L’acétylcholine (ACh) est un ester produit à partir de l’acétyl-CoA et de la choline qui joue le rôle de NT dans le SNC.
Le système cholinergique est composé de neurones présents dans les noyaux du prosencéphale (ou cerveau antérieur) et du tronc cérébral. Au sein de cette population cholinergique, certains neurones sont caractérisés par la présence de VGLUT3. En effet, l’ARNm de VGLUT3 est observé dans le striatum dorsal et ventral, et le cerveau antérieur basal. Pour ce qui est de la distribution protéique, VGLUT3 est exprimé dans les corps cellulaires du striatum et du cerveau antérieur basal, et dans les terminaisons du striatum et de l’amygdale (Boulland et al., 2004; El Mestikawy et al., 2011a; Gras et al., 2002; Nickerson Poulin et al., 2006; Schäfer et al., 2002) (Tableau 2).
Le striatum est une des structures cérébrales les plus riche en VGLUT3 (Figure 15) et possède une organisation structurelle et neuronale complexe (Gras et al., 2002; Herzog et al., 2004).
En effet, le striatum qui lui-même est un des noyaux appartenant aux ganglions de la base, est composé de plusieurs noyaux. Au sein de ces noyaux, on trouve un ensemble de neurones plutôt homogène que l’on peut classer en deux catégories selon la présence d’épines sur leurs dendrites (Figure 19).
La première population neuronale est composée de neurones possédant des épines sur leur dendrites appelés neurones épineux de taille moyenne (Medium Spiny Neurons ou MSNs). Il s’agit de neurones de projections GABAergiques qui représentent 95% des neurones striataux (Kemp and Powell, 1971; Parent et al., 1995). Ce sont les neurones efférents du striatum et ils reçoivent également la majorité des afférences de cette structure.
La deuxième catégorie de neurones est constituée d’interneurones GABAergiques et cholinergiques dépourvus d’épines qui forment un réseau neuronal plus hétérogène.
Au sein des interneurones GABAergiques, différentes sous-populations sont identifiées. En effet, il existe des interneurones exprimant la paravalbumine (PV), d’autres se caractérisent par la présence de somatostatine (SOM), et enfin ceux possédant la calbindine (Calb).
D’autre part, les interneurones cholinergiques qui constituent l’autre population neuronale sont appelés TANs (Tonically Active neurons) (Calabresi et al., 2000; Pisani et al., 1997). Bien que ne représentant qu’1 à 2 % de la population neuronale striatale totale, les TANs ont une place clé dans la transmission synaptique liée principalement à deux de leurs caractéristiques : 1/ ils sont la seule source d’acétylcholine du striatum, 2/ VGLUT3 y est retrouvé.
En effet, il a été montré que les TANs sont fortement impliqués dans la régulation de la transmission de l’information nerveuse et la plasticité striatale à long terme à travers leurs récepteurs ionotropiques (muscariniques et nicotiniques) (Higley et al., 2009; Sullivan et al., 2008; Wang et al., 2006).
Figure 19: Les différentes populations neuronales du striatum.
Les neurones épineux (MSNs) reçoivent des afférences glutamatergiques du cortex préfrontal, de l’hippocampe et de l’amygdale basolatérale. Ils sont modulés par les interneurones GABAergiques exprimant la paravalbumine (PV), la somatostatine (Som) et la calbindine (Calb), et par les interneurones cholinergiques (ChAT interneurones). (Adapté de Russo et Nestler,2013)
Par ailleurs, l’ARNm de VGLUT3 est présent dans les soma des TANs du striatum ventral et dorsal, et dans les soma de la partie striatale des tubercules olfactifs (Gras et al., 2002; Nickerson Poulin et al., 2006). D’un point de vue protéique, VGLUT3 est observé dans le corps cellulaire et les dendrites des TANs où il co-localise avec la choline acétyltransférase (ChAT), enzyme permettant la synthèse d’acétylcholine à partir de choline et d’acétyl-CoA. Au niveau des terminaisons, ce sont VGLUT3 et VAChT, le transporteur vésiculaire de l’acétylcholine, qui sont détectés dans les TANs. Ces neurones semblent donc capables de libérer à la fois du glutamate et de l’acétylcholine (Figure 20).
Figure 20: Expression de VGLUT3 dans les interneurones cholinergiques du striatum.
Les neurones marqués avec la ChAT (A, en vert) expriment également VGLUT3 (B, en rouge). Echelle : 50 m. (D’après Nickerson Poulin et al., 2006)
De plus, l’équipe a montré que VGLUT3 et VAChT sont observés sur les mêmes VS dans les TANs (Gras et al., 2008). Cette co-localisation permet d’augmenter la quantité d’ACh stockée dans les VS et la quantité libérée d’ACh dans la fente synaptique par la présence de VGLUT3 (Gras et al., 2008). De plus, chez les souris présentant une inactivation constitutive de VGLUT3 (souris VGLUT3-/-), un phénotype hypocholinergique a été observé dans le striatum (Gras et al., 2008). VGLUT3 semble donc potentialiser l’effet de VAChT. Ce phénomène a été appelé synergie vésiculaire (El Mestikawy et al., 2011; Gras et al., 2008).
Une autre structure cérébrale exprime à la fois l’acétylcholine et VGLUT3. Il s’agit du cerveau antérieur basal (basal forebrain, BF) qui possède une sous-population de neurones cholinergiques VGLUT3 positifs projetant essentiellement dans l’amygdale basolatérale (Nickerson Poulin et al., 2006).
Au sein de l’équipe, les travaux de thèse de Diana Sakae ont permis de mettre en évidence le rôle de VGLUT3 dans la sensibilité à la cocaïne. En effet, il a été montré que les souris VGLUT3-/- présentent une hypersensibilité locomotrice due à la prise de cocaïne. Ce phénotype serait expliqué par l’utilisation du glutamate libéré dans la synapse pour réduire la quantité de dopamine libérée et ainsi inhiber le système de récompense, alors que l’ACh stimulerait le système de récompense (Sakae et al., 2015).
Il a également été montré que l’expression de VGLUT3 dans le noyau accumbens, une région du striatum antérieur, est régulée par les récompenses physiologiques communes (eau, nourriture) et la douleur. Ainsi, l’expression de VGLUT3 est augmentée suite à une administration chronique de sucrose, et diminuée lors d’une douleur chronique chez le rat (Tukey et al., 2013).
VGLUT3 semble ainsi avoir un rôle modulateur dans le traitement des récompenses et de la douleur au sein du striatum, outre son implication dans la régulation de la dépendance aux drogues (Sakae et al., 2015; Tukey et al., 2013).
Par ailleurs, l’étude menée par Christelle Gras dans notre équipe a mis en évidence la présence d’un phénotype hyperlocomoteur chez les souris VGLUT3-/- . En effet, ces souris VGLUT3-/- réalisent plus d’aller-retour que les souris contrôles au cours du début de la phase de nuit dans un test d’actimétrie. Les souris étant nocturnes, cette phase représente le
commencement de leur état d’activité. L’hypothèse proposée est que cette hyperlocomotion serait conséquente à la perte de VGLUT3 dans les interneurones cholinergiques VGLUT3 positifs du striatum (Gras et al., 2008).
VGLUT3 semble donc exercer une influence non négligeable dans le réseau striatal, bien que son rôle reste encore partiellement incompris à l’heure actuelle.