Antibiothérapie et infections urinaires :

Le traitement de l'infection urinaire repose sur une antibiothérapie utilisant des molécules bactéricides, produisant un pic sérique rapide, une forte concentration dans le tissu rénal et à élimination urinaire prédominante. Les molécules répondant à ces critères sont les aminoglycosides, les aminopénicillines (seules ou associées à l'acide clavulanique), l'aztréonam, les carbapénèmes, les céphalosporines de deuxième et troisième génération, le cotrimoxazole, les quinolones, les fluoroquinolones, la ticarcilline (seule ou associée à l'acide clavulanique) et les uréidopénicillines.

Toutes cependant ne sont pas préconisées chez les transplantés rénaux en raison de leurs intéractions avec les immunosuppresseurs [147].

6.1. Interactions immunosuppresseurs antimicrobiens : Toxicité antidrogue

La toxicité des médicaments chez les receveurs de greffe est plus souvent due à des interactions médicamenteuses qu'avec les effets néfastes des agents individuels.

Les médicaments qui altèrent le métabolisme de la cyclosporine et du tacrolimus ont tendance à être des inducteurs, des inhibiteurs ou des substrats du système enzymatique hépatique CYP3A (cytochrome P-450-IIIA). Deux enzymes CYP3A (CYP3A4 et CYP3A5) sont responsables de la majeure partie du métabolisme de la cyclosporine. Le système CYP3A (et CYP1A) sont également responsables du métabolisme du tacrolimus, ce qui entraîne un profil d'interaction médicamenteuse similaire à celui de la cyclosporine.

Trois types communs d'interactions médicamenteuses avec des agents antimicrobiens se produisent chez les receveurs de transplantation.

1. La régulation ascendante du métabolisme de la cyclosporine ou du tacrolimus entraîne une baisse des taux sanguins pour une dose donnée d'agent immunosuppresseur et un risque accru de rejet. Des médicaments tels que la rifampicine, l'isoniazide et la nafcilline ont généralement cet effet.

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2. La régulation négative du métabolisme de la cyclosporine ou du tacrolimus entraîne une augmentation de la concentration sanguine d'une dose donnée d'agent immunosuppresseur et la possibilité d'une néphrotoxicité, une immunosuppression excessive et un risque accru d'infection potentiellement mortelle. Deux classes d'agents antimicrobiens ont généralement cet effet: les macrolides (érythromycine, clarithromycine et azithromycine) et les agents antifongiques azole (kétoconazole, itraconazole et fluconazole).

3. La néphrotoxicité de deux types peut résulter de l'interaction des taux sanguins thérapeutiques des agents immunosuppresseurs avec des agents antimicrobiens. Premièrement, certains agents antimicrobiens, tels que les fluoroquinolones et le triméthoprime-sulfaméthoxazole, sont bien tolérés à de faibles doses, mais produisent une néphrotoxicité associée à la cyclosporine ou au tacrolimus à des doses plus élevées. Par exemple, chez les receveurs de transplantation traités avec de la cyclosporine ou du tacrolimus, l'ofloxacine, une fluoroquinolone, est bien tolérée à des doses de 200 à 400 mg par jour, mais pas à des doses plus élevées.

Le triméthoprime-sulfaméthoxazole est bien toléré à des doses d'un comprimé jusqu'à 1 dose double par jour, mais pas aux doses nécessaires pour traiter la pneumonie pneumocystis établie. Deuxièmement, certains antimicrobiens, tels que l'amphotéricine et les aminoglycosides, peuvent provoquer une néphrotoxicité même à la première dose, et l'incidence de la néphrotoxicité augmente avec chaque dose suivante [214-217].

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Tableau XI : Interactions antimicrobiens immunosuppresseurs [218]

Antimicrobiens Interactions avec IS

Aminoglycosides Augmente le risque de néphrotoxicité lors de l'administration de ciclosporine ou de tacrolimus

Triméthoprime - Inhibe de façon réversible la sécrétion tubulaire de la créatinine - Augmente le risque d'effets néphrotoxiques lors de l'administration de ciclosporine

- Réduit la concentration plasmatique de la ciclosporine lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse

Érythromycine Augmente la concentration plasmatique de ciclosporine et de tacrolimus en inhibant la cytochrome P450 synthétase

Rifampicine Réduit la concentration plasmatique de la ciclosporine et du tacrolimus par l'induction de la synthèse du cytochrome P450

Amphotéricine - Augmente le risque de néphrotoxicité lorsqu'il est administré avec la ciclosporine ou le tacrolimus

- Augmente le risque d'hypokaliémie en cas d'administration de stéroïdes

Conazoles Augmente la concentration plasmatique de la ciclosporine et du tacrolimus par l'inhibition de la synthèse du cytochrome P450

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6.2. Principe de la thérapie antimicrobienne chez les receveurs de transplantation

Il existe trois façons d'utiliser un traitement antimicrobien chez les receveurs de transplantation.

- L'utilisation thérapeutique est le traitement d'une infection clinique établie.

- L'utilisation prophylactique consiste à administrer des agents antimicrobiens à toute une population de patients afin d'éviter une forme d'infection suffisamment importante pour justifier une telle intervention.

- L'utilisation préventive est l'administration de la thérapie à un sous-groupe de patients définis par des caractéristiques cliniques ou épidémiologiques ou par les résultats d'un test de laboratoire qui prédit un taux élevé de maladie cliniquement significative [219, 220].

En raison de l'accent mis sur la prévention de l'infection, une attention particulière est accordée aux stratégies prophylactiques et préventives. Chez tous les patients, la suppression immunitaire exogène doit être réduite autant que possible pour optimiser la prévention et le traitement de l'infection.

7. Prophylaxie :

De loin, la thérapie prophylactique la plus efficace (selon les interactions médicamenteuses expliquées précédemment) chez les receveurs de transplantation est l'utilisation de triméthoprime-sulfaméthoxazole chez tous les patients [220, 221].

Le triméthoprime-sulfaméthoxazole à faible dose (un seul ou deux comprimés par jour) est assez efficace dans la prévention de non seulement l'infection des voies urinaires mais aussi Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes et l'infection des espèces Nocardia.

De même, la ciprofloxacine à faible dose (250 mg au coucher) ou de l'ofloxacine (200 mg au coucher) est efficace pour prévenir les infections urinaires mais n'offre pas de protection contre d'autres formes d'infections. Ces faibles doses d'agents antimicrobiens sont extrêmement bien toléré en général, alors que des doses plus élevées de triméthoprime sulfaméthoxazole (par exemple, les doses utilisées pour traiter l'infection à Pneumocystis) et

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les fluoroquinolones (par exemple, plus de 250 mg de ciprofloxacine deux fois par jour) produisent une toxicité rénale en présence de cyclosporine ou de tacrolimus. La plupart des transplantés rénaux reçoivent une prophylaxie préventive des infections urinaires pendant au moins 6 à 12 mois après la transplantation [222].

L'administration à long terme de TMP à 160 mg et SMZ à 800 mg pendant 6 mois, en particulier chez les patients à risque élevé de reflux urinaire, de ré-transplantation et / ou de troubles anormaux, est recommandée [223]. Concernant la dose d'antibiotiques Khosroshahi et al. Ont rapporté une réduction de l'IU de 50% à 25% si la dose de TMP-SMZ a été doublée. Néanmoins, dans une autre revue publiée, Green et al [224] ont trouvé une réduction de la bactériurie (- 60%) et de la bactériémie (- 87%) chez les receveurs de transplantation traités, mais aucun effet sur la survie du greffon ou du patient. Bien que le suivi ait été court.

L'élimination du cathéter dès 36-48 h après la TR a été jugée favorable et réalisable [225]. La situation d'anéantissement doit être évaluée dans les IU récurrentes et une vidange complète de la vessie devrait être réalisée, parfois avec un cathétérisme intermittent propre.

8. Traitement :

Le traitement de l'infection active des voies urinaires est quelque peu différente chez les transplantés rénaux. Les aminoglycosides sont évités autant que possible en raison de la néphrotoxicité synergique avec la cyclosporine ou le Tacrolimus. Par exemple, les auteurs ont observé l'apparition d'une insuffisance rénale oligurique suite à une dose unique de 80 mg de gentamicine chez un patient présentant une allogreffe bien fonctionnelle. Pour cette raison, les fluoroquinolones et le triméthoprime-sulfaméthoxazole sont les pierres angulaires de la thérapie pour l'infection des voies urinaires, habituellement pendant une période de 2 semaines suivies d'une prophylaxie à plus long terme. Chez les hommes, à cause de la possibilité de la participation de la prostate, la thérapie est généralement prolongée pour une période de 4 à 6 semaines, suivi d'une prophylaxie à long terme [222].

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