Rôle des cassures double-brin de l’ADN ainsi que des dommages multiples localisés (non-DSB cluster damage) dans la perte de fonctionnalité de l’ADN induite

par les électrons de basse énergie (10 eV)

Les électrons secondaires sont générés par l’intéraction des radiations ionisantes avec la matiére biologique (Pimblott and LaVerne, 2007, Scifoni et al., 2010, Cobut et al., 1998, Boudaïffa et al., 2000). La plupart de ces électrons sont de basse énergie (0-30 eV) (Kaplan & Miterev, 1985, Pimblott & LaVerne, 2007, Scifoni et al., 2010,). L’interaction des électrons de basse énergie (EBE de 0-20 eV) avec l’ADN peut provoquer des dommages biologiques significatifs, sous forme de cassures simples et double brins, à des énergies en-dessous du seuil d’ionisation de l’ADN qui est de 8 à 10 eV (LaVerne & Pimblott, 1995, Caron & Sanche, 2003, Huels et al., 2003b). Bien que ces EBEs puissent induire des cassures à l’ADN, leur rôle dans la létalité cellulaire n’a jamais été étudié. Afin d’évaluer l’effet des EBEs sur la fonctionnalité de l’ADN, nous avons utilisé un système modèle qui comprend une bactérie E. coli transformée avec de l’ADN plasmidique [pGEM- 3Zf (-)] irradiée avec des EBEs (10 eV). Les films d’ADN et 1,3-diaminopropane (Dap2+) ont été préparés à l’aide de la méthode d’adsorption douce diposés sur des substrats de graphite (Boulanouar et al., 2011). L’avantage de l’utilisation de Dap2+ est que les films préparés sont plus uniformes et en plus, cet assemblage est proche des chromosomes du fait que les Dap2+ ressemblent aux acides aminés basiques des histones lysine et arginine.

La courbe de fonctionnalité des plasmides montre une chute exponentielle de la fonctionnalité en fonction de l’augmentation de la fluence d’électron, alors que les CSBs, CDBs, les dommages de bases purines et pyrimidines ainsi que les dommages multiples localisés ont augmenté d’une façon linéaire avec la fluence. Les CSBs et les dommages de bases isolés sont connus pour être relativement non toxiques et rapidement réparés. Alors que les CDBs de l’ADN sont considérés comme les plus toxiques en cas de non réparation, nos résultats démontrent que le rendement d’induction de ces dommages est très faible et ne peut pas expliquer la perte de fonctionnalité observée. Par exemple, quand 10 % et 38 % de

DISCUSSION 121 plasmides sont rendus non fonctionnels, seulement 1.1 % et 2.6 %, respectivement ont des CDBs. En plus, les LMDS (non-DSB cluster damage), qui sont révélés sous forme de CDBs sous l’action des glycosylases Fpg et Nth, ne sont pas aussi fréquents et leur rendement ne peut pas expliquer la perte de fonctionnalité observée induite par les EBEs (10 eV). En effet, quand 10 % et 38 % de plasmides ont perdu leur fonctionnalité, respectivement, seulement 3.8 % et 6.8 %, de plasmides ont des LMDS (non-DSB cluster damage). D’après nos calculs mathémathiques, les LMDS (non-DSB cluster damage) sont induits par l’attaque d’un seul électron et non par plusieurs électrons dans des zones très proches, puisqu’un plasmide est peut-être attaqué par environ 355 électrons et donc 1 électron/9pb.

On a proposé que les dommages létaux responsables de la perte de la fonctionnalité de l’ADN plasmidique sont des pontages interbrins ADN-ADN ou des pontages ADN- Dap2+ puisque ni les CDBs, ni les LMDS (non-DSB cluster damage) peuvent expliquer la perte de fonctionnalité de l’ADN irradié. Les pontages interbrins ADN-ADN peuvent être transformés en CDBs pendant leur réparation (Halliwell et al., 1992, Noll et al., 2006a, Sczepanski et al., 2009a). La séparation de deux brins d’ADN est une étape cruciale pendant la réplication et la transcription, les pontages interbrins sont capables d’empêcher leur séparation (Murnane & Byfield, 1981, Lawley & Phillips, 1996, Harrison et al., 1999, Dronkert & Kanaar, 2001, Hong & Greenberg, 2005b). Un seul pontage interbrins peut être létal pour une bactérie déficiente en système de réparation (Lawley & Brookes, 1965, Magana-Schwencke et al., 1982, Gregoli et al., 1982, Duval-Valentin et al., 1998, Truglio et al., 2006). En plus, notre système modèle, l’ADN irradié en présence de Dap2+, nous a permis d’être plus proche de l’ADN chromosomique cellulaire où l’ADN est enroulé autour des histones qui sont riches en acides aminés basiques tel que la lysine et l’arginine (Arents & Moudrianakis, 1995). Les histones H2A, H2B, H3 et H4 sont les protéines principales dans la formation des pontages ADN-protéine (Mee & Adelstein, 1981). Aussi, il semble que les dommages induits par les EBEs (10 eV) sont très denses, ce qui a pu probablement empêcher les enzymes de réparation de couper au niveau de ces sites. En effet, une lésion peut inhiber la réparation d’une autre quand ces lésions sont assez proches (Lomax et al., 2004). Lomax et al. ont montré que la réparation d’un site AP ou une CSB peut être difficile ou même inhibée par la présence d’une base endommagée qui se trouve à 5 pb de ces deux lésions (Lomax et al., 2004). Encore, les EBEs sont probablement capables

d’induire beaucoup de dommages de nature spécifique capables de réduire ou même d’inhiber la réparation d’autres lésions. Comme par exemple, la 8-oxo-G et le glycol de thymine sont responsables de la réduction 2 à 8 fois de l’efficacité de la réparation des CSBs qui se trouvent sur le brin opposé de l’ADN. Aussi, le résidu de glycol de thymine est une lésion bloquante pour l’activité de polymérase β (Lomax et al., 2004).

CONCLUSION ET PERSPECTIVES

IV. CONCLUSION

On a étudié l’effet des radiations ionisantes indirect et direct sur la fonctionnalité de l’ADN en utilisant un système modèle simple qui comprend une bactérie E. coli transformée avec de l’ADN plasmidique préalablement exposé à des rayonnements γ ou des EBEs. La finalité etait d’évaluer la contribution de certaines lésions radioinduites comme les CSBs, les dommages de base ainsi que les dommages multiples localisés incluant ou non les CDBs, dans la perte de fonctionnalité de l’ADN.

Il est désormais établi que la combinaison des RI et de cisplatine représente un moyen efficace pour le traitement de certains cancers. Cependant, la contribution des mécanismes spécifiques responsables de l'efficacité de cette combinaison n'a pas été encore déterminée. On a choisi donc d’irradier l’ADN plasmidique modifié ou non par cisplatine pour étudier et comparer l’effet indirect des RI sur la fonctionnalité d’ADN.

Les analyses électrophorétiques montrent que la présence de cisplatine augmente la formation de CSB et CDB de l'ADN respectivement par un facteur de 2,2 et 2,6 par comparaison avec l'ADN non modifié chimiquement. L’ADN modifié ou non par cisplatine a été transformé à l’intérieur d’E. coli et les courbes de survie représentent la fonctionnalité de l'ADN plasmidique modifié ou non par le cisplatine en fonction de la dose de rayonnement. La courbe de fonctionnalité de l’ADN non modifié par le cisplatine présente un épaulement défini à des doses faibles suggérant la réparation des lésions sublétales, suivie par une perte exponentielle de fonctionnalité. Nos résultats suggèrent que le cisplatine empêche la réparation des dommages radio-induits de l’ADN en raison de la réduction de l'épaulement de la courbe de fonctionnalité de l'ADN modifié par le cisplatine par rapport à celle de l'ADN non modifié. En absence de l’exposition au RI, le cisplatine a des effets négligeables sur la fonctionnalité des plasmides.

Les CDBs de l’ADN sont induites à des taux faibles, même en présence de cisplatine ce qui les exclut de la perte de fonctionnalité de l’ADN plasmidique irradiés. On a pu expliquer la perte de fonctionnalité observée par les LMDS (non-DSB cluster damage) où leur rendement a augmenté d’un facteur de 2.1 lorsque l’ADN plasmidique a été modifié avec cisplatine. Ces résultats suggèrent que le cisplatine peut agir, non seulement comme un agent chimiothérapeutique, mais aussi comme un radiosensibilisateur efficace par addition d’autres dommages et la réduction de la réparation des lésions radio-induites de

l'ADN. Étant donné que les cellules cancéreuses de l'ovaire ou de poumon sont résistantes au cisplatine en raison de leur capacité à réparer les adduits de cisplatine-ADN, ces résultats suggèrent que le traitement combiné cisplatine et RI pourrait être une méthode thérapeutique efficace en clinique même en cas de cancers résistants au cisplatine.

L’étude de l’effet indirect des RI sur la fonctionnalité de l’ADN a été suivie d’une étude aussi très intéressante, puisque pour la première fois, on a pu mettre en évidence le rôle des EBEs dans la létalité cellulaire. Les EBEs sont connus pour induire des cassures simples et doubles de l’ADN, mais leur létalité cellulaire n'a jamais été directement démontrée. Pour étudier l'effet des EBEs sur la fonctionnalité de l’ADN, nous avons utilisé un système modèle simple comprenant une E. coli transformée avec des plasmides [pGEM- 3Zf (-)] irradiés avec des EBEs. Des films d'ADN ont été préparés en utilisant la méthode d’adsorption douce sur un substrat de graphite pyrolytique, en présence de Dap2+ et ont été irradiés avec des EBEs 10 eV.

On a pu conclure d’après les résultats obtenus que les EBEs sont capables d’induire plusieurs lésions à l’ADN. En effet, en plus des CSBs et CDBs, les EBEs peuvent aussi induire des dommages aux bases purines et pyrimidines et des LMDS (non-DSB cluster

damage). Ces derniers ont été révélés par la digestion avec les enzymes de réparation, Nth

et /ou FPG, suivie par une électrophorèse sur gel pour quantifier les CSBs et CDBs supplémentaire. Comme les rayonnements gamma, les EBEs aussi sont capables d’induire la perte de fonctionnalité de l’ADN. La courbe de fonctionnalité de l’ADN irradié avec des EBEs présente aussi un épaulement défini à des fluences faibles suggérant que les lésions sublétales induites par les EBEs peuvent être réparées, suivie par une perte exponentielle de fonctionnalité. Malgré la toxicité élevée des CDBs, leur rendement est très faible et ne peut expliquer la perte de fonctionnalité de plasmides observée, après irradiation avec les EBEs. Non seulement les CDBs n’ont pas pu expliquer la perte de fonctionnalité des plasmides irradiés, mais le rendement des LMDS (non-DSB cluster damage) révélés sous forme de CDB par les enzymes de réparation est très faible et incapable d’expliquer la perte de fonctionnalité de l’ADN.Les EBEs ont probablement induit des dommages très serrés, très proches les uns des autres, ce qui a pu empêcher les enzymes de réparation de couper au niveau de ces sites de LMDS (non-DSB cluster damage). Nous concluons que les EBEs ont induit plusieurs types de lésions létales, comme les CDBs et les LMDS (non-DSB cluster

CONCLUSION ET PERSPECTIVES 125

damage), mais la majorité des lésions létales ne sont pas encore identifiées et peuvent être

soit des pontages interbrins ADN-ADN ou des pontages ADN–Dap2+.

Nos résultats pourraient ouvrir de nouveaux horizons en radiothérapie afin d'améliorer le traitement du cancer avec les RI. L’utilisation des nanoparticules d'or par exemple peut augmenter localement le nombre des EBEs ou l’utilisation des agents chimiothérapeutiques peuvent hausser les dommages au niveau des cibles critiques telles que l'ADN des cellules cancéreuses et donc accroître la radiosensibilité des cellules cancéreuses surtout radiorésistantes.

Il serait aussi important de tester des cellules déficientes en systèmes de réparation, afin de déterminer quel système de réparation joue un rôle crucial dans la survie des bactéries transformées avec de l’ADN irradié avec des rayonnements γ et des EBEs et indirectement déduire le dommage le plus probable responsable de la perte de fonctionnalité de l’ADN irradié.

Nous désirons bien terminer notre étude afin de quantifier les pontages interbrins ADN-ADN, c’est important de déterminer le rendement de ces dommages toxiques induits par les rayonnements γ et les EBEs. Aussi, il serait intéressant de déterminer le taux de mutations induit par les EBEs, ainsi, le rendement de LMDS (non-DSB cluster damage) pour l’ADN modifié avec cisplatine et irradié avec des EBEs?

REMERCIEMENTS

Je voudrai exprimer toute ma gratitude à monsieurs les Professeurs Darel

Hunting _{et Léon Sanche, à la Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé de}

Sherbrooke pour m’avoir encadré, aidé matériellement, profité de leurs connaissances, la rigueur et l’intérêt qu’ils ont porté à cette étude.

J’adresse mes sincères remerciements à madame Brigitte Guerin, Professeur à la Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé de Sherbrooke, qui m’a fait l’honneur d’accepter la présidence de mon jury de thèse, qu’elle trouve ici l’expression de mes sincères remerciements empreints de ma respectueuse reconnaissance.

Je suis très reconnaissante à monsieur Jean Cadet, Conseiller scientifique au CEA, Grenoble, pour l’honneur qu’il me fait d’être l’évaluateur externe à l’Université de ce travail. Je tiens à lui exprimer mes plus vifs remerciements pour son aide morale et ses encouragements.

Je suis très sensible à l'honneur que me fait monsieur Guylain Boissonneault, Professeur à la Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé de Sherbrooke, en acceptant d’être l’évaluateur externe au programme de ce travail de ce travail. Je lui adresse mes sincères remerciements pour les enseignements reçus.

Je suis très reconnaissant à monsieur Jean-Paul Jay-Gerin, Professeur à la Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé de Sherbrooke, pour l’honneur qu’il me

REMERCIEMENT 127 fait d’être l’évaluateur interne au programme de ce travail. Je tiens à lui exprimer mes plus vifs remerciements pour les enseignements reçus.

J’exprime mes vifs remerciements à monsieur Pierre Cloutier, Assistant de Recherche à la Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé de Sherbrooke pour sa contribution et son aide concernant les analyses mathématiques.

Mes remerciements s’adresse à monsieur Kouass Salah, Maitre Assistant a l’Institut National de Recherche et d’Analyse Physico-chimique pour ses conseils, son aide morale et ses encouragements.

Je ne saurais oublier tous les membres de mon Laboratoire, Andrew Bass, Mohammad Rezaee, Elahe Alizadeh…, pour leurs encouragements, soutien, gentillesse et sympathie. Que ce travail soit la preuve de ma reconnaissance et ma sincère gratitude.

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