Analyses statistiques

Modèle des risques compétitifs

L’analyse de survie (l'analyse du temps jusqu'à l'événement) est utilisée dans l’analyse des données longitudinale, pour laquelle nous sommes confrontés à certaines données incomplètes. Le terme incomplet réfère à la situation où l’événement d’intérêt n'a pas été observé, car la personne n’a pas été suivie suffisamment longtemps. Ce type d'observation est dite censuré. L'événement n’est donc pas nécessairement le décès. Il peut être n'importe quel événement qui se produit dans le temps, comme une rechute de la maladie, une récidive ou une hospitalisation. Il peut y avoir des situations où il est inapproprié d'appliquer les méthodes habituelles d’analyse de survie. Une telle situation existe en présence de risques compétitifs. En général, cette situation de risques compétitifs se produit quand un individu peut éprouver plus qu’un type d’événement, et que l’occurrence d'un type d'événement empêche l'apparition des autres types d'événements.

Dans le présent projet de recherche, les états spécifiques de la schizophrénie représentent des événements compétitifs, car une personne peut passer de l’état initial à un des états subséquents, soit LDS, HDS, Death, Stable ou Well. Les techniques d’analyse de survie de Kaplan-Meier ou de Cox ne sont pas appropriées en présence de risques compétitifs (215). Pour répondre à ce problème, Kalbfleisch et Prentice (216) proposent en 1980 la méthode de la fonction d’incidence cumulative (CIF), qui sera détaillée par Andersen et al. en 1993 (217) comme étant un cas spécial de la théorie générale des estimateurs de produits-limites pour les transitions des processus de Markov non- homogènes.

Pour évaluer les facteurs associés au risque de se trouver dans un état particulier de la schizophrénie, nous avons construit quatre fonctions de risque en utilisant des modèles de risque proportionnel de Cox, pour les risques compétitifs (215, 217-219). Toutes les variables, spécifiées à la section précédente, ont été considérées comme variables potentiellement explicatives. Nous avons utilisé la méthode de sélection des variables par étapes (stepwise) (220) afin de retenir dans les modèles seulement celles trouvées en association avec les états spécifiques de la schizophrénie. Cette méthode de sélection permet de faire entrer dans le modèle, une par une, les variables pour lesquelles une valeur de p ≤ 0,25 est obtenue et de les retenir dans le modèle final si leur valeur p ajustée est ≤ 0,15. La présomption du modèle de Cox concernant la proportionnalité du risque, a été vérifiée à l'aide de l’approche d’un test d’ajustement, basé sur le test de Harrel et Lee, une variation du test de Schoenfeld (220).

Une première fonction de risque a été utilisée pour identifier les facteurs associés au risque d'être dans l’état LDS, HDS, Well ou Death après avoir eu le premier épisode (FE). La deuxième fonction de risque a été utilisée pour estimer les facteurs associés à la transition vers un état LDS, HDS, Stable, Well ou Death, après avoir été dans un état LDS. De même, la troisième fonction de risque a été utilisée pour identifier les facteurs de risque associés à la transition de l'état HDS vers l'état HDS, LDS, Stable ou Death et la quatrième

fonction pour identifier les facteurs de risque associés au décès après un état Stable ou

Well, respectivement. Voir la page 75 pour plus de détails. Ainsi, les quatre fonctions

modélisent le cours naturel de la schizophrénie, tel qu’illustré par la Figure 6.

Figure 6 : Cours naturel de la schizophrénie

Afin d’éviter un problème de données corrélées, une seule observation par personne était permise dans chaque modèle. Les patients considérés dans le deuxième modèle sont ceux qui arrivent après un FE ou après un HDS et les patients considérés dans le troisième modèle, sont ceux qui arrivent après un FE ou après un état de LDS. De même, les patients incluent dans le quatrième modèle sont ceux arrivés directement dans l’état Well après un

FE et ceux arrivés dans l’état Stable après un état LDS ou HDS. Dans les trois modèles, le

fait d’avoir expérimenté antérieurement un état de LDS ou HDS, a été considéré comme HDS FE LDS WELL STABLE DEATH

une covariable. La Figure 7 illustre quelques exemples de personnes incluses dans les modèles (M-2) à (M-4). Les individus sont identifiés de (1) à (6). Afin d’éviter un problème de données corrélées, une seule observation par sujet a été considérée dans chaque modèle. Par exemple, le sujet (1) contribue à la construction des modèles : (M-1), (M-2) et (M-3) mais avec trois périodes différentes. Le sujet (2) contribue uniquement à deux modèles, soit (M-1) et (M-3). Si une personne a eu deux hospitalisations avec un diagnostic pour une maladie mentale durant le suivi, elle ne contribuera qu’une seule fois au modèle (M-2). L’observation correspondante sera celle à partir de la date de sa première hospitalisation (exemple sujet (4)). Temps FE LDS HDS X X Suivi (M-2) Suivi (M-3) HDS X Suivi (M-3) HDS X LDS X Suivi (M-3) Suivi (M-2) Well X

•

Fin de suivi Suivi (M-4) LDS X Suivi (M-2) Stable X Suivi (M-4) 0 (1) (2) (3) (4) (6) (5) XLDS X LDS Suivi (M-2) Période non-utilisée

Afin de mieux comprendre la construction des bases de données qui ont servi au développement des modèles, nous présentons à l’aide du Tableau 8 un exemple de 6 personnes. Il est à noter que tous les facteurs de risque propres à chaque période analysée ont été déterminés dans chaque base de données, mais dû à l’espace limité nous présentons uniquement l’âge et le sexe.

Tableau 8 : Structure des bases de données qui ont servi au développement des

modèles (M-1) à (M-4) Base de données pour le modèle (M-1)

Modèle (M-1) sujet indexFE âge sexe état après FE temps d'événement date fin FE FE 1 31 janvier 2002 34 M LDS 336 2 janvier 2003 FE 2 10 août 2003 24 F HDS 207 4 mars 2004 FE 3 7 février 2000 33 M Well 312 15 décembre 2000 FE 4 26 août 1998 15 M LDS 200 14 mars 1999 FE 5 23 janvier 1999 16 M LDS 365 23 janvier 2000 FE 6 25 mai 2002 40 F Well 365 25 mai 2003 Base de données pour le modèle (M-2)

Modèle (M-2) sujet indexLDS âge sexe état après LDS temps d'événement date fin LDS prior HDS LDS 1 2 janvier 2003 34 M HDS 365 2 janvier 2004 0 LDS 4 14 mars 1999 15 M LDS 300 8 janvier 2000 0 LDS 5 23 janvier 2000 16 M HDS 268 17 octobre 2000 0 LDS 2 7 février 2005 24 F LDS 365 7 février 2006 1 Base de données pour le modèle (M-3)

Modèle (M-3) sujet indexHDS âge sexe état après HDS temps d'événement date fin HDS prior LDS HDS 2 4 mars 2004 24 F LDS 340 7 février 2005 0 HDS 1 2 janvier 2004 34 M Stable 365 1 janvier 2005 1 HDS 5 17 octobre 2000 16 M HDS 198 3 mai 2001 1 Base de données pour le modèle (M-4)

Modèle (M-4) sujet indexWell/Stable âge sexe état après Well/Stabletemps d'événement date fin Well/Stable prior LDS/HDS Well/Stable 3 15 décembre 2000 33 M Well/Stable 365 15 décembre 2001 0 Well/Stable 6 25 mai 2003 40 F Death 150 22 octobre 2003 0 Well/Stable 1 1 janvier 2005 34 M Well/Stable 480 26 avril 2006 1

Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant le logiciel SAS (Statistical Analysis System [version 9 ; SAS Institute, Cary, Caroline du Nord]) et tous les tests ont été effectués bilatéraux, avec un seuil de signification de 5%.

En présence de risques compétitifs dépendants, le modèle de Cox appliqué à chacun des modèles (de (M-1) à (M-4)), en utilisant la méthode CIF, permet d’obtenir les fonctions de risque spécifique au type d’événement. Le type d’événement représente les états subséquents possibles. Donc, ces fonctions de risque spécifique permettent d’identifier les facteurs prédicteurs du risque d’être dans un état de la maladie (état subséquent), après avoir été dans un état initial de FE, LDS, HDS ou Well/Stable.

Voici l’état initial et les états subséquents de chacun des quatre modèles, décrivant les fonctions de risque :

(M-1) Modèle 1 : État initial = FE ; États subséquents possibles = LDS, HDS, Well et Death ;

(M-2) Modèle 2 : État initial = LDS ; États subséquents possibles = LDS, HDS, Well, Stable et Death;

(M-3) Modèle 3 : État initial = HDS ; États subséquents possibles = LDS, HDS, Stable et Death;

(M-4) Modèle 4 : État initial = Well ou Stable ; États subséquents possibles = Well/Stable

et Death;

Tel que mentionné précédemment, les quatre modèles ont été ajustés pour les covariables spécifiées à la sous-section 4.2.3. De plus, les covariables HDS antérieur et

LDS antérieur, respectivement, se sont ajoutées à la liste des covariables des modèles de

(M-2) à (M-4).

Méthode de la fonction d’incidence cumulative

Le modèle de Cox général, représentant la fonction de risque d’événement est donné par :

i i x t h X t h( , )= ₀( )*exp



β * , (1) où : t = temps d’événement, = ) ( 0 t

h fonction du taux de base d’événement, dépendant juste du temps et non pas des caractéristiques des personnes. Ceci correspond à la situation où les valeurs de Xi sont

toutes à 0. Le taux d’événement est le taux instantané de décroissance, sachant que l’individu n’a pas encore subi l’événement, c’est-à-dire :

dt t S d t h₀( )=− ln ( ), où S(t) est la fonction de survie en fonction du temps.

i

β = paramètre du modèle correspondant à la variable Xi ,

et Xi = les variables correspondant aux facteurs de risque inclus dans les modèles et décrites

à la section 4.2.3 : Déterminants des états spécifiques de la schizophrénie.

En présence de risques compétitifs, la fonction de risque spécifique à l’état subséquent j de la schizophrénie est donnée par la formule :

) * * exp( * ) ( ) ( = ₀j



ij i−



ij −i j t h t x x h _{β β} (2)

et le taux d’événement total (correspondant à tous les événements compétitifs), par :

) ( ) (t h t h_tot =



_j , (3) où : j

h₀ = taux de base de l’état subséquent j de la schizophrénie,

ij

β = paramètres du modèle de Cox pour les risques compétitifs de la variable (facteur de risque) Xi , de l’état spécifique j ,

i

x = valeur de la variable Xi ,

et x−i = valeur moyenne de la variable Xi .

Ainsi, la fonction de risque cumulé est donnée par la formule:

du u h t H _tot ( ) t _tot ( ) 0



= , t ≥ 0 . (4)

La fonction d’incidence cumulée (fonction de répartition) spécifique à l’état subséquent j de la schizophrénie, est donnée par :

Fj(t) = *(1 exp( ( ))) ) ( ) ( ) , ( h t t h t h j J t T P _tot tot j j < = = − − . (5)

Elle représente la proportion des individus à risque au temps 0, qui passeront à l’état spécifique j de la schizophrénie, dans l’intervalle de temps [0, t].

Une autre méthode est parfois utilisée pour modéliser les risques compétitifs. Elle se base sur la fonction de probabilité conditionnelle, qui représente la proportion des individus qui auront l’événement de type j dans l’intervalle de temps [0, t], sachant qu’ils n’auront pas un autre type d’événement dans le même intervalle. Ceci se base sur la supposition d’un monde idéal, où une seule cause d’événement est possible. Donc, la méthode de la fonction d’incidence cumulative que nous avons utilisée, est le meilleur choix pour répondre au problème des risques compétitifs.

Dans le document Évaluation de l'impact clinique et économique du développement d'un traitement pour la schizophrénie (Page 93-101)