Les annexes épithéliales de la peau

On en distingue trois types : les follicules pilosébacés aux quels sont annexes les muscles lisses pilomoteurs, les glandes sudorales eccrines et apocrines.

Les follicules pilosébacés :

Le follicule est implanté dans la graisse ou la jonction dermo hypodermique, la partie visible du follicule est en fait la tige pilaire, plus en profondeur, celle-ci est entourée de ses gaines aux quelles annexées la glande sébacée.

A sa partie profonde, le follicule comporte le bulbe, qui est surmonté d’un léger rétrécissement appelé collet inférieur, le muscle pilomoteurs s’insère immédiatement au dessus, sur le versant postérieur du follicule et sur le bulge, entre le bulge et la confluence du follicule avec le canal sébacés s’étend l’isthme, partie cylindrique central de follicule, le confluent avec la glande sébacée est marqué par un second rétrécissement ou collet supérieur. Le segment inférieur du follicule est l’infundibulum, termine par l’ostium folliculaire qui en constitue l’embouchure à la surface épidermique.

+ Le bulbe : Il est constitué de la matrice pilaire, creusé à sa partie

inférieure par la papille pilaire, celle-ci contient du tissu conjonctif, des vaisseaux et des fibroblastes particulier dits fibroblastes papillaires, l’interaction entre ces deux zones est d’une importance majeur pour la croissance du poil, la

Figure 15 : Le follicule pilo-sébacé. (21bis)

+ Gaines folliculaires : Le follicule est un cylindre formé de l’emboitement de multiples couches cellulaires concentriques.

* Gaine folliculaire externe : elle est entourée à sa partie externe d’une épaisse gaine conjonctive, richement vascularisée et innervée, et est séparée de celle-ci par une membrane basale, les cellules de la gaine externe sont clairs, de grande taille et riche en glycogènes, cette gaine est en continuité avec l’épiderme et s’amenuise du haut vers le bas, pour disparaître dans la région supra bulbaire.

– la couche de Henlé : faite d’une couche de cellules cuboidales riches en granules de trichohyalines, kératinisant précocement dés le collet inférieur.

– la couche d’Huxley : faite d’une ou deux couches de cellules plus volumineuses et se kératinisant plus haut.

– la cuticule de gaine : faite d’une couche de cellules aplaties, elle est hyalinisée dés le début de l’isthme.

Figure 16 : Couches cellulaires concentriques de la partie

supra bulbaire d’un follicule pileux. (21bis)

+ La tige pilaire : contient trois couches.

– Une cuticule superficielle.

– Un cortex composé de cellules nucléées.

– Medulla central constituée de grandes cellules.

+ La glande sébacée :

C’est une glande multilobée à sécrétion holocrine. Tous les poils sont pourvus d’une glande sébacée à leur partie postérieure, le plus souvent la glande est constituée de plusieurs lobules qui convergent vers un canal excréteur unique, lequel rejoint les gaines folliculaires à la hauteur du collet supérieur, entre l’isthme et l’infundibulum. Chaque lobule sébacé a une couche externe de cellules cuboidales très basophiles, plus au centre, les cellules sont très volumineuses, clairs, et ont un noyau central entouré de vacuoles claires, les cellules se désintègrent progressivement au voisinage du canal excréteur et y libèrent leur contenu, ce qui définit la sécrétion holocrine.

+ Muscle pilomoteur : C’est un muscle lisse qui s’insère sur le follicule à la hauteur du bulge par un petit tendon élastique, et d’autre part dans le derme papillaire en arrière de l’ostium folliculaire

+ Disque pilaire : Il est situé en arrière du poil et constitue un organe tactile particulièrement riche en cellule de Merkel.

Appareils sudoraux :

On distingue les glandes sudorales eccrines, présentes sur tout le revêtement cutané, et les glandes sudorales apocrines, que l’on trouve uniquement dans certains territoires et dont la sécrétion est sous control hormonal.

La vascularisation :

La vascularisation du follicule pileux est assurée par de très nombreux capillaires situés dans la papille. L’apport de sang artériel se fait par des vaisseaux issus du plexus artériel dermique profond, le retour par des veinules qui rejoignent le plexus veineux dermique profond.

L’innervation :

On distingue des terminaisons nerveuses libres situées dans la papille dermique et qui sont entremêlées aux vaisseaux. Le rôle de ces terminaisons nerveuses papillaires est probablement d’intervenir dans le maintien de la trophicité et dans le renouvellement du poil et du cheveu au cours du cycle pilaire.

Rappel histologique : Cheveu normal :

Le cheveu est formé schématiquement de deux parties :

Une partie profonde intra-cutanée : la racine qui est la partie adhérente du poil qui s’étend jusqu’à l’abouchement de la glande sébacée.

Une partie libre : la tige qui est constituée de trois couches de dehors en dedans :

 La cuticule  La corticale  La médullaire

Le cheveu est logé dans une invagination épidermique qu’on appelle follicule : le follicule est implanté dans la graisse ou la jonction dermo-hypodermique, la partie la plus visible du follicule est en fait la tige pilaire, plus en profondeur, celle-ci est entourée de ses gaines aux quelles annexées la glande sébacée.

A sa partie profonde le follicule comporte le bulbe, qui est surmonté d’un léger rétrécissement appelé collet inférieur, le muscle pilomoteur s’insère immédiatement au dessus, sur le versant postérieur du follicule et sur le bulge, entre le bulge et la confluence du follicule avec le canal sébacé s’étend l’isthme, partie cylindrique central du follicule, le confluent avec la glande sébacée est marqué par un second rétrécissement ou collet supérieur

Le syndrome de Christ-Siemens-Touraine dispose de plusieurs modes de transmission différents (22, 23, 24) :

Dans la plupart des cas, il est hérité dans un mode récessif lié à l’X causé par des mutations dans le gène EDA ; Une condition est considérée comme liée à l'X si le gène muté qui provoque le trouble est situé sur le chromosome X, l'un des deux chromosomes sexuels. Chez les hommes (qui n’ont qu'un seul chromosome X), une copie modifiée du gène de chaque cellule est suffisante pour provoquer la maladie. Chez les femmes (qui ont deux chromosomes X), une mutation doit être présente dans les deux copies du gène pour provoquer la maladie ce qui explique que les hommes soient beaucoup plus fréquemment touchés que les femmes. Cependant il y’a une différence d’expression dans un sexe à l’autre. Les hommes atteints présentent la triade symptomatique au complet alors qu’il existe une grande variété phénotypique chez la femme allant d’une atteinte très modérée au phénotype complet aussi sévère que chez les hommes

Une caractéristique de l'héritage lié à l'X est que les pères ne peuvent pas passer la maladie à leurs fils.

Dans cette transmission récessive liée à l'X, une femelle avec une copie modifiée du gène dans chaque cellule est appelé transporteuse (25). Dans environ 70% des cas, les transporteuses de dysplasies ectodermiques hypohidrotiques éprouvent certaines caractéristiques de la maladie qui sont généralement bénins et comprennent quelques dents manquantes ou anormales,

Certaines transporteuses, cependant, ont des caractéristiques les plus graves de ce désordre selon le degré d’inactivation du chromosome X (phénomène de lyonisation).

Moins fréquemment, DEH (les dysplasies ectodermiques Hypohidrotiques) résultent de mutations dans le gène EDAR ou EDARADD

Les mutations d’EDAR peuvent avoir un mode autosomique récessif ou

dominant, et les mutations d’EDARADD se font selon un mode autosomique récessif.

Le mode de transmission autosomique dominante signifie qu’une copie du gène modifié dans chaque cellule est suffisante pour provoquer la maladie, par contre dans le mode de transmission autosomique récessive deux copies du gène doivent être modifiées dans chaque cellule pour provoquer la maladie

Le plus souvent, les parents d'une personne souffrant d'un trouble autosomique récessif sont porteurs d'une copie du gène altéré, mais ne montrent pas de signes et symptômes de la maladie, cette personne est issue habituellement d’un mariage consanguin.

EDA : « Ectodysplasine A » (22, 26, 27, 28, 29, 30) EDA est le symbole officiel du gène.

Le gène EDA fournit des instructions pour fabriquer une protéine appelée

Ectodysplasine A. Cette protéine fait partie d'une voie de signalisation qui joue

couches de cellules forment la base pour de nombreux organes et tissus de l'organisme. Les interactions Ectoderme-Mésoderme sont essentielles pour la formation de plusieurs structures qui découlent de l'ectoderme, y compris la peau, les cheveux, les ongles, les dents, et les glandes sudoripares.

Le gène EDA fournit des instructions pour produire de nombreuses versions légèrement différentes de l’Ectodysplasine A. Une version,

Ectodysplasine A1, interagit avec une protéine appelée le Récepteur de l’Ectodysplasine A (produit du gène EDAR). Sur la surface de la cellule, Ectodysplasine A1 s’attache à ce récepteur comme une clé dans une serrure. Lorsque ces deux protéines sont reliées, ils déclenchent une série de signaux chimiques qui affectent les activités cellulaires telles que la division, la croissance et la maturation. Avant la naissance, cette voie de signalisation commande la formation de structures ectodermiques telles que les follicules pileux, les glandes sudoripares et les dents…

Plus de 80 mutations différentes du gène EDA ont été identifiés chez les personnes atteintes de dysplasies ectodermiques Hypohidrotiques, ces mutations provoquent la forme liée au chromosome X de la maladie, qui représente 95% des cas. Certaines mutations dans le gène EDA changent des blocs de construction d'ADN (paires de bases), tandis que d'autres mutations insèrent ou suppriment du matériel génétique dans le gène. Ces changements conduisent à la production d'une version non fonctionnelle de la protéine Ectodysplasine A. Cette protéine anormale ne peut pas déclencher des signaux chimiques nécessaires pour les interactions normales entre l'ectoderme et mésoderme. Sans ces signaux, les follicules pileux, les dents, les glandes sudoripares, et d'autres structures ectodermiques ne se fabriquent pas correctement, conduisant à des

Le gène EDA est situé sur le bras long (q) du chromosome X entre les positions 12 et 13,1 : Xq12 - q13.1

Plus précisément, le gène EDA est situé à partir de la paire de base 69, 616,066 à la paire de base 70, 039,471 sur le chromosome X

Figure 18 : Le gène EDA (22)

EDAR : « le récepteur de l’Ectodysplasine A » (22, 31, 32, 33, 34, 35) EDAR appartient à la famille des récepteurs des ligands TNF (tumor

necrosis factor). Il possède un domaine DD (death domain) qui lui permet

d’interagir avec la protéine adaptatrice EDARADD (EDAR associated death

domain).

Environ 20 mutations dans le gène d’EDAR ont été identifiées chez les personnes atteintes de dysplasies ectodermiques hypohidrotiques. La plupart de ces mutations changèrent un seul bloc de construction de la protéine (acide aminé) dans la protéine de récepteur, bien que des délétions de matériel

Certaines mutations conduisent à la production d'une version anormale du Récepteur de l’Ectodysplasine. Ces changements génétiques perturbent la voie de signalisation nécessaire à la formation des structures ectodermiques, comme les follicules pileux et les glandes sudoripares.

Lorsque ce type de mutation est présent dans une copie du gène EDAR dans chaque cellule, il en résulte la forme autosomique dominante de la maladie.

D'autres mutations empêchent la production de toute protéine récepteur de l’Ectodysplasine, en conséquence, le récepteur n’est pas disponible pour déclencher des signaux chimiques qui sont nécessaires pour les interactions

ectoderme-mésoderme et le développement normal des structures

ectodermiques.

Ce type de mutation, lorsqu'il est présent en deux copies du gène d’EDAR dans chaque cellule, provoque une forme autosomique récessive de la maladie.

Le gène EDAR est situé sur le bras long (q) du chromosome 2 à la position 13. 2q13

Plus précisément, le gène de EDAR est situé à partir de la paire de base 108 894 470 à la paire de base 108 989 371 sur le chromosome 2.

Figure 19 : Le gène EDAR (22)

EDARADD : “EDAR-associated death domain.” (22, 36, 37)

Le récepteur EDAR, activé par l’EDA-A1 de l’Ectodysplasine, utilise pour sa signalisation une protéine adaptatrice EDARADD, L’EDAR possède un domaine DD (death domain) qui lui permet d’interagir avec la protéine adaptatrice EDARADD (EDAR associated death domain), cette dernière aide le récepteur de l’Ectodysplasine A dans le déclenchement de signaux chimiques dans les cellules, ces signaux influents sur les activités cellulaires telles que la division, la croissance et la maturation.

Avant la naissance, cette voie de signalisation commande la formation des structures ectodermiques tels que la peau, les follicules pileux, les glandes sudoripares, les dents, les cheveux…

Cette interaction EDARADD-EDAR se produit à une région appelée le domaine de mort qui est présente dans les deux protéines

Une mutation dans le gène EDARADD est une cause fréquente de la forme

autosomique récessive de dysplasie ectodermique hypohidrotique avec deux copies du gène EDARADD sont mutés dans chaque cellule.

La mutation du gène EDARADD change un seul bloc de construction de la protéine (acide aminé) dans la protéine EDARADD, elle remplace la glutamine avec la lysine à la position 142 de la protéine (Glu142Lys).

Étant donné que cette mutation se produit dans le domaine de mort, elle empêche la protéine EDARADD d'interagir efficacement avec le récepteur de l’Ectodysplasine qui ne pourrait pas déclencher les signaux nécessaires pour les interactions ectoderme - mésoderme et le développement normal des follicules pileux, des glandes sudoripares, et d'autres structures ectodermiques.

Cette perturbation dans le développement ectodermique conduit aux caractéristiques de Dysplasies ectodermiques Hypohidrotiques

Le gène EDARADD se trouve sur le bras long (q) du chromosome 1 en position 42,3. : 1q42.3

Plus précisément, le gène de EDARADD est situé à partir de la paire de base 236 394 379 à la paire de base 236 484 707 sur le chromosome 1.

En conclusion les gènes EDA , EDAR et EDARADD fournissent des instructions pour la fabrication des protéines qui travaillent ensemble pendant le développement embryonnaire et qui forment partie d'une voie de signalisation essentielle pour l'interaction entre Ectoderme et Mésoderme importante pour la formation de plusieurs structures qui découlent de l'ectoderme , y compris les

glandes sudoripares, la peau, les cheveux , les ongles, les dents …

Des mutations dans l’un de ces trois gènes EDA, EDAR, ou EDARADD empêchent les interactions normales entre l'ectoderme et le mésoderme et donc une formation inadéquate des structures ectodermiques ce qui mène aux caractéristiques de la Dysplasie Ectodermique hypohidrotique

Cependant, malgré cette hétérogénéité génétique, il existe une grande homogénéité clinique.

A côté de cette forme « pure » de DEH, existent des formes syndromiques associées à d’autres anomalies cliniques. Un quatrième gène est responsable de DEH associée à un déficit immunitaire (EDH-ID) (38), ostéopétrose et

lymphoedème (OL-EDA-ID) (41). Ce gène code pour la protéine NEMO et est

localisé sur le bras long du chromosome X à la position 28 : Xq28. Plus précisément, le gène NEMO est situé à partir de la paire de base 154 541 203 à la paire de base 154 568 572 sur le chromosome X.

Figure 21 : Le gène NEMO (22)

Ce gène est aussi impliqué dans l’incontinentia pigmenti (IP) (une dysplasie ectodermique multi-systémique rare à transmission dominante liée à l'X voire diagnostic différentiel).

Le syndrome (DEH-ID-OL) a été décrit pour la 1ère fois à l’occasion de 2 observations cliniques rapportées dans la littérature. Deux jeunes garçons présentaient l’association particulière d’un lymphoedème des membres inférieurs, d’une ostéopétrose, d’un déficit immunitaire sévère révélé par des infections bactériennes récidivantes et des signes minimes de DEH. L’examen de la mère révélait de très discrètes lésions hyperpigmentées de la racine des cuisses, une alopécie cicatricielle en bandes pré-tibiales et la notion d’une éruption vésiculeuse néonatale. Le diagnostic d’Incontinentia Pigmenti chez la mère était posé rétrospectivement. Chez la mère et le fils, une mutation du gène NEMO a été retrouvée et a permis de prouver que ce nouveau syndrome était allélique à l’IP.

(OL-EDA-ID) est une génodermatose rare et complexe liée à l’X, affectant

exclusivement les sujets de sexe masculin. En revanche, les patientes porteuses de cette même mutation peuvent être indemnes ou présenter des signes discrets d’IP. Récemment, une patiente atteinte d’IP associée à un déficit immunitaire a été rapportée. Une mutation ponctuelle dans l’exon 7 du gène NEMO a été mise en évidence. A 3 ans et 6 mois, tous les signes d’immunodéficience ont disparu. Il a ainsi été observé une sélection tardive des cellules sanguines portant le gène muté. Lorsque l’inactivation de l’X a eu lieu dans toutes les cellules, le déficit immunitaire a disparu

L’ensemble de ces quatre gènes EDA, EDAR, EDARADD et NEMO sont impliqués dans la même voie de signalisation, la voie NF-KappaB responsable de l’homéostasie épidermique. (39)

Le gène NEMO (40) (Nuclear Factor-Kappa B Essential Modulator) est situé sur le bras long du chromosome X au locus Xq28. Il s'étend sur 23 kb et est composé de 10 exons (1a, 1b, 1c et exons 2 à 10). Il code pour une sous-unité

régulatrice NEMO/IKKγ, protéine d’environ 50kDa, du complexe IKK. IKK

est une molécule complexe formée de plusieurs sous-unités, la protéine

NEMO/IKKγ est une sous-unité régulatrice liée à deux protéines kinases (IKKα

et IKKβ) qui forment le complexe enzymatique IKK. Ainsi, à la différence d’IKKα et d’IKKβ, la protéine NEMO n’a pas de propriété enzymatique.

Figure 23 : Le complexe IKK (40)

Cependant, les cellules déficitaires en protéine NEMO ne peuvent plus

activer la voie de signalisation NF kB, malgré la présence de stimuli divers.

Ce qui prouve que la présence de la protéine NEMO fonctionnelle est indispensable dans la voie de signalisation du NF-kB qui joue un rôle majeur dans l’inflammation, la réponse immunitaire, la prolifération cellulaire,

L’association énigmatique entre immunodéficience et DEH peut être expliquée par le rôle de la voie de signalisation NF-kB (Facteur nucléaire kappa de chaîne légère-activateur de cellules B activées) dans le développement des phanères et des annexes. (39) Il a été démontré que l’activation du récepteur EDAR conduit à une activation du facteur de transcription NF-kB dépendante d’IKK. L’interaction Ectodysplasine/EDAR active NF-KB via NEMO (IKKγ). Des études ont montré qu’EDARADD interagit avec le complexe TAB2/TRAF6/TAK1 et que ce complexe est indispensable à l’activation de NF-kB par EDAR/EDARADD et que cette activation nécessite l’activation du complexe IKK.

Dans la plupart des types cellulaires, NF-kB est séquestré dans le cytoplasme par les protéines IkB. La stimulation des cellules par des cytokines

inflammatoires (TNFα ou Tumor Necrosis Factor alpha), ou d’autres stimuli variés : des lipopolysaccharides bactériens (LPS), une infection virale, un stress,

active le complexe de kinase IKK (IkB kinase) conduisant à la phosphorylation des protéines inhibitrices IkB, leur ubiquitination et leur dégradation par le protéasome et donc à la libération de NF-kB ce qui permet sa translocation dans le noyau de la cellule où il va activer la transcription de multiples gènes cibles codant pour des protéines intervenant dans l’immunité, la réponse inflammatoire, l’adhésion cellulaire, la croissance cellulaire et l’apoptose.

Les mutations de NEMO :

Chez les patients atteints d’incontinentia pigmenti : (42) le gène IKKγ

ou NEMO est muté dans 73% des cas. La mutation la plus fréquemment retrouvée (60 à 80% des patientes atteintes de la maladie) est une délétion génomique de 11.7-kb emportant les exons 4 à 10. Des microdélétions, des duplications, des substitutions nucléotidiques ont également été décrites, des mutations ponctuelles dans l’exon 5, dans l’exon 6, dans l’exon 7, dans l’exon 8 et dans l’exon 10. Ces petites mutations incluant insertions, mutations faux-sens, non-sens, délétions représenteraient 10 à 16% des mutations du gène NEMO selon les dernières études.

Dans la forme de DEH associée à un déficit immunitaire, les mutations

responsables sont des mutations non-sens ou de petites délétions ponctuelles. La plupart des mutations NEMO entraînent la formation d’une protéine tronquée NEMO de 133AA codée par les exons 1 à 3, capable d’interagir avec le complexe enzymatique IKK mais ne répond pas à l’ensemble des stimuli habituels, ne dégrade pas l’IKB et n’activant pas la voie de signalisation NF-kB, les cellules mutées deviennent extrêmement vulnérables et évoluent vers l’apoptose lorsqu’elles sont exposées au TNFα. Ces mutations d’IKK gamma