Autres cellules de la niche hématopoïétique

D’autres types cellulaires sont également impliqués dans la régulation des CSH au sein des niches médullaires.

Plusieurs sous-populations de macrophages peuplent la moelle osseuse. Parmi eux, les osteomacs sont des macrophages situés dans la région endostéale, impliqués dans la régulation de la capacité de minéralisation des ostéoblastes, dont la déplétion sélective entraine une disparition des ostéoblastes dans les zones d’anabolisme osseux (Chang et al. 2008). Winkler et al. ont montré, à partir de deux modèles murins de déplétion des macrophages, que cette déplétion s’accompagnait d’une disparition des ostéoblastes endostéaux, d’une diminution des sécrétions de CXCL12, SCF et d’Ang1 dans la région endostéale et d’une mobilisation sanguine des CSH (Winkler et al. 2010). En utilisant des modèles de délétion sélective de sous-populations de monocytes/macrophages, Chow et al.ont montré que la déplétion de ces cellules s’accompagnait d’une mobilisation sanguine et splénique des CSH et d’une diminution de la sécrétion de CXCL12 (Chow et al. 2010). Ils ont pu cibler une sous-population de macrophages CD169⁺ dont la déplétion inhibait fortement la

production de CXCL12, SCF, Ang1 et l’expression de VCAM-1 par les CSM nestine⁺(Chow

et al. 2010). Il semble donc que des sous-populations de macrophages participent à la régulation positive des niches endostéales et périvasculaires.

Les ostéoclastes, d’origine hématopoïétique, sont également impliqués dans la niche hématopoïétique dans sa composante endostéale. Ces cellules macrophagiques, spécialisées dans la résorption osseuse, sont couplées aux ostéoblastes par des mécanismes complexes permettant l’équilibre du remodelage osseux. La dégradation osseuse par les ostéoclastes

s’accompagne de la libération de différents facteurs dans la matrice osseuse. Parmi eux, le TGF-β1, les BMP-2 et le BMP-7 sont capables de promouvoir la quiescence de CSH in vitro (Bhatia et al. 1999; Batard et al. 2000) et le calcium favorise le maintien des CSH au niveau de l’endoste (Adams et al. 2006). Les souris traitées par alendronate, biphosphonate inhibant puissamment l’activité de résorption osseuse des ostéoclastes, présentent une diminution de leur réserve de CSH médullaires (avec des CSH plus fréquemment en cycle) et un retard de reconstitution hématopoïétique après greffe (Lymperi et al. 2011). Dans un modèle murin d’ostéopétrose sévère (perte de l’activité des ostéoclastes par mutation du gène Tcirg1), Mansour et al. ont montré que ce défaut d’activité des ostéoclastes s’accompagne d’un défaut de différenciation ostéoblastique et d’une diminution des CSH médullaires associée à une hématopoïèse splénique. La restauration de l’activité des ostéoclastes permet de retrouver une différenciation ostéoblastique correcte et un homing médullaire des CSH (Mansour et al. 2012). Ainsi, par les produits de la dégradation osseuse qu’ils induisent et par leur effet sur les ostéoblastes, les ostéoclastes jouent également un rôle clé dans la régulation de la niche endostéale.

Longtemps considérées comme des cellules comblant passivement la vacuité médullaire secondaire à l’âge ou à des pathologies hématologiques, il apparaît en fait que les adipocytes sont des régulateurs négatifs de l’hématopoïèse. Naveiras et al. ont comparé des CSH provenant de vertèbres caudales (riches en adipocytes) à des CSH de vertèbres thoraciques (pauvres en adipocytes). Les CSH provenant de régions pauvres en adipocytes présentent une meilleure activité de repopulation à long terme (Naveiras et al. 2009). De même, l’inhibition génétique ou pharmacologique de l’adipogénèse permet d’améliorer la prise de greffe hématopoïétique dans des modèles murins (Naveiras et al. 2009). En co-cultures, les adipocytes inhibent la prolifération et la capacité clonogénique de CSPH, sans que cette inhibition, probablement transmise par une hyperexpression de la neuropiline 1, puisse être levée par l’association à des ostéoblastes (Chitteti et al. 2010). Il semble exister une balance ostéoblastes/adipocytes permettant de réguler la récupération hématopoïétique après irradiation subléthale. Rapidement après irradiation, les CSM médullaires se différencient préférentiellement vers la lignée ostéoblastique afin de favoriser la restauration des granuleux. Secondairement les CSM médullaires se différencient vers la voie adipocytaire, et inhibent la prolifération et la différenciation granuleuse, favorisant le retour à une hématopoïèse normale (Poncin et al. 2012).

Les mégacaryocytes, préférentiellement localisés au niveau des sinusoïdes médullaires, sont capables d’agir sur le remodelage osseux. Ils sont donc potentiellement impliqués dans la

55 régulation des niches endostéales et vasculaire/périvasculaire. Ces cellules sécrètent de nombreuses protéines capables de promouvoir la formation osseuse (BMP-2, 4, 6) et d’inhiber les ostéoclastes (OPG) (Kacena et al. 2006). Les co-cultures entre ostéoblastes et mégacaryocytes favorisent fortement la prolifération des ostéoblastes (Kacena et al. 2004). Ces données ont été confirmées in vivo chez des souris dont les cellules hématopoïétiques ont été invalidées pour des gènes de différenciation mégacaryocytaire (NF-E2, GATA-1). Dans ces modèles, il existe une thrombopénie et une accumulation médullaire de mégacaryocytes s’accompagnant d’une augmentation de la masse osseuse et des ostéoblastes (Shivdasani et al. 1997; Kacena et al. 2004). Ce phénotype osseux est transmissible à des souris saines par greffe de cellules spléniques, traduisant le rôle des mégacaryocytes (Kacena et al. 2005). Parallèlement à leur capacité à interagir avec la niche endostéale par leur impact sur le remodelage osseux, les mégacaryocytes peuvent réguler la quiescence des CSH par leur effet sur le taux de Tpo circulante. Les mégacaryocytes expriment MPL, le récepteur à la Tpo, et il est démontré que la quantité de Tpo circulante est inversement corrélée à la quantité de mégacaryocytes (Emmons et al. 1996). Des modèles murins mutants pour myb et P330, dont le phénotype associe excès de mégacaryocytes et thrombocytose, sont caractérisés par un taux très faible de Tpo circulante, un excès de CSH en cycle réversible après administration de Tpo, et une diminution progressive de leur réserve de CSH (de Graaf et al. 2010). Par la production d’IL-6 et de proliferation-inducing ligand (APRIL) les mégacaryocytes pourraient également jouer un rôle de « niche » pour les plasmocytes intra médullaires (Winter et al. 2010).

Des lymphocytes T régulateurs sont également localisés au niveau des niches hématopoïétiques et pourraient participer à la protection des CSPH contre les réactions inflammatoires et auto-immunes (Fujisaki et al. 2011). A l’inverse, la présence de ces cellules pourrait favoriser le développement de processus néoplasiques intra-médullaires.

III.3.2. Régulation des niches hématopoïétiques par le système