Publications et communications
3. Bases de la cancérogenèse
La carcinogenèse est un processus par lequel une cellule saine peut se transformer en cellule cancéreuse, selon la théorie de Berenblum; le cancer résultant de deux événements (Balmooain et al., 1993, OTTO, 2004):
3.1 Initiation
Elle survient en premier, elle est une étape rapide et mutationnelle. Un agent initiateur chimique, biologique ou physique provoque une lésion au niveau de la structure moléculaire de l'ADN cellulaire.
3.2 Promotion
L'agent promoteur altère l'expression de l'information génétique en favorisant l'expression des lésions au sein de la cellule, ce qui provoque la transformation maligne. Sans cette étape, l'initiation n'entraine pas une cellule véritablement transformée, elle peut survenir juste après l'initiation, ou plus tard au cours de la vie.
4. Tumorigenèse
C'est un processus permanent évolutif à multiples étapes par lequel les cellules saines deviennent progressivement indifférenciées, elle peut avoir débuté des décennies avant l'apparition d'une tumeur palpable (Lemee, 2009; Hanahan et al., 2011). Durant la transformation maligne, les cellules tumorales détournent les circuits de régulation qui gouvernent l'homéostasie cellulaire (Paul et al., 2001).
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4.1 Mécanisme de la tumorigenèse
Le cancer est une anomalie intrinsèque qui résulte des altérations dynamiques invariables du génome cellulaire. Ces altérations peuvent être d'origine génétique ou épigénétique (Hanahan et al., 2000):
4.1.1 Altération génétique
Le génome cellulaire est perpétuellement la cible d'un large spectre de lésions d'origine endogène ou causées par exposition aux agents génotoxiques environnementaux. Chaque étape de la tumorigenèse reflète des altérations génétiques qui aboutissent à la transformation progressive d'une cellule normale (Foulds, 1954). En accord avec ce concept, Hanahan et al (2000) ont proposé que la formation d'une tumeur nécessite l'acquisition de six propriétés cellulaires communes pour la majorité des cellules tumorales voire la totalité (Figure 1). Cette acquisition est principalement due à l'instabilité génomique de cellules cancéreuses générant des mutations aléatoires y compris les réarrangements chromosomiques (Negrini et al., 2010).La mutabilité élevée des cellules cancéreuses est achevée par une sensibilité accrue aux agents mutagènes à cause d'une rupture dans une ou plusieurs composantes de la machinerie de maintenance génomique (Jackson et al., 2009; Salk et al., 2010). Les altérations génétiques ont été identifiées comme événements moléculaires clés dans l'initiation de la tumorigenèse, en perturbant l'expression des proto-oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeur (Bishop et al., 1996; Barlier et al., 2002).
4.1.2 Altérations épigénétiques
Les altérations épigénétiques telles que la méthylation de l'ADN et les modifications des histones peuvent perturber l'expression des proto-oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs (Lu et al., 2005; Berdasco et al., 2010; Sharma et al., 2010).
Le cancer n'est plus considéré comme étant le résultat des altérations génétiques et épigénétiques, mais également le résultat des interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. En conditions physiologiques normales, le microenvironnement joue un rôle de suppresseur de tumeurs, mais une perturbation de son homéostasie, peut favoriser la transformation tumorale (Fondation ARC pour la recherche sur le cancer et l'INCa, 2013).
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Figure.1: Les différentes capacités acquises des cellules tumorales (Hanahan et al., 2000). 4.2 Gènes impliqués dans la tumorigenèse
Il existe deux grandes catégories (Figure 2): 4.2.1 Oncogènes
Ce sont des gènes altérés, impliqués dans la transformation maligne, résultant des mutations qui augmentent le niveau d'expression ou l'activité des proto-oncogènes qui sont leurs équivalents cellulaires normaux, représentant un groupe de gènes responsables du contrôle de la croissance et la réparation cellulaire (Adamson, 1987; OTTO, 2004), selon un mode d'altération dominant (Oudin, 2006; Chial, 2008).
4.2.2 Gènes suppresseurs de tumeurs
Se sont des gènes dont la perte de leur fonction selon un mode récessif est impliquée dans la progression tumorale. Dans la cellule non transformée, ces gènes constituent de
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véritables protecteurs, empêchant la transformation maligne (Hanahan et al., 2011). On distingue deux classes:
A. Les gènes impliqués dans le contrôle de la prolifération et de la survie cellulaire en régulant le cycle cellulaire et l'apoptose (la P53).
B. Les gènes du maintien de l'intégrité du génome responsables du contrôle de la stabilité et de l'intégrité du génome. Une altération des deux allèles de ces gènes engendre une susceptibilité accrue aux cancers (BRCA1 et BRCA2).
4.3 Mécanismes moléculaires aboutissant à l'altération de ces gènes 4.3.1 Mécanisme génétique
4.3.1.1 Oncogènes
Leur conversion fait appel à divers mécanismes (Chial, 2008):
Mutation ponctuelle ou délétion activatrice aboutit à la production d'une protéine hyperactive.
Amplification génique correspond à une duplication d'un gène en plusieurs exemplaires aboutissant à une surexpression de ce gène.
Réarrangement chromosomique peut aboutir soit à la surexpression d'un gène, soit à la formation d'un gène hybride, conduisant à la production d'une protéine hybride hyperactive.
4.3.1.2 Gènes suppresseurs de tumeur
L'inactivation de ces gènes implique différents mécanismes (Lodish, 2000; Rice et al., 2000):
Délétions et mutations ponctuelles qui empêchent la production d'une protéine ou conduisent à la production d'une protéine non fonctionnelle.
Anomalies lors de la mitose
Conversion génique qui correspond à un transfert unidirectionnel de l'information génétique (Chen et al., 2007).
4.3.2 Mécanisme épigénétique
La cancérogénèse est également associée aux mécanismes épigénétiques qui jouent un rôle aussi important que les mécanismes génétiques. Les modifications épigénétiques interviennent à un stade précoce dans la progression tumorale, en activant les proto-oncogènes ou désactivant les gènes suppresseurs de tumeurs par hypo ou
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méthylation de l'ADN, au niveau de régions promotrices de ces gènes clés (Rice et al., 2000; Grønbaek et al., 2007).
Figure.2: Mécanisme d'activation des oncogènes et d'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs (De Crevoisier, 2012).
5. Métastases
La métastase est un processus complexe qui correspond à la dissémination de cellules tumorales à partir d'une tumeur primitive, vers des organes éloignés (Figure 3). Ce processus implique une longue série d'étapes séquentielles, avec une diversité dynamique et cinétique entre les différents types de cancer (Pantel et al., 2016). L'échec d'une étape dans cette longue série, conduit à l'arrêt de la cascade métastatique et par conséquent à l'arrêt de la dissémination (Megean et al., 2008; Hogg et al., 2015).
5.1 Mécanismes de diffusion métastatique
Le processus de la diffusion métastatique peut être divisé en plusieurs étapes (Vanharanta et al., 2013):
Détachement de la cellule tumorale de son milieu initial, facilité par l'absence de l'adhésion cellulaire.
Invasion de la matrice environnante, sous l'effet des enzymes secrétées par les cellules tumorales qui dégradent la membrane basale et le tissu interstitiel.
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Entrée des cellules tumorales dans le système circulatoire ou lymphatique par le développement de leur réseau angiogénique, mais à ce niveau là, elles n'ont pas la capacité de coloniser des organes éloignés et la plupart d'entre elles circulent comme des micro-métastases non détectées pour une période prolongée.
Extravasation à des sites distants, survie et multiplication dans un site secondaire. Les mécanismes moléculaires régissant ces changements demeurent insaisissables et il semble qu'ils différent d'un tissu à un autre (Hanahan et al., 2000). En outre, la Fréquence de métastases varie selon les individus et les caractéristiques tumorales dont le siège, la taille et le type histologique. La majorité des tumeurs malignes sont susceptibles de donner des métastases, avec des fréquences et des délais variables (Biyi et al., 2003).
5.2 Voies de dissémination métastatique
Pour se métastaser, les cellules tumorales utilisent les vaisseaux sanguins et lymphatiques et les différentes cavités naturelles. Une combinaison des différentes voies est observée dans la majorité des cancers (Biyi et al., 2003; Leclers et al., 2005). La voie lymphatique est une voie de dissémination majoritaire auprès des cellules métastatiques dans de nombreux cancers (Bidard, 2008).
5.3 Sièges métastatiques
Les localisations les plus répandues sont (Kirkpatrick, 1986): Les localisations hépatiques sont de loin les plus fréquentes.
Les localisations pulmonaires sont souvent les premières dans les sarcomes, les tumeurs endocrines, les cancers de la tête et du cou, les tumeurs testiculaires et les carcinomes génito-urinaires.
Les localisations osseuses sont observées notamment dans les tumeurs malignes mammaires, prostatiques, pulmonaires, rénales, digestives et thyroïdiennes. Elles peuvent détruire l'os ou stimuler l'ostéogénèse.
Les localisations cérébrales concernent essentiellement les tumeurs primitives pulmonaires et mammaires et plus rarement les cancers coliques, dermiques ou génito-urinaires.
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Figure.3: Cascade métastatique (Megean et al., 2008).