Depuis le début du XXème siècle les antiépileptiques ont remplacé le bromure dans le traitement des épilepsies. Les antiépileptiques sont dès lors classés par ordre d’année de commercialisation distinguant ainsi les antiépileptiques de première génération issus de l’empirisme, les antiépileptiques de deuxième génération synthétisés à partir des années 1960 et les antiépileptiques de troisième génération mis en place à partir des années 1990 et dont le mécanisme d’action n’est pas toujours très bien connu.
Les différentes molécules antiépileptiques existantes sont regroupées dans le tableau 7 selon leur date de commercialisation en France. S’ajoute à cela la Zonisamide, retirée du marché aux Etats-Unis et en Europe en raison d’une incidence élevée de lithiases rénales.
Quatre anticonvulsivants, parmi les plus anciens, à savoir le Phénobarbital, la Phénytoïne, la Carbamazépine et l’Acide Valproïque, font partie de la liste des médicaments essentiels établie par l’OMS et constituent donc les médicaments les plus retrouvés dans les pays en développement. L’objectif de cette liste est de définir les besoins minimaux en médicaments dans un système de santé de base pour chaque maladie jugée prioritaire. Les traitements figurant sur cette liste devraient ainsi être disponibles, en quantités suffisantes, et être accessibles dès les structures de soins primaires dans tous les pays du monde.
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Tableau 7 : Principaux antiépileptiques disponibles et date de commercialisation en France.
Les antiépileptiques de 1ère génération
Le Phénobarbital : barbiturique connu depuis 1912 pour son action
anticonvulsivante et efficace dans toutes les formes d’épilepsie exceptées les absences typiques. Son action augmente la fréquence d’ouverture des récepteurs
Médicament Date
Bromures 1857
Antiépileptiques de 1ère génération
Phénobarbital 1912
Phénytoïne 1938
Primidone 1952
Antiépileptiques de 2ème génération
Ethosuximide 1960 Carbamazépine 1964 Acide Valproïque 1967 Benzodiazépines : - Diazépam 1960 - Clonazépam 1970 - Clobazam 1972
Antiépileptiques de 3ème génération
Vigabatrin 1991 Felbamate 1994 Gabapentine 1995 Lamotrigine 1996 Tiagabine 1997 Topiramate 1998 Fosphénytoïne 1999 Oxcarbazépine 2001 Lévétiracétam 2003 Prégabaline 2004 Zonisamide 2005
Antiépileptiques de 4ème génération ?
Stiripentol 2007 Lacosamide 2009 Acétate d’Eslicarbazépine 2009 Rufinamide 2009 Rétigabine 2011 Midazolam 2011 Perampanel 2012
Mandy Nizard | Thèse de doctorat | Université de Limoges | 26 octobre 2016 69 GABA assurant ainsi une hyperpolarisation de la membrane. Inducteur enzymatique puissant, les interactions médicamenteuses sont à surveiller notamment en cas d’association à d’autres antiépileptiques ou de prise de contraceptifs oraux. Chez l’enfant, la mise en place de ce traitement nécessite une supplémentation en vitamine D.
Son faible coût en fait l’AE le plus prescrit dans le monde, majoritairement dans les pays en développement. En effet dans les pays industrialisés, du fait de la fréquence de ses effets indésirables, le phénobarbital n’est plus indiqué comme monothérapie de première intention.
Parmi les effets secondaires fréquents on peut constater : des troubles cognitifs ou comportementaux chez les enfants et les personnes âgées, des éruptions cutanées allergiques ou encore des effets rhumatologiques tels que des syndromes algodystrophiques ou une maladie de Dupuytren. De plus, un risque important de recrudescence des crises épileptiques est observé en cas d’arrêt brutal du traitement.
La Phénytoïne : antiépileptique synthétisé dans les années 30, la Phénytoïne
possède un large spectre d’activité n’incluant pas les absences typiques qu’elle semble même pouvoir aggraver. Comme pour le Phénobarbital les interactions médicamenteuses potentielles sont nombreuses et une supplémentation en vitamine D et en acide folique est indiquée dans le traitement au long cours. Parmi les effets indésirables on peut observer un risque de thrombopénie, de pancytopénie et de toxicité hépatique.
La Primidone : appartenant à la famille des barbituriques et utilisé dans le traitement
d’épilepsies partielles ou généralisées, la Primidone se transforme entre autres en Phénobarbital dans l’organisme et a donc un mode d’action et des effets indésirables similaires. On retrouve toutefois des anémies mégaloblastiques consécutives à une carence en acide folique, et un surdosage en Primidone peut entraîner la mort.
Mandy Nizard | Thèse de doctorat | Université de Limoges | 26 octobre 2016 70 Les antiépileptiques de 2ème génération
L’Éthosuximide : traitement de premier choix pour les épilepsies de type absence,
l’Éthosuximide diminue l’activation des canaux calciques lors des excitations paroxystiques. Ce traitement peut provoquer des urticaires et des troubles digestifs.
La Carbamazépine : benzodiazépine synthétisée en 1961 et possédant un large
spectre, elle est principalement utilisée dans le cadre d’épilepsies partielles. La Carbamazépine inhibe l’activité des canaux sodiques et présente une bonne tolérance clinique. Molécule à tropisme hépatique, elle présente des effets inducteurs enzymatiques importants limitant par exemple l’efficacité de certains médicaments comme les contraceptifs oraux. Lors de la mise en place du traitement une éruption érythémateuse et prurigineuse peut survenir. Une sensation de malaise liée à un surdosage peut également avoir lieu en cas d’ascension posologique trop rapide.
L’Acide Valproïque : antiépileptique à large spectre découvert par hasard en 1964,
il est aujourd’hui l’antiépileptique de référence pour toutes les formes d’épilepsies notamment les crises d’épilepsies généralisées. Son principe actif augmente la transmission GABAergique et joue également un rôle sur certains canaux ioniques. Sa tolérance est globalement bonne cependant le traitement doit être introduit progressivement et certains effets indésirables sont à surveiller tels que la prise de poids, un tremblement d’attitude, une alopécie ou encore une toxicité hépatique. Un effet tératogène est également retrouvé, ce qui contre-indique son utilisation lors de la grossesse.
Les Benzodiazépines : présentant un rôle anticonvulsivant majeur et immédiat sur
tous les types de crises, les benzodiazépines sont majoritairement utilisées en urgence sous forme injectable ou rectale lors des états de grand mal. L’emploi de benzodiazépine est limité dans le traitement chronique des épilepsies en raison de phénomènes de tolérance apparaissant en quelques semaines (épuisement de l’effet antiépileptique), de symptômes de sevrage importants (dépendance au traitement d’installation rapide) et de nombreux effets indésirables telles que la somnolence ou les difficultés de concentration. Parmi les benzodiazépines utilisées dans le
Mandy Nizard | Thèse de doctorat | Université de Limoges | 26 octobre 2016 71 traitement d’appoint des épilepsies on retrouve le Diazépam, le Clobazam et le Clonazépam. Ce dernier a récemment été placé sous le régime des stupéfiants et assimilés, limitant ainsi son accès à prescription par un spécialiste (neurologue ou pédiatre). En cas d’épilepsie rebelle de l’adulte, le Clobazam peut être utilisé comme traitement adjuvant.
Les antiépileptiques de 3ème génération
Le Vigabatrin : inhibiteur irréversible de la GABA-transaminase, le Vigabatrin élève
le taux intracérébral de GABA inhibant ainsi le SNC. Il est contre-indiqué dans le cas d’épilepsies idiopathiques comportant des absences typiques et des myoclonies et son utilisation est limitée à un traitement de dernière intention du fait de la fréquence et de la gravité des effets indésirables. Une toxicité oculaire irréversible est observée chez 30 à 50 % des malades traités et, chez les patients présentant des antécédents psychiatriques, une psychose aiguë réversible peut survenir.
Le Felbamate : d’absorption rapide et de biodisponibilité élevée, l’efficacité du
Felbamate est importante. Toutefois, des effets indésirables sévères : aplasie médullaire et insuffisance hépatique aiguë sont rapidement apparus, limitant son utilisation au syndrome de Lennox-Gastaut réfractaire, après information du patient et sa famille sur le rapport bénéfice/risque.
La Gabapentine : structuralement proche du GABA, la Gabapentine inhibe les
canaux calciques favorisant ainsi la transmission glutamatergique. D’absorption rapide, elle est bien tolérée, non biotransformée et n’exerce pas d’interaction métabolique. Ces qualités font de la Gabapentine une monothérapie de premier choix pour les épilepsies partielles, malgré l’apparition possible de troubles psychiques.
La Lamotrigine : inhibiteur de la transmission synaptique par blocage des canaux
calciques et sodiques, la Lamotrigine diminue la transmission excitatrice du Glutamate. Chez l’adulte et l’enfant, elle est indiquée en cas d’épilepsies
Mandy Nizard | Thèse de doctorat | Université de Limoges | 26 octobre 2016 72 généralisées ou partielles. Hormis une toxicité cutanée, elle est globalement bien tolérée et semble même avoir un effet psychotrope favorable. Elle constitue, dans l’état actuel des connaissances, l’antiépileptique de choix chez la femme enceinte.
La Tiagabine : inhibiteur spécifique de la recapture synaptique, neuronale et gliale
indiquée en thérapie additive dans les épilepsies partielles de l’adulte, la Tiagabine a de nombreux effets indésirables neurologiques allant jusqu’à un risque d’encéphalopathies toxiques. Dépourvue d’effet inducteur enzymatique, la Tiagabine permet la prise concomitante d’une contraception orale.
Le Topiramate : à cause de la fréquence de ses effets indésirables neurologiques,
le Topiramate est un médicament de second choix pour le traitement des épilepsies partielles de l’adulte et de l’enfant de plus de 4 ans ainsi que dans les épilepsies généralisées réfractaires.
La Fosfophénytoïne : prodrogue de la Phénytoïne, son principal intérêt réside dans
sa meilleure tolérance locale ainsi que dans sa solubilité importante dans l’eau, ce qui permet son injection par voie intramusculaire. De fait, elle est particulièrement indiquée dans les crises épileptiques sévères et dans l’état de mal épileptique.
L’Oxcarbazépine : analogue de la Carbamazépine ayant une efficacité comparable
mais une meilleure tolérance, l’Oxcarbazépine peut être prescrite en première intention dans les épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire ou substituer un traitement par Carbamazépine notamment en cas de problème de tolérance.
Le Lévétiracétam : de mécanisme d’action encore inconnu, le Lévétiracétam est
préconisé dans le cadre d’épilepsies partielles de l’adulte et peut être utilisé en association pour les épilepsies généralisées.
La Prégabaline : de mécanisme proche de celui de la Gabapentine, la Prégabaline
utilisée en association permet de réduire de moitié les crises chez 50% des adultes présentant une épilepsie partielle.
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La Zonisamide : ayant un mécanisme d’action mixte, la Zonisamide, autrefois
réservée aux traitements des épilepsies partielles en association médicamenteuse a été retirée du marché français un an après sa commercialisation à cause de la fréquence des lithiases rénales observées chez les patients. Cette fréquence étant beaucoup moins importante dans les populations asiatiques, ce produit y est toujours commercialisé.
Vers des antiépileptiques de 4ème génération ?
Une vingtaine de nouveaux médicaments ont été développés ces dernières années, dont certains sont sur le marché ou ont obtenu une autorisation de mise sur le marché et sont en cours de commercialisation. La plupart d’entre eux dérivent d’antiépileptiques déjà connus et agissent selon un même mode d’action mais avec toutefois certaines améliorations. Les autres sont des antiépileptiques ayant le statut de médicaments « orphelins » indiqués sur des types précis d’épilepsie. Chacun de ces antiépileptiques est utilisé en association avec un traitement déjà existant pour augmenter l’efficacité.
Les autres molécules utilisées
Bon nombre de médicaments ont démontré une action anticonvulsivante dans
certaines conditions particulières. Ainsi une corticothérapie (sous forme
d’hydrocortisone) peut être utilisée dans les encéphalopathies graves de l’enfant (syndrome de West) ou les syndromes de Landau-Kleffner. Un traitement par
immunoglobuline humaine a également montré son utilité dans le traitement de
l’épilepsie de Kojevnikov.
L’Acétazolamide, inhibiteur de l’anhydrase carbonique, utilisé dans le traitement du
glaucome et de l’hypertension intracrânienne, est également employé comme adjuvant à la Carbamazépine pour soigner certaines épilepsies partielles réfractaires.
Mandy Nizard | Thèse de doctorat | Université de Limoges | 26 octobre 2016 74 Des inhibiteurs calciques tels que la Flunarizine, la Nifédipine et la Nimodipine ont récemment montré leur intérêt comme traitement d’appoint de certaines épilepsies mais leurs potentielle efficacité est associée à de nombreux effets indésirables (Hasan et al., 2013).
Concernant la résolution des spasmes infantiles, outre les corticoïdes, un traitement hormonal à base de Tétracosactide s’est révélé plus efficace que le Vigabatrin (Hancock et al., 2013).
La Pharmacorésistance
Une épilepsie est qualifiée de réfractaire lorsque les crises n’ont pas pu être contrôlées par un traitement médicamenteux bien conduit. Dans tous les travaux se rapportant à ce sujet il est indiqué que 20 à 30 % des épilepsies seraient « résistantes » au traitement.
Dans un but opérationnel la pharmacorésistance est définie selon la LICE par une « persistance des crises, de nature épileptique certaine, suffisamment fréquentes et/ou délétères, malgré́ la prise régulière, depuis au moins deux ans, d’une médication antiépileptique a priori correctement prescrite, chez un patient compliant ». Cela suppose un diagnostic correct de la maladie (pseudo-crises d’origine psychogène ou cardiaque écartées) et une utilisation appropriée du traitement.
Le nombre de médicaments utilisés et la durée d’utilisation de chacun d’eux ne fait actuellement pas consensus. Il est néanmoins classiquement recommandé de parler d’épilepsie pharmacorésistante ou réfractaire après l’utilisation en monothérapie d’au moins 2 médicaments antiépileptiques de profils pharmacologiques différents et/ou d’une bithérapie, et après au moins 2 années de traitement antiépileptique (Brodie & Kwan, 2002 ; Collaborative Group for the Study of Epilepsy, 1992). Bien sûr ces recommandations doivent être adaptées et réévaluées en fonction de l’âge du patient et du type d’épilepsie. Par exemple pour les épilepsies « catastrophes » du nourrisson, la pharmacorésistance peut être affirmée dès 6 mois d’évolution ou
Mandy Nizard | Thèse de doctorat | Université de Limoges | 26 octobre 2016 75 encore en présence d’un syndrome de Rasmussen qui est pharmacorésistant dans une large majorité de cas.
Une conférence de consensus sur la prise en charge des épilepsies partielles réfractaires a conclu qu’il était utile d’utiliser une bithérapie en cas d’échec d’au moins 2 monothérapies. Il faut toutefois garder à l’esprit que l’association d’antiépileptiques expose à un risque accru d’effets indésirables. Il est donc recommandé d’associer 2 molécules ayant des modes d’action différents. De plus, si l’une des deux molécules associées est un antiépileptique de 1ère génération avec, par conséquent, des interactions enzymatiques il faudra réadapter la posologie de la seconde. Les antiépileptiques de dernière génération ont d’ailleurs pris en compte ces considérations de co-prescription et sont pour la plupart indiqués pour une utilisation en association d’un traitement initial. Toutefois cette particularité ne permet pas une généralisation de ces traitements associatifs en dehors des pays industrialisés. En outre, il n’a pas encore été démontré une supériorité réelle de ces traitements sur les anciens (Wilby et al., 2005).
Plusieurs facteurs peuvent conduire à une pharmacorésistance. Parmi eux on retrouve des facteurs extérieurs ou des facteurs comportementaux qui peuvent gêner l’efficacité des antiépileptiques telles que :
- la coexistence d’un diabète mal équilibré, d’une endocrinopathie thyroïdienne ou de déséquilibres hormonaux,
- des perturbations marquées de l’hygiène de vie : entre autres sommeil irrégulier et alcoolisme,
- une mauvaise compliance.
Les mécanismes de résistance aux antiépileptiques sont variables et multifactoriels. Ils semblent également dépendre du site d’action des médicaments. Cependant tous les mécanismes mis en jeu ont pour même conséquence une baisse d’activité des antiépileptiques.
Des mécanismes non spécifiques sont également soupçonnés dans la résistance aux traitements. En effet toutes les épilepsies peuvent être ou devenir pharmacorésistantes même si certaines sont plus à risque (début dans l’enfance,
Mandy Nizard | Thèse de doctorat | Université de Limoges | 26 octobre 2016 76 fréquence élevée des crises, épilepsies partielles), d’autres sont réfractaires à la grande majorité des antiépileptiques, quel que soit leur mode d’action.
Plusieurs hypothèses ont été émises pour expliquer les mécanismes de résistance : - les transporteurs « multidrogues » : la pharmacorésistance serait due à une
surexpression des transporteurs multidrogues, présents au niveau de la barrière hémato-encéphalique, qui assurent de façon active la sortie de nombreux médicaments lipophiles dont font partie les antiépileptiques,
- le changement des cibles cellulaires des antiépileptiques entraînant une réduction de leur sensibilité : plusieurs études ont mis en évidence que les canaux sodiques peuvent perdre leur sensibilité à certaines molécules comme la Carbamazépine (Remy et al., 2003 ; Vreugdenhil et al., 1998 ; Vreugdenhil & Wadman, 1999). D’autres études se sont intéressées à l’altération de l’expression de récepteurs GABA induisant une diminution d’affinité pour les molécules anticonvulsivantes,
- le spectre d’action limité des AE disponibles : il existe plusieurs mécanismes physiopathologiques entraînant des crises convulsives qui mettent en jeu des processus non impactés par l’action des antiépileptiques : dysfonctionnement mitochondrial ou encore couplage électrique à partir des jonctions Gap (ces mécanismes peuvent représenter de nouveaux espoirs thérapeutiques),
- la génétique : particulièrement mise en évidence dans le syndrome de Dravet avec l’altération monogénique du SCN1A codant pour les canaux sodiques. Ces derniers deviennent non fonctionnels et sont donc résistants aux antiépileptiques ciblant ces canaux.
Le champ de la pharmacorésistance aux antiépileptiques est un champ vaste et encore largement inexploré. Lorsqu’une pharmacorésistance aux traitements est établie, selon l’étiologie et la gravité des crises épileptiques, les thérapeutiques peuvent aller du simple suivi clinique à la prise en charge chirurgicale.
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