Aspects thérapeutiques

4. Aspects thérapeutiques 

Étant données les conséquences de l’insulino‐résistance et son fort risque d’évolution en DT2,  il existe plusieurs thérapies qui ont été mises au point avec une efficacité plus ou moins  variable. L’obésité est fortement corrélée à l’insulino‐résistance et la perte de poids est  associée à une amélioration de la sensibilité à l’insuline. Ainsi, les méthodes nutritionnelles et  comportementales permettant de limiter l’apport en énergie et d’augmenter l’activité ont  Figure 14 : Conséquence de l’insulino‐résistance sur le métabolisme glucidique et lipidique 

L’insulino‐résistance entraîne des altérations du métabolisme glucidique et lipidique au niveau du  foie, du muscle et du tissu adipeux. 

largement fait leur preuve pour améliorer la sensibilité à l’insuline. Il existe également  plusieurs méthodes chirurgicales permettant la perte de poids comme notamment le bypass  gastrique. Ces chirurgies bariatriques peuvent être soit une dérivation gastrique (Roux en Y),  soit une dérivation bilio‐pancréatique associant une restriction gastrique et une dérivation des  sécrétions de la bile et du pancréas favorisant une malabsorption. Cette dernière méthode est  la plus efficace en termes de perte de poids. Cependant, l’approche nutritionnelle n’est pas  totalement efficace et la chirurgie est une méthode très invasive utilisée seulement pour les  cas extrêmes d’obésité. De plus, plusieurs études montrent qu’après une chirurgie bariatrique  les patients reprennent du poids sur le long terme (pour revue récente, voir Karmali et al.,  2013). C’est pourquoi, les cibles pharmacologiques sont nécessaires. 

a. Cibles pharmacologiques 

Il existe plusieurs agents pharmacologiques comme la metformin, qui est largement utilisée  comme traitement anti‐diabétique mais également en prévention chez des personnes pré‐

diabétiques (DeFronzo et al., 2015). Il existe également d’autres agents hérapeutiques comme  les  thiazolidinediones,  les  inhibiteurs  de  sodium/glucose  cotransporteur  2  (SGLT2), les  analogues du glucagon‐like peptide 1 (GLP‐1) ainsi que des inhibiteurs de la dipeptidyl  peptidase 4 (DPP4). 

La metformin est un activateur de l’AMPK (AMP‐activated protein kinase) qui, en supprimant  la production hépatique de glucose, réduit la glycémie à jeun et l’HbA1c. En effet, l’AMPK  diminue la néoglucogénèse en inhibant plusieurs facteurs de transcription comme CREB qui  stimulent l’expression d’enzymes néoglucogéniques incluant la PEPCK et la G‐6‐Pase (Koo et  al., 2005). De plus, l’AMPK phosphoryle l’histone IIa déacétylase l’excluant du noyau ce qui a  pour rôle de désactiver FOXO1 (Mihaylova et al., 2011). La metformin a été montrée pour  diminuer l’HbA1c chez des patients atteints de DT2 (Ito et al., 2010). De plus, Knowler et al. 

ont montré en 2002 que l’utilisation de la metformin chez des patients pré‐diabétiques  diminue le risque d’apparition de DT2 et que ces patients présentent une diminution de la  glycémie à jeun et une diminution de l’HbA1c (Knowler et al., 2002). Cependant, la metformin  présente des effets secondaires et en particulier des intolérances gastrointestinales (Florez et  al., 2010) associant douleur abdominale, flatulence et diarrhée, et a été montrée comme  augmentant le risque de déficience en vitamine B12 (de Jager et al., 2010). 

Les Thiazolidinediones (TZD) sont des agonistes de PPAR. La liaison des TZD à PPAR résulte  en une transactivation ou une transrépression des gènes cibles de PPAR notamment une  diminution  de  l’expression  de  gènes  intervenant  dans  la  voie  NF‐κB  diminuant  ainsi  l’inflammation. De plus, les TZD sont connus pour promouvoir l’uptake des acides gras et leur  stockage dans le tissu adipeux, empêchant leur accumulation dans d’autres organes comme  le foie et les muscles (Nanjan et al., 2018), et augmentent le glucose uptake au niveau des  muscles  (Park  et al.,  1998).  Les  TZD  sont  actuellement le  seul traitement  permettant  d’augmenter la sensibilité à l’insuline, notamment chez des patients DT2 (Miyazaki et al.,  2002). De plus, les TZD jouent un rôle protecteur au niveau de la cellule β permettant une  meilleure sécrétion d’insuline dans un modèle de pré‐diabète (Higa et al., 1999) mais  également chez les patients DT2 (Gastaldelli et al., 2007). Cependant, les TZD ont également  d’importants effets secondaires avec une sévérité plus ou moins élevée. Le traitement avec  les TZD est associé avec une augmentation du risque de fractures osseuses (Billington et al.,  2015), du risque d’arrêt cardiaque (Hernandez et al., 2011) et de cancer, même si les études  divergent sur ce sujet (Rizos et al., 2016). Etant donné l’importance des effets secondaires liés  aux TZD, leur autorisation de mise sur le marché est retirée en France depuis 2011. 

Bien que ces deux traitements soient efficaces dans la prévention et le traitement du DT2, ils  présentent de nombreux effets secondaires ainsi que des contre‐indications. C’est pourquoi il  y a nécessité de trouver d’autres cibles thérapeutiques. 

b. Cibles futures 

Comme nous l’avons vu précédemment, l’inflammation joue un rôle majeur dans l’insulino‐

résistance et représente une cible thérapeutique de choix. Plusieurs études ont testé l’effet  de composés anti‐inflammatoires et  en particulier des  anticorps anti  TNF‐. Bien que  l’administration d’anticorps anti‐ TNF‐ soit efficace chez la souris diabétique (Hotamisligil et  al., 1993), l’impact chez l’humain est plus discutable. En effet, plusieurs études ne montrent  pas  d’amélioration  de  la  sensibilité  à  l’insuline  chez  des  patients  avec  un  syndrome  métabolique traités par des anticorps anti‐ TNF‐ (Dominguez et al., 2005; Wascher et al.,  2011). 

Ces études mettent le doigt sur le fait que le TNF‐ n’est pas la seule cytokine impliquée dans  l’insulino‐résistance liée à l’inflammation et que d’autres cytokines, ou d’autres molécules 

pro‐inflammatoires sont également impliquées. C’est pourquoi de nombreuses recherches  sont encore nécessaires pour comprendre les mécanismes précis impliqués dans la mise en  place de l’insulino‐résistance et pour trouver des agents thérapeutiques plus spécifiques. 

En  conclusion,  l’insulino‐résistance  est  un  mécanisme  multi‐causal  avec  de  grandes  répercutions sur le métabolisme glucidique et lipidique pouvant aboutir au DT2. Nous avons  vu que l’inflammation chronique de bas bruit participe fortement à l’insulino‐résistance mais  le mécanisme déclenchant cette inflammation est encore inconnu. 

Afin de diminuer le nombre de patients souffrant de DT2, plusieurs agents thérapeutiques ont  été développés avec des efficacités plus ou moins variables, et le traitement avec des  anticorps neutralisants ayant peu d’effet suggère qu’il faudrait identifier une cible en amont.