Angiodysplasie et maladie de von Willebrand :

Depuis le cas décrit par Quick en 1967 (37), de nombreux auteurs ont rapporté l’association entre des cas d’angiodysplasies hémorragiques et la maladie de von Willebrand congénitale (38) ou acquise (39, 40). Cependant, dans la majorité des cas, seuls des cas isolés ont été décrits, sans relation causale évidente entre les deux pathologies. Par conséquent, les bases physiopathologiques de cette association restent peu élucidées.

La maladie de von Willebrand est une maladie hémorragique qui résulte d’une altération quantitative ou qualitative du facteur von Willebrand. Ce dernier est une glycoprotéine synthétisée dans les mégacaryocytes et les cellules endothéliales, elle aussi présente dans les plaquettes, le plasma et le sous-endothélium.

Le facteur de von Willebrand possède une structure multimérique qui comprend des molécules de bas, de moyen et de haut poids moléculaire (de 500 à plus de 10000 kilos daltons).Cette hétérogénéité reflète la haute sensibilité du FVW plasmatique à la protéolyse par une protéase découverte récemment (41) qui module physiologiquement la taille des multimères de ce facteur.

Angiodysplasie gastrique diffuse : à propos d’un cas et revue de la littérature

28

Le FVW est indispensable à l’adhésion et à l’agrégation plaquettaire au niveau de la lésion vasculaire grâce à son action de pont aussi bien entre les récepteurs plaquettaires et le collagène du sous-endothélium, qu’entre les plaquettes elles-mêmes. Les multimères de haut poids moléculaires (HPM) sont les plus effectifs dans la promotion de ces fonctions, spécialement dans les conditions de fort cisaillement existant dans la microcirculation (42) ils provoquent le déplissement du FVW et l’exposition de ses sites récepteurs aux plaquettes.

Dans la grande majorité des cas, la maladie de Willebrand est congénitale, elle se transmet sous la forme d’une maladie autosomique dominante (43), et jusqu'à aujourd’hui elle reste la plus commune des troubles hémorragiques congénitaux avec une prévalence mondiale d’environ 1%.

Dans de rares cas, les altérations du FVW sont acquises et dues à des mécanismes variables. Cette maladie de Willebrand acquise est fréquemment retrouvée en association avec d’autres pathologies co-existantes que sont principalement les syndromes hématoprolifératifs, les néoplasies, les maladies autoimmunes aussi bien que la sténose de l’aorte et l’insuffisance rénale chronique.

Fressinaud et Meyer (44) dans leur relevé international ont rapporté une prévalence de l’angiodysplasie dans la maladie de Willebrand congénitale de 2% et 4,5% dans respectivement les types 2 et 3, et de 11,7% dans la forme acquise de la maladie.

Angiodysplasie gastrique diffuse : à propos d’un cas et revue de la littérature

29

Une étude prospective menée par Veyradier et al. (37) sur 27 patients pendant une durée d’un an, a mis le point sur une association entre l’angiodysplasie hémorragique et la maladie de von Willebrand type 2A.

Cette association peut s’expliquer par le fait que les rapports de cisaillement sont plus élevés dans les angiodysplasies que dans la microcirculation normale. Ces rapports de cisaillements sont proportionnels à la vitesse du flux sanguin dans les vaisseaux et inversement proportionnels au diamètre de ces vaisseaux, et comme les angiodysplasies sont des communications artérioveineuses au niveau de microvaisseaux, leur flux rapide et leur petit diamètre mène probablement à une élévation pathologique des rapports de cisaillement. Ceci peut expliquer leur besoin absolu en multimères de HPM du FVW pour maintenir l’hémostase, ce qui est absent en cas de maladie de von Willebrand. Ceci peut aussi expliquer le fait que des patients pourraient avoir des angiodysplasies hémorragiques sans syndrome hémorragique généralisé, cela grâce aux multimères de moyens ou bas poids moléculaire qui restent disponibles pour l’interaction FVW-sous-endothélium.

Par ailleurs le rôle du FVW dans l’angiogenèse a été démontré. En effet plusieurs études ont confirmées que le déficit quantitatif ou qualitatif du FVW contribue à l’angiogenèse en particulier dans le tractus gastointestinal. Les recherches récentes fournissent les mécanismes moléculaires qui confirment cette association (45). Starke et al (46) ont démontré que le déficit du FVW dans le corps des cellules endothéliales déclenche l'angiogenèse. Cela a été démontré expérimentalement par l’apparition d’une prolifération de ces cellules en culture, avec une augmentation de la néovascularisation et cela en l’absence du FVW ; expérience réalisée chez les rats. La base moléculaire de cette association est

Angiodysplasie gastrique diffuse : à propos d’un cas et revue de la littérature

30

que la modulation négative de l’angiogénése par le FVW, se produit par de multiples voies intra et extra-cellulaires impliquant le growth factor receptor-2 (VEGFR-2), integrin, alphaVbeta3 et angiopoietin-2. Ces derniers étant tous les deux des ligands pour le VWF (46) (figure 3). D’autres régulateurs proangiogéniques associés au FVW comme galectin-1 et 3, connective tissue growth factor (CTGF) et l’insulin-like growth factor binding protein-7 (IGFBP7) peuvent être impliqués dans ce processus (47) (48).

En accord avec les données suggérant que VWF est un modulateur négatif de l'angiogénése, les résultats rapportés par Gritti et al (49) démontrent que les cellules endothéliales circulantes et les cytokines impliquées dans l’angiogenèse sont augmentées chez les malades atteints de la maladie de VonWillebrand. En conclusion toutes ces études démontrent que le déficit ou la dysfonction du FVW dans la maladie de VonWillebrand congénitale ou acquise contribue à la néoangiogenèse (50).

Angiodysplasie gastrique diffuse : à propos d’un cas et revue de la littérature

31

Figure 3 : Schéma expliquant le contrôle de l’angiogenèse par le facteur de VonWillebrand

Tie-2 pathway and angiogenesis. In stable, mature blood vessels, angiopoietin-1 (Ang-1) is produced by mural cell signals through the Tie-2

receptors and promotes stability of the endothelial cell (EC) monolayer and its quiescence. Ang-2 can antagonize Ang-1 signalling and promote

destabilization of junctions and angiogenesis. Ang-2 is normally stored in Weibel Palade Bodies (WPB), together with VWF and several other

components. Because VWF is required for WPB assembly, a decrease in VWF levels in EC results in released depletion of Ang-2 from the EC,

Angiodysplasie gastrique diffuse : à propos d’un cas et revue de la littérature

32