La barrière endothéliale 63

a. Localisation des cellules endothéliales dans

l’organisme

On peut distinguer trois types de vaisseaux sanguins : les artères, les veines et les capillaires. Les artères et les veines sont généralement de gros vaisseaux. Les artères distribuent le sang venant du cœur aux différents tissus de l’organisme, tandis que les veines permettent le retour du sang vers le cœur. Les capillaires sont quant à eux des petits vaisseaux sanguins qui font le lien entre les extrémités du système artériel (artérioles) et celles du système veineux (veinules). Leur rôle est d’alimenter les tissus en dioxygène et nutriments (dont le glucose) et de capter le dioxyde de carbone (CO2) et les déchets. Dans les alvéoles pulmonaires, les

capillaires jouent le rôle inverse, puisqu’ils permettent le captage du dioxygène par l’hémoglobine et l’élimination du CO2. Il faut noter également le système vasculaire

lymphatique composé de vaisseaux de différentes tailles, borgnes à leur extrémité mais reliés au système veineux, qui assure le drainage tissulaire.

Selon leur localisation, les artères et les veines peuvent avoir des diamètres compris entre 20 μm et 3 cm. Leurs parois sont composées de trois couches concentriques : l’intima, la media et l’adventice. L’intima est composée d’une monocouche de cellules endothéliale pavimenteuse et d’une lame basale. La media, dont l'épaisseur est très variable en fonction du type de vaisseau, est constituée de couches concentriques de cellules musculaires lisses

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séparées par des lames élastiques. Enfin, l'adventice est formée par des fibroblastes insérés dans une matrice extracellulaire abondante (Young et al., 2011).

Le diamètre des capillaires varie de 3 à 10 μm. Contrairement aux artères et aux veines, la paroi des capillaires est très fine : elle est composée d’un endothélium, d’une lame basale et de cellules péricytaires ayant une activité contractile (Young et al., 2011). Dans la majorité des organes (poumons, tubes digestif, muscles, etc.), les capillaires sanguins sont dits continus, par opposition aux capillaires fenestrés des glandes endocrines ou du foie, dont les cellules endothéliales sont criblées de trous operculés ou non (Aird, 2007).

Dans tous les types de vaisseaux sanguins ou lymphatiques, l'endothélium constitue la barrière vasculaire contrôlant les échanges entre sang et tissus, alors que les éléments péri- endothéliaux régulent la vasotonicité ou assurent la continuité avec les tissus environnants. Cependant, l'endothélium a également d'autres fonctions, dans le contrôle de la vasotonicité ou dans l'hémostase, qui ne seront pas abordées ici.

L’endothélium n’est pas composé d’une population homogène de cellules, mais constitue au contraire un regroupement de cellules aux phénotypes extrêmement variés. Le phénotype des cellules endothéliales varie en fonction de l’organe dans lequel elles se trouvent, mais également au sein même des organes (Aird, 2007).

Bien que les cellules endothéliales soient généralement plates, leur morphologie varie beaucoup en fonction de la taille du vaisseau sanguin dans lequel elles se trouvent. Dans les artères, les cellules endothéliales sont de forme arrondie où cuboïde, tandis que dans les petits capillaires et les veines, elles sont pavimenteuses et extrêmement fines (Aird, 2007). Dans certains capillaires, notamment dans le poumon, l’épaisseur des cellules endothéliales sera de moins de 0,3 μm (Wallez and Huber, 2008). Dans ces vaisseaux, les cellules endothéliales adjacentes se chevauchent aux jonctions. Dans la plupart des cas, il a été montré que ces différenciations d'organe et de lit vasculaire sont l'effet de molécules sécrétées par l'environnement tissulaire, modelant ainsi le système vasculaire aux besoins de l'organe (Aird, 2007).

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b. Spécificités des cellules endothéliales

L’endothélium est souvent considéré comme un épithélium de revêtement, mais il possède certaines spécificités qui lui sont propres.

De manière générale, les endothéliums sont plus perméables que les épithéliums, notamment les capillaires et surtout les veinules post-capillaires. Ces vaisseaux sont spécialisés dans les échanges entre le sang et les tissus. Plusieurs systèmes d'échanges, paracellulaires ou transcellulaires, permettent une perméabilité sélective aux solutés (Aird, 2007). Un autre point important est l'extravasation des neutrophiles et des monocytes au cours de l'inflammation. La production locale de molécules pro-inflammatoires, lors d'une infection par exemple, va déclencher une succession de mécanismes moléculaires et cellulaires permettant aux cellules inflammatoires de s'échapper des vaisseaux, sans créer d'hémorragie. Après de nombreuses controverses, il est maintenant couramment admis que ces cellules inflammatoires sont capables de transmigrer à travers l’endothélium par une voie paracellulaire ou par une voie transcellulaire (Dimasi et al., 2013). La voie paracellulaire, qui est le phénomène majoritaire, s’opère par diapédèse aux jonctions interendothéliales, après remodelage transitoire des jonctions (Woodfin et al., 2010).

Les jonctions entre cellules endothéliales comportent également quelques spécificités, qui seront décrites ci-dessous.

c. Les jonctions intercellulaires endothéliales

Les jonctions des cellules endothéliales sont apparentées à celles présentes dans les cellules épithéliales, mais diffèrent de celles-ci sur certains points, que ce soit sur le plan biochimique ou organisationnel.

Tout d'abord, les desmosomes sont absents des endothéliums ; les jonctions adhérentes assurent seules l'interaction forte entre les cellules. Par ailleurs, alors que dans les cellules épithéliales la distribution spatiale des jonctions cellulaires est précise (jonctions serrées près du pôle apical et jonctions adhérentes en dessous), la situation est moins claire dans les cellules endothéliales : les jonctions serrées et adhérentes sont entremêlées (Bazzoni and Dejana, 2004). Dans cette section, les différences principales entre les jonctions des cellules endothéliales et celles des cellules épithéliales seront décrites.

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i. Jonction serrées

La complexité des jonctions serrées des cellules endothéliales varie fortement selon la localisation des cellules dans le système vasculaire. Cette variabilité a un très fort impact sur la perméabilité vasculaire (Wallez and Huber, 2008).

Les jonctions serrées des cellules endothéliales diffèrent également sur le plan biochimique : elles expriment fortement une protéine de la famille des claudines qui leur est propre, la claudine-5. L’occludine n’est quant à elle exprimée qu’au niveau de la barrière hémato- encéphalique (Wallez and Huber, 2008).

ii. Jonctions adhérentes

Les jonctions adhérentes sont constituées d’une protéine transmembranaire spécifique des cellules endothéliales : la VE-cadhérine (Vascular Endothelial Cadherin). Elle possède les mêmes propriétés d'association homotypique et d'interaction au cytosquelette que la E- cadhérine (Harris and Nelson, 2010). La formation de la jonction adhérente est également requise pour la mise en place des autres types de structures jonctionnelles (Harris and Nelson, 2010). Les expériences d'ablation de gène chez la souris ou l'utilisation d'anticorps bloquant la VE-cadhérine ont démontré son rôle essentiel dans la construction du système vasculaire (angiogenèse) et le contrôle de la perméabilité des vaisseaux (Breviario et al., 1995; Corada et al., 2001). Enfin, il a été montré que le clivage de la VE-cadhérine par l'élastase et la cathepsine G sécrétées par les neutrophiles pouvait participer au mécanisme d'extravasation de ces cellules (Hermant et al., 2003). De nombreuses régulations de l'activité biologique de la VE-cadhérine ont été mises en évidence, sous l'action notamment de cytokines pro- inflammatoires ou angiogénique (Harris and Nelson, 2010). La VE-cadhérine est par conséquent une molécule dont l'activité est modulable, ce qui constitue en soi une différence importante avec la E-cadhérine.

iii. Jonctions de type gap

Il n’existe que peu de différences entre les jonctions de type gap des cellules endothéliales et épithéliales, si ce n'est qu’elles sont composées de connexines de nature différente.

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