recherches actuelles mettent en évidence un rôle important des cellules du stroma, telles que les cellules des systèmes vasculaire et immunitaire, mais aussi les cellules dérivées du mésenchyme dont les fibroblastes, dans la cancérogénèse, la progression tumorale et l’invasion métastatique (Kerkar and Restifo, 2012; Zigrino et al., 2005).
L’infiltration par des cellules immunitaires, telles que les lymphocytes, Tregs inclus, les cellules NK, les macrophages, les cellules dendritiques, les éosinophiles, les mastocytes, normalement retrouvées dans les organes lymphoïdes secondaires, et les cellules myéloides suppressives (MDSC), a été montrée au sein des tumeurs murines et humaines. Ces cellules génèrent un environnement immunosuppressif par différents mécanismes illustrés dans la Figure 4.
Figure 4. Le microenvironnement tumoral (Kerkar, 2012). Le stroma d’une tumeur établie
contient un large éventail de cellules de l'immunité innée et acquise, comme les MDSCs (pour « myeloïd derived suppressive cells »), les macrophages, les CDs, les mastocytes, les éosinophiles, les neutrophiles, les cellules NK et les lymphocytes.
a) Lymphocytes T régulateurs
Les Tregs sont une sous-population de lymphocytes T CD4+, CD25+, qui participe à la tolérance immunitaire. Ils ont d’abord été identifiés chez la souris, puis chez l’homme, et sont caractérisés par l’expression du facteur de transcription FoxP3.
Les Tregs sont des médiateurs importants de la tolérance périphérique dans les conditions physiologiques, et sont de plus souvent recrutés dans le site tumoral où ils inhibent la réponse antitumorale. De plus, la production de TGF-β par les cellules tumorales peut engendrer la conversion de cellules T CD4+ en iTregs. Plusieurs expériences ont été réalisées chez la souris montrant que la déplétion des cellules T CD25+ induit une meilleure réponse antitumorale (Kerkar and Restifo, 2012; Onizuka et al., 1999; Shimizu et al., 1999). Ainsi, plusieurs mécanismes ont été suggérés quant à l’inhibition de la réponse anti-tumorale par les Tregs. D’une part, les Tregs inhibent l’action des lymphocytes T CD4+ effecteurs et T CD8+ par plusieurs mécanismes dont la production de facteurs solubles tels que le TGF-β et l’IL-10. Les Tregs expriment également plusieurs molécules à leur surface, comme CTLA-4, PD-1 et GITR, se liant respectivement à CD80/CD86, PD-L1 et GITR-L, décrites comme des molécules impliquées dans la suppression des réponses des cellules présentatrices d’antigènes. De telles interactions maintiennent et amplifient l’environnement immunosuppresseur et tolérogène.
D’autre part, les Tregs exprime de façon constitutive CD25, récepteur de l’IL-2, de ce fait, cette molécule est moins disponible dans l’environnement pour les lymphocytes T CD4+ effecteurs. Il en est de même pour d’autres cytokines importantes telles que l’IL-7, l’IL-12 et l’IL-15.
Plusieurs études chez la souris comme chez l’homme, montrent que la fréquence des Tregs au sein des tumeurs augmente au cours du développement de celles-ci (Beyer and Schultze, 2006). Les Tregs sont donc une composante majeure de l’inhibition de la réponse immunitaire antitumorale.
b) Les cellules myéloïdes suppressives.
Les cellules suppressives dérivées de lignée myéloïde (MDSC) constituent une population hétérogène de progéniteurs myéloïdes précoces, de granulocytes immatures, de monocytes et de cellules dendritiques à différents stades de différenciation. Les MDSC sont classiquement décrites comme une population de cellules de phénotype CD11b+ GR-1+ chez la souris, contenant 2 sous-populations ; Ly6Chigh Ly6G- monocytaires, et Ly6Clow Ly6G+
MDSCs ne sont pas clairement déterminés, dû en grande partie à l'absence d'un homologue de Gr-1. Cependant, les MDSCs humaines sont caractérisées comme étant LIN-HLA-DR-CD33+ ou CD11b+CD14-CD33+ (Gabrilovich and Nagaraj, 2009).
Les MDSC sont induits par des cytokines pro-inflammatoires et se retrouvent dans un nombre élevé de pathologies infectieuses et inflammatoires. Elles s'accumulent dans le sang, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes secondaires des souris porteuses de tumeurs et leur présence dans le microenvironnement tumoral est associée à une immunosuppression (Gabrilovich and Nagaraj, 2009). Le facteur de stimulation GM-CSF est un facteur clé dans le développement de ces cellules (Kerkar and Restifo, 2012). Des études ont mis en évidence la production de ce facteur par certaines cellules tumorales, ce qui suggérerait le développement de MDSCs dans la tumeur (Bronte et al., 1999).
Certaines études ont montré que les activités immunosuppressives des MDSCs nécessitent un contact cellule-cellule direct, ce qui suggère qu'elles fonctionnent soit par le biais des récepteurs de surface cellulaire et / ou par la libération de médiateurs solubles de courte durée de vie.
c) Macrophages
Dans les tissus tumoraux, les macrophages se distinguent des MDSCs par leur non- expression de GR1, leur expression de F4/80, et par le fait qu'une grande proportion des MDSCs ont une morphologie granulocytaire et expriment l'arginase 1 et la synthase inductible de l'oxyde nitrique qui ne sont pas exprimées par les macrophages (De Palma and Lewis, 2013).
Dans la plupart des tumeurs, les macrophages infiltrés (TAM pour « tumor associated macrophage ») sont considérés comme de phénotype M2. Ces cellules ont une faible capacité de présentation de l'antigène, produisent des facteurs qui inhibent la prolifération et l'activité des cellules T telles que l’IL-10 et le TGF-β, participent à la promotion de l'angiogenèse et à la réparation et au remodelage des tissus endommagés (Lewis and Pollard, 2006; Mantovani et al., 2002). Les TAM perdent notamment leur capacité à produire de l’IL-12, cytokine immunostimulatrice, et ceci probablement dû à la sécrétion d’IL-10 et de TGF-β par les cellules tumorales.
d) Cellules dendritiques (CDs)
Les CDs sont retrouvées dans l’environnement tumoral, le plus souvent dans un état immature ou présentant des défauts de maturation (Gabrilovich, 2004; Kerkar and Restifo, 2012).
Dans les cancers, les CDs présentent des déficiences fonctionnelles et ne parviennent pas à activer les lymphocytes T au même degré que celles résidant dans les organes lymphoïdes dans des conditions non pathologiques. Certaines molécules, telles que le TGF-β et l’IL-10, sécrétées par les cellules tumorales ou les MDSCs engendreraient de tels défauts (Gabrilovich, 2004).
Ces CDs intra-tumorales, immatures, expriment souvent peu ou pas de molécules de co- stimulation, tels que CD40, CD80, CD86 et ont été décrites comme produisant l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme qui dégrade le tryptophane, un acide aminé essentiel qui conduit à l’immunosuppression des cellules T. Les CDs associés aux tumeurs possèdent également des défauts quant à la présentation de l’antigène et sous-expriment les molécules du CMH de classe I et II (Fricke et al., 2007; Kerkar and Restifo, 2012).
Parmi les CDs, les cellules dendritiques plasmacytoïdes sembleraient être fortement impliquées dans les mécanismes d’immunosuppression au sein du microenvironnement tumoral mais aussi dans la vascularisation des tumeurs (Fricke et al., 2007; Lande and Gilliet, 2010).