En 2010, une commission de l’ILAE a proposé une définition de l’épilepsie pharmacorésistante [112] : « l’épilepsie pharmaco-résistante pourrait être définie comme l’échec à rendre le patient libre de crises malgré l’utilisation d’au moins 2 molécules AE choisies et utilisées de manière appropriée (par rapport au syndrome épileptique, à un dosage adéquat et sur une durée suffisante), bien tolérées, seules ou en combinaison. »
Avant d’évoquer la pharmaco-résistance d’une épilepsie, il convient d’éliminer les cas de pseudo-résistance, par exemple :
- Un AE qui n’est pas utilisé à la dose maximale alors qu’il est bien toléré - Une mauvaise observance du traitement
- Une possible erreur dans le diagnostic du syndrome épileptique
- Règles hygiéno-diététiques inadaptées (manque de sommeil, consommation d’alcool)
Parmi les patients de notre population 6% des patients présente une épilepsie pharmacorésistante alors que 94% de la population étudiée ont leur épilepsie plus ou moins stabilisée par le traitement antiépileptique.
85,74 % des patients pharmacorésistants ont développé des effets indésirables, nous avons pu réaliser un dosage plasmatique des antiépileptiques (AV, CBZ ou PHB) chez 57,14% de ces patients où les valeurs des concentrations étaient dans la fourchette alors qu’un seul patient qui avait un surdosage.
Une analyse pharmacogénétique a été prévue pour étudier le polymorphisme génétique chez ces patients , cependant le faible effectif de ces patients , et le manque de moyens nous a empêcher de pousser l’étude vers ce sens .
3. Pharmacovigilance des antiépileptiques :
a. Survenue des effets indésirables :
Les antiépileptiques peuvent être responsables d’effets indésirables assez fréquents et potentiellement graves. Dans cette étude, la proportion des malades qui ont développés des effets indésirables est de 38,93 %, avec 1 à 4 effets indésirables par patient.
Nous avons constaté pour notre étude une prédominance des effets indésirables neurologiques avec un pourcentage de 36,84%, suivis des effets indésirables gastro intestinaux (14,47%) , cutanées et muqueux (11,84%) puis il y a les troubles du métabolisme endocriniens et de nutrition avec un pourcentage de 10,53% .
L’analyse de la base de données du centre antipoison et de pharmacovigilance du Maroc concernant les effets indésirables des antiépileptiques au Maroc a montré également une prévalence importante des effets indésirables neurologiques avec un taux de 22,7% ( les résultats concernent les notifications depuis 2008 , au total 721 cas d’effets indésirables notifiés ) , alors que la prédominance a été pour les affections cutanées et du tissu subcutané avec un taux de 38% ( 227 cas ) .
Les cibles visées par les MAE sont localisées dans le système nerveux. C’est également à ce niveau qu’on pourra mettre en évidence les effets indésirables qui sont en relation avec leurs mécanismes d’action
Les effets indésirables les plus répandus dans notre population sont surtout la somnolence (6,89%), l’amnésie (6,58%), les douleurs gastriques (9,21%),l’asthénie (7,89%). L’étude de Alexander B.kowski et al, a également montré l’importance de la somnolence ,difficultés de concentration , amnésie, asthénie et douleurs gastriques comme effets indésirables chez 438 patients épileptique sous monothérapie ( lévétiracetam , LTG , AV ou CBZ) en Allemagne [113]. Les notifications reçues par le CAPM concernant nos antiépileptiques d’intérêts pendant les 10 dernières années ont révélé un taux de 7,2% de cas qui ont eu la somnolence comme effet indésirable cependant le taux des douleurs gastriques était moins important (1,7%).
En terme de gravité, nous avons détecté deux cas graves où les effets indésirables ont suscité une hospitalisation et ont engendré des séquelles chez les patients , empêchant ces derniers de continuer normalement leurs vies ; le premier cas est un garçon de 16 ans qui a développé un syndrome de Stevens Johnson avec des tremblement de tout son corps , le deuxième cas est une femme âgée de 52 ans qui a développé un œdème facial et des membres supérieurs , elle ne pouvait plus utiliser ses mains ni avaler sa nourriture , ces deux cas graves étaient sous phénobarbital en monothérapie , après avoir recours au médecin traitant , ce dernier a prescrit l’acide valproique pour les deux patients . Il faut Just signaler que plusieurs études ont incriminé le phénobarbital à côté d’autres médications dans le développement du syndrome de Stevens Johnson comme effet indésirable [114] (le sd de Stevens Johnson est une réaction d’hypersensibilité sévère –auto-immune- mucocutané déclenché par l’utilisation de médicaments ).
Pour ces deux cas graves l’imputabilité selon la methode OMS a donné un score : Probable . (Annexe 4)
Certains patients peuvent arrêter leur traitement en raison des effets indésirables , ces derniers peuvent être le résultat de la mauvaise qualité de vie des patients , une mauvaise observance , la non adhérence au traitement par le patient ou son entourage, la prise concomitante d’autres médicaments sans avis du médecin traitant , ou tout simplement si l’organisme ne tolère pas un tel traitement . Les effets indésirables doivent alors pris en considération lors de l’instauration d’un traitement antiépileptique, de même l’ajustement posologique par augmentation progressive de la dose (ainsi que l’arrêt progressif du traitement) est primordiale pour éviter ces effets indésirables aussi bien que l’échec thérapeutique.
Au sein de la population étudiée , plus d’effets indésirables ont été observés chez les patients sous acide valproique en monothérapie (25% des effets indésirables) ou en association (22,73%), puis vient la CBZ en seconde place, lamotrigine et en 4 eme lieu le phénobarbital. De même l’analyse de base de données du CAPM des 10 dernières années a montré que l’acide valproique était responsable de 42,5% des cas d’effets indésirables suivi de la CBZ (30,6%) puis le PHB (26,6% ) et enfin la lamotrigine (15,4% ) et la phenytoine (0,2%) .
Cela peut être expliqué par la fréquence importante de la prescription de ces médicaments (pour les raisons déjà citées ) d’une part , d’autre part malgré la grande expérience clinique portée pour ces médicaments leurs effets indésirables ne peuvent pas être négligeables .