Biomarqueurs cliniques 20

1.1. Approches  neurophysiologiques  

Les   approches   neurophysiologiques   sont   un   outil   important   permettant   de   mettre   en   évidence   une   atteinte   des   motoneurones.   Parmi   les   différents   outils   neurophysiologiques,   on   trouve   l’étude   de   conduction   nerveuse,   l’électromyographie   (EMG),   l’estimation   du   nombre   d’unités   motrices   (MUNE),   la   stimulation   magnétique   transcranienne   (TMS)   ou   encore  la  myographie  d’impédance  électrique  (EIM)  (Inghilleri  and  Iacovelli,  2011;  Joyce  and   Carter,  2013;  Turner  et  al.,  2013).  

L’étude   de   la   conduction   nerveuse   est   une   part   essentielle   du   diagnostic   électrophysiologique   chez   les   patients   suspectés   de   SLA.   Elle   est   utilisée   pour   évaluer   la   dégénérescence   axonale   (Joyce   and   Carter,   2013).   L’EMG,   quant   à   elle,   est   plutôt   utilisée   pour  confirmer  l’atteinte  des  motoneurones.  Certaines  caractéristiques  sont  requises  afin  de   poser   le   diagnostic   de   la   SLA.   On   doit   y   retrouver   des   altérations   du   tracé   dites   aigues,   caractérisées   par   des   fibrillations   et   des   potentiels   de   fasciculations,   mais   aussi   des  

altérations  dites  chroniques  comme  une  diminution  du  recrutement  des  unités  motrices  et   une  décharge  électrique  à  vitesse  élevée,  de  large  amplitude  et  de  longue  durée  (Joyce  and   Carter,   2013).   Toutefois,   l’EMG   présente   certaines   limites.   En   effet,   elle   ne   permet   pas   d’évaluer  la  progression  de  la  maladie  ni  l’effet  de  traitements  dans  le  cas  d’essais  cliniques.   La  technique  d’estimation  du  nombre  d’unités  motrices  est  plus  adaptée  pour  cela  (Turner   et  al.,  2013).  C’est  un  critère  de  mesure  intéressant,  puisqu’il  évalue  directement  la  perte   des   motoneurones.   C’est   donc   une   technique   sensible   à   la   progression   de   la   maladie   (Inghilleri  and  Iacovelli,  2011).  Cependant,  il  existe  de  nombreuses  techniques  de  comptage   et  aucun  consensus  sur  la  méthode  à  utiliser  n’a  été  réalisé  aujourd’hui  à  ce  jour  (Wang  et   al.,  2004).      

La   TMS   est   une   technique   visant   à   délivrer   une   impulsion   magnétique   brève,   intense   et   indolore  au  niveau  de  la  boite  crânienne,  générant  un  courant  électrique  dans  le  cortex  et  se   propageant   via   des   voies   neuronales   impliquant   à   la   fois   les   neurones   moteurs   et   les   motoneurones.  La  réponse  à  cette  stimulation  peut  ensuite  être  mesurée  dans  les  muscles   des  extrémités  supérieures  et  inférieures  (Inghilleri  and  Iacovelli,  2011).  Grâce  à  la  TMS,  on   est   capable   de   mesurer   l’intégrité   fonctionnelle   de   ces   neurones,   et   de   détecter   des   anomalies.  C’est  une  technique  utilisée  à  la  fois  pour  le  diagnostic  de  la  maladie  et  pour  le   suivi  de  son  évolution  (Turner  et  al.,  2013).    

L’EIM,   basée   sur   l’application   d’un   courant   électrique   de   haute   fréquence   et   de   basse   intensité  sur  une  zone  localisée  d’un  muscle,  permet  d’évaluer  l’intégrité  fonctionnelle  et  la   structure   de   ce   muscle.   En   2012,   Rutkove   et   collaborateurs   ont   réalisé   une   étude   multicentrique,  dans  le  but  de  comparer  le  potentiel  pronostique  de  cette  technique  avec   celui  d’autres  méthodes.  Des  mesures  d’impédance  ont  été  réalisées  sur  60  patients,  sur  une   période  d’un  an,  et  comparées  avec  des  mesures  de  scores  ALSFRS-­‐R  et  de  dynamométrie.   Les  résultats  ont  montré  que  l’EIM  était  plus  performante  que  les  deux  autres  techniques   dans   la   détection   du   déclin   des   patients   (Rutkove   et   al.,   2013).   Malgré   des   résultats   prometteurs,   à   ce   jour,   la   TMS   et   l’EIM   restent   encore   essentiellement   utilisées   dans   un   contexte  de  recherche  (Vucic  et  al.,  2013).      

1.2. Techniques  de  neuro-­‐imagerie  

Les   techniques   de   neuroimagerie   ont   connu   un   développement   important   ces   dernières   années  dans  la  course  aux  biomarqueurs  de  la  SLA.  Cela  inclut  la  tomographie  par  émission   monophotonique   (SPECT),   la   tomographie   par   émission   de   positons   (PET),   l’imagerie   par   résonnance  magnétique  fonctionnelle  (IRMf)  ou  l’imagerie  en  tenseur  de  diffusion  (DTI).     La  SPECT  a  été  l’une  des  premières  techniques  à  être  utilisée.  En  1989,  l’équipe  de  Ludolph   et  collaborateurs  a  montré  que  l’intensité  de  fixation  du  traçeur  était  corrélé  avec  le  degré   de  sévérité  de  la  maladie  (Ludolph  et  al.,  1989).  C’est  aussi  grâce  à  cette  technique  que  des   anomalies  frontotemporales  ont  été  mises  en  évidence  dans  des  cas  de  SLA  (Talbot  et  al.,   1995).      

La  PET  a  été  une  technique  très  utilisée  afin  de  décrire  la  SLA  comme  étant  un  phénomène   de  dégénérescence  multi-­‐système.  En  1993,  l’équipe  de  Takahashi  et  collaborateurs  qui,  en   utilisant  un  analogue  de  la  dopamine,  a  pu  mettre  en  avant,  chez  les  patients  atteints  de  SLA,   une  réduction  de  la  fonction  dopaminergique  (Takahashi  et  al.,  1993).  En  2000,  l’équipe  de   Lloyd  et  collaborateurs,  à  l’aide  d’un  analogue  de  GABA  cette  fois-­‐ci,  a  mis  en  évidence  la   présence  de  dysfonctionnements  dans  les  aires  motrices,  prémotrices  et  extramotrices  chez   les   patients   atteints   de   SLA   et   plus   précisément   une   perte   de   l’inhibition   interneuronale   GABAergique   dans   ces   aires   (Lloyd   et   al.,   2000).   En   2005,   Turner   et   collaborateurs   ont   pu   mettre  en  avant  l’implication  du  système  dopaminergique  dans  la  réduction  du  volume  des   aires  frontotemporales  chez  les  patients  atteints  SLA  et  ce,  de  façon  accrue,  chez  ceux  ayant   une  forme  bulbaire  (Turner  et  al.,  2005).    

Cependant,   la   SPECT   et   la   PET   présentent   certaines   limites.   La   sensibilité   et   la   résolution   spatiale   ne   sont   pas   toujours   suffisamment   adaptées.   De   plus,   ces   techniques   nécessitent   l’exposition  des  patients  à  des  radiations  ionisantes,  ce  qui,  à  long  terme,  peut  être  néfaste.   Enfin,  les  analogues  utilisés  comme  traçeurs  ont  des  demi-­‐vies  relativement  courtes,  ce  qui   peut  restreindre  parfois  l’observation  de  certaines  phénomènes  ou  régions.    

L’IRMf  est  une  technique  qui  présente  l’avantage  de  pouvoir  étudier  l’activité  cérébrale  de   façon  non-­‐invasive  mais  également  d’évaluer  l’effet  de  certaines  tâches  motrices  sur  cette   activité   cérébrale.   L’IRM   a   été   utilisée   dans   l’aide   au   diagnostic   de   la   SLA   ainsi   que   dans  

l’évaluation  de  sa  progression.  Elle  est  l’un  des  outils  de  neuro-­‐imagerie  les  plus  prometteurs   (Turner  et  al.,  2009).  

La   DTI   est   une   technique   d’imagerie   plus   avancée   permettant   d’évaluer   l’intégrité   des   faisceaux   de   matière   blanche   du   cerveau   (Chenevert   et   al.,   1990).   Cette   technique   est   particulièrement  utile  pour  mettre  en  évidence  une  atteinte  des  neurones  moteurs  (Turner   et  al.,  2011).  Toutefois,  très  peu  d’études  se  sont  intéressées  au  réel  potentiel  diagnostic  de   cette   technique.   Par   ailleurs,   la   DTI   ne   permet   pas   non   plus   d’évaluer   le   pronostic   de   la   maladie  (Turner  et  al.,  2013).