Bilan biochimique 31

1.2.4.2.1. Dosage de la PSA totale

Le dosage de la PSA est le marqueur le plus communément utilisé pour détecter un CaP. Il est utilisé depuis 1986, initialement comme marqueur de la récidive (Stamey et al., 1987), puis comme outil diagnostic depuis 1994 (Potosky et al., 2001). Lorsqu’il est utilisé en combinaison avec le DRE, il permet d’évaluer s’il est nécessaire de poursuivre le diagnostic à l’aide de biopsies ou non (Catalona et al., 2017; Pinthus et al., 2007; Carvalhal et al., 1999).

La PSA est une sérine-protéase appartenant à la famille des kallikréines (Thanigasalam et al., 2009; Brawer et al., 1992), produite par les cellules épithéliales de la prostate. Sa fonction principale est de cliver les protéines gélatineuses des vésicules séminales (les séminogélines I et II et la fibronectine) afin d’initier la liquéfaction de l’éjaculat et ainsi augmenter la mobilité des spermatozoïdes pour faciliter la fécondation (Lilja, 1988). Elle est détectable à un faible niveau sanguin dans des conditions physiologiques (Sävblom et al., 2005).

Lors de la progression d’un CaP, il y a une dédifférenciation des cellules et un relâchement dans la barrière tissulaire, permettant ainsi le relargage de la PSA dans la circulation sanguine. C’est cette augmentation de PSA sérique qui est dosée et évaluée afin de prédire un CaP. Cependant, cette augmentation de la PSA peut être attribuable à une BPH ou à une prostatite, et n’indique donc pas forcément la présence d’un CaP. La valeur seuil de PSA sérique communément admise pour procéder à l’analyse de biopsies est de 4 ng/mL (Carvalhal et al., 1999). Un taux de PSA supérieur à 30 ng/mL est signe d’un cancer localement avancé avec une forte probabilité métastatique, et un taux supérieur à 100 ng/mL indique un CaP avancé associé à des métastases osseuses (Dimakakos et al., 2014; Bradford et al., 2006).

Deux études cliniques randomisées ont étudié l’impact sur la mortalité d’un dépistage systématique du CaP chez des hommes asymptomatiques, à partir du dosage sérique de la PSA, combiné (étude PLCO) ou non (étude ERSCP) à un DRE. L’étude multicentrique ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), initiée en 1991 et basée sur un suivi sur 11 années, indique que le dépistage de la PSA permet une diminution de la mortalité (Schröder et al., 2012). À l’inverse, l’étude PLCO (Randomized

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Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening), ayant recruté des hommes de 1993 à 2006, et permettant donc un suivi sur 13 ans (Andriole et al., 2012), ne montre pas d’effet sur la mortalité après dépistage par dosage de la PSA et évaluation par DRE. Une méta-analyse prenant en compte ces deux études confirme cette controverse, et ne met pas en évidence d’effets significatifs d’un dépistage systématique sur la réduction de la mortalité par CaP (Ilic et al., 2013). De plus, le dépistage entraînerait selon cette étude un risque de sur-diagnostic et de sur-traitement (Klotz, 2013). Aucune agence mondiale ne recommande donc le dépistage systématique du CaP, contrairement au dépistage du cancer du sein par exemple (Mottet et al., 2017; Hayes and Barry, 2014). Il est cependant recommandé d’utiliser le dosage de la PSA en combinaison avec l’évaluation du DRE pour permettre la détection précoce des CaP (Okotie et al., 2007; Candas et al., 2000; Carvalhal et al., 1999).

1.2.4.2.2. Dosages dérivés de celui de la PSA

Au vu de ces résultats, d’autres tests ont été évalués afin d’améliorer la précision du dépistage suite au dosage de la PSA. On retrouve entre autre l’évaluation du rapport PSA libre sur PSA totale. En effet, la PSA est retrouvée soit sous forme inactive et donc libre dans la circulation sanguine, soit sous forme complexée avec des inhibiteurs de protéases tels que l’α1-antichymotrypsine (ACT) (Lilja et al., 1991; Stenman et al., 1991). Le ratio PSA libre sur PSA totale normal est évalué à >25% et serait donc diminué en présence d’un CaP. Cependant, les résultats de ce test dépendent d’un nombre important de paramètres variables, tels que la manipulation des échantillons, la variation entre les laboratoires et la large gamme de valeurs normales. Ce type de test ne serait donc utile que pour des valeurs extrêmes du ratio (<10%) indiquant une forte probabilité de cancer (De Angelis et al., 2007; Gretzer and Partin, 2003). Cependant, même si la majorité des patients se retrouvent avec des valeurs comprises entre 10 et 25%, le dosage de la PSA libre contribue à la décision de réaliser des biopsies ou non en clinique (De Angelis et al., 2007).

Différentes stratégies ont été proposées afin d’améliorer le dépistage et la détection du CaP, notamment à partir de l’ensemble des isoformes de la PSA libre, qui sont la pro- enzyme proPSA, la bPSA et la inPSA (Kumar et al., 1997; Mikolajczyk et al., 2002). La proPSA est associée au risque de CaP puisqu’elle est retrouvée enrichie dans la zone périphérique de la prostate, qui est hautement tumorale. Elle représente une forme

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inactive qui est ensuite convertie en PSA (forme active) par la kallikréine 2 (HK2). La HK2 est une autre sérine-protéase de la famille des kallikréines, qui est quant à elle plus exprimée dans le tissu tumoral que dans les cellules épithéliales saines. L’expression de la bPSA est corrélée avec l’hyperplasie bénigne de la prostate et se retrouve enrichie dans la zone de transition de la prostate. Enfin, la inPSA représente une forme intacte, non native de la PSA, qui est identifiée dans les tissus et le sérum, et qui serait inversement corrélée à la proPSA.

Deux méthodes de dépistage amélioré sont actuellement à l’étude. La première est l’index PHI (Prostate Health Index) qui est une mesure qui incorpore les valeurs de la proPSA, de la PSA libre et de la PSA totale (Catalona et al., 2011). Il a été démontré que cet index PHI est corrélé au score de Gleason et au suivi lors de la surveillance active (Loeb and Catalona, 2014). La valeur du PHI est alors prise en compte à la fois dans la décision de réaliser d’autres biopsies et dans le choix du traitement, lorsque le taux de PSA est compris entre 3 et 10 ng/mL et que les premières biopsies sont négatives (Carroll et al., 2016). Le score des 4k, pour 4 kallikréines (PSA totale, PSA libre, inPSA, HK2) est la deuxième méthode. Plus puissant que le dosage de la PSA seule (Parekh et al., 2015), il peut également être regroupé avec l’âge du patient, l’évaluation du DRE et les résultats des biopsies précédentes pour la détection des CaP agressifs (Bryant et al., 2015).

Cependant, il n’a pas été prouvé que ces techniques dérivées du dosage de la PSA aient un intérêt pour le dépistage du CaP. Un bénéfice a néanmoins été prouvé dans le contexte du suivi du CaP afin d’éviter des biopsies non nécessaires pour les patients ayant un taux de PSA compris entre 2 et 10 ng/mL (Mottet et al., 2017; Bryant et al., 2015; Vickers et al., 2008).

1.2.4.2.3. Biomarqueurs urinaires

Le dépistage systématique de la PSA a donc largement été débattu et l’est encore à ce jour. Même s’il reste le standard dans la pose d’un diagnostic en combinaison avec le DRE, d’autres biomarqueurs sont utilisés, comme la mesure d’ARN messager (ARNm) dans les urines (Saini, 2016).

L’antigène 3 du cancer de la prostate (PCA3) est un pseudo-gène du gène DD3, qui ne produit aucune protéine, identifié en 1999 (Bussemakers et al., 1999). Son expression est

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très fréquemment augmentée dans les cellules de CaP, alors que l’ARNm n’est quasiment pas détecté dans les cellules épithéliales saines et très peu dans les cellules atrophiées (Hessels and Schalken, 2009; Bussemakers et al., 1999). Le taux de l’ARNm de PCA3 peut être mesuré dans les urines après un DRE vigoureux, et comparé à l’ARNm de la PSA. Son utilisation, via le « Progensa PCA3 test », a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) en 2012. Il peut ainsi être utilisé dans l’aide à la décision pour répéter des biopsies après une ou plusieurs séries négatives chez un homme âgé de plus de 50 ans et dont le taux de PSA est compris entre 2 et 10 ng/mL (Bradley et al., 2013; Groskopf et al., 2006) .

De plus, il a été rapporté qu’environ la moitié des CaP ont un réarrangement chromosomique qui résulte de la fusion du gène TMPRSS2 (Transmembrane protease serine 2) et de l’oncogène ERG (ets erythoblastosis virus E26) (Tomlins et al., 2009). Le transcrit de l’ARNm du gène TMPRSS2-ERG est détectable dans l’urine après massage prostatique, et son taux est corrélé à celui de la PSA, au volume tumoral, ainsi qu’au score de Gleason (Hessels et al., 2007). Il aurait ainsi une valeur pronostique, qui reste cependant controversée, de par la difficulté à identifier une valeur seuil au sein de la population (Leyten et al., 2014; Schoenborn et al., 2013).

L’expression combinée de PCA3 et TMPRSS2-ERG permet d’obtenir une sensibilité de 93,6% et une spécificité de 97,5%. L’utilisation de la combinaison de ces deux marqueurs en clinique réduirait donc considérablement le nombre de biopsies et permettrait d’améliorer la précision du dépistage par dosage de la PSA (Leyten et al., 2014).

1.2.4.2.4. Autres marqueurs

Afin d’adapter au mieux la prise en charge du patient et le traitement, d’autres marqueurs sont à l’étude afin d’analyser le profil génétique de chaque tumeur. Différents tests génétiques sont utilisés en clinique, tels que les test Oncotype DX, Promark, ConfirmMDx et Polaris. Le test Oncotype DX évalue l’activité de 12 gènes liés au CaP. Ces gènes sont impliqués dans quatre voies biologiques différentes (voie androgénique, prolifération, organisation cellulaire et stromale) et sont normalisés sur l’expression de cinq gènes de référence (Knezevic et al., 2013). Ce test permet le calcul d’un score prostatique génomique, correspondant à la probabilité de récidive. Le test ProMark, quant à lui, mesure l’expression de huit biomarqueurs, impliqués notamment dans l’épissage

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alternatif, l’activation de voies métaboliques, de la prolifération, par immunofluorescence automatisée (Blume-Jensen et al., 2015). Le score de risque (0 à 1) ainsi évalué fournit une prédiction personnalisée de l’agressivité de la maladie. Le test ConfirmMDx détecte des mutations épigénétiques associées au processus cancéreux dans les cellules adjacentes au foyer tumoral, à partir des biopsies de patients (Partin et al., 2014; Wojno et al., 2014). Enfin, le test Prolaris mesure l’expression d’un ensemble de 31 gènes du cycle cellulaire comparés à 15 gènes de référence pour prédire la progression tumorale (Cooperberg et al., 2013; Freedland et al., 2013). Un score de progression du cycle cellulaire est alors calculé afin de prédire l’agressivité tumorale.