Analyse de la chimiothèque de fragments de notre laboratoire

La conception de notre chimiothèque de fragments a été dans un premier temps réalisée en achetant 1000 fragments issus des fournisseurs commerciaux Enamine et Chembridge. Cette chimiothèque a été complétée par 40 produits issus des synthèses du laboratoire. Les propriétés physico-chimiques de ces 1040 fragments sont présentées en Figure 59.

Figure 59 : Analyse des propriétés physico-chimiques de la chimiothèque de fragments de notre laboratoire

L’analyse des propriétés physico-chimiques des 1040 fragments de notre chimiothèque montre que la très grande majorité des composés respecte la règle des 3. De plus, pour chaque paramètre, une large distribution est observée indiquant que cette chimiothèque possède une bonne diversité en termes de propriétés physico-chimiques.

Néanmoins, comme attendu, notre chimiothèque est composée majoritairement de fragments aromatiques enrichis en carbone sp². Le nombre de fragments possédant un carbone spiranique est extrêmement faible suggérant une absence de diversité en termes de forme moléculaire. Pour le vérifier, la géométrie de ces 1040 fragments a été examinée.

L’analyse des formes géométriques des fragments a été réalisée en utilisant les trois principaux moments d’inertie99

(PMI, principal moment of inertia) notés I1, I2 et I3. Ces trois valeurs sont calculées pour chaque fragment à partir de la conformation de plus bas niveau d’énergie. Les deux plus petits PMIs sont divisés par le plus grand afin d’aboutir aux deux moments d’inertie normalisés,

99 notés NPR1 et NPR2. La détermination de la conformation la plus stable de chaque fragment ainsi que le calcul des valeurs NPR1 et NPR2 ont été réalisés à partir du logiciel MOE^® (Figure 60).

Figure 60 : Détermination des deux valeurs NPR1 et NPR2, sur la conformation de plus basse énergie, nécessaires à l'analyse des formes géométriques d'une structure

Ces deux valeurs sont ensuite reportées sur un graphique en abscisse et en ordonnée pour obtenir la carte triangulaire des formes géométriques. Chaque coin du triangle est caractéristique d’une géométrie précise : le coin en haut à gauche représente les molécules linéaires, le coin en bas représente les molécules planes et le coin en haut à droite représente les molécules sphériques (Figure 61).

Figure 61 : Représentation 3D des fragments de notre chimiothèque – chaque carré bleu correspond à un fragment de notre chimiothèque

Comme l’indique la représentation triangulaire (Figure 61), les fragments de notre chimiothèque sont répartis vers la zone correspondant aux conformations linéaires ou planes dans l’espace 3-D, alors que la région sphérique est très peu peuplée. Ce manque de diversité géométrique peut limiter la découverte de composés actifs sur certaines cibles thérapeutiques. De plus, l’exploration tridimensionnelle de la poche d’une protéine est plus difficile à partir d’un hit fragment plan ou linéaire. Enfin, il a été montré que l’introduction de carbone sp3

à une structure permet d’accroitre sa solubilité⁹⁵, critère fondamental dans la conception d’un fragment. Pour pallier l’absence de diversité géométrique des chimiothèques, des fragments 3D enrichis en carbone sp³ tétrasubstitués ou spiraniques ont été introduits.

De tels fragments peuvent provenir d’horizons différents. En effet, comme cela a été dit en introduction de cette partie, les produits naturels biologiquement actifs constituent une source d’inspiration indéniable dans la conception de nouvelles molécules100, 101

. Ces produits naturels tendent à avoir des structures tridimensionnelles plus marquées que les molécules synthétiques^{102, 103}. Ainsi, la déconstruction de produits naturels pourrait permettre de concevoir des fragments enrichis en carbones sp³. Récemment, une chimiothèque de fragments a été conçue en se basant sur l’analyse de produits naturels¹⁰⁴. La démarche mise en œuvre pour générer cette chimiothèque est présentée en Figure 62.

100

Figure 62 : Démarche entreprise pour générer une chimiothèque de fragments dérivés du produit naturel de Renieramycin P¹⁰⁴

A l’issue de la conception de cette chimiothèque de fragments dérivés de produits naturels, un criblage sur la kinase p38 a été réalisé. Un fragment atypique car non aromatique, capable de se lier dans la poche allostérique de p38, a été identifié confirmant l’intérêt de synthétiser des fragments non plans¹⁰⁴. Basée sur cette stratégie de fragments dérivés de produits naturels, d’autres études ont été réalisées^{105, 106}. Par ailleurs, la société Analyticon Discovery propose une chimiothèque de fragments, inspirés de produits naturels, nommée FRGx¹⁰⁷. Ces fragments, qui couvrent une cinquantaine de chémotypes différents, ont tous une masse molaire inférieure à 300 g.mol^-1. Ils sont enrichis en atome d’halogène et possèdent plusieurs sites de fonctionnalisation afin de pouvoir être optimisés de différentes manières (Figure 63).

Figure 63 : Type de fragments inclus dans la chimiothèque FRGx d'Analyticon Discovery

Des fragments enrichis en carbones tétrasubstitués peuvent également être obtenus à partir de la synthèse de nouveaux squelettes moléculaires. Par exemple, Hung et al. ont appliqué le concept de

101 proches et enrichis en carbone sp³. A partir de ce concept plusieurs composés bi-cycliques avec soit des carbones sp³ soit des carbones spiraniques ont été obtenus⁹³. Ce concept est présenté en Figure 64.

N H R N H OH O ClH N R O N H boc n N H N O n N R S O O N O N H _boc R R N O N H boc R N S O O N H N O N H^O _N n=0 n=1 n=0 n=1 Molécules simples chirales Introduction de différents substituants Fragments enrichis en carbone sp3

Figure 64 : Stratégie DOS pour concevoir des fragments 3D enrichis en carbones tétrasubstitués

Le concept DOS, appliqué à la synthèse de fragments 3D, consiste à introduire différents substituants sur une molécule de départ simple et chirale. Les intermédiaires obtenus pourront ensuite conduire, par des réactions intramoléculaires, à différents fragments enrichis en carbone sp³ ou spiranique.

Récemment, d’autres équipes ont développé des squelettes moléculaires originaux possédant des carbones sp³ ou spiraniques afin d’aboutir à des fragments 3D. Morgan et al. se sont ainsi intéressés à la synthèse de composés présentant le noyau 2-(aryl-sulfonyl)oxétanes¹⁰⁸ tandis que Tran

et al. ont optimisé une voie de synthèse pour conduire au noyau 2-isoxazoline différemment

fonctionnalisé¹⁰⁹ et ainsi générer une nouvelle famille de fragments 3D. Stotani et al. ont récemment conçu une chimiothèque de composés présentant deux carbones spiraniques en développant des voies de synthèse pour conduire aux noyaux bis-spiro-imidazolinone et bis-spiro-oxazolidine (Figure 65)¹¹⁰. Ces deux noyaux moléculaires, enrichis en carbone sp³, possèdent l’avantage de pouvoir être diversifiés en différentes positions (groupements R1, R2 et R3 sur la Figure 65).

N O Bn R1 " N H N R3 O R2 R1^" O N O N R1^" R3 R2 bis-spiro-imidazolinone _{bis-spiro-oxazolidine}

Figure 65 : Noyaux moléculaires bis-spiro-imidazolinone et bis-spiro-oxazolidine¹¹⁰

Cependant, la conception de fragments 3D ne doit pas conduire à des structures trop complexes qui feraient perdre l’un des avantages de l’approche par fragments. De plus, la voie réactionnelle conduisant à ces nouveaux fragments 3D doit rester simple et rapide afin de pouvoir enrichir efficacement la chimiothèque.

102 Comme nous l’avons vu dans la partie I.1.2, le critère de sélection d’un fragment au cours d’une campagne de criblage est basé sur son efficacité. En conséquence, l’objectif n’est pas d’avoir des fragments totalement sphériques pour lesquels une faible efficacité peut être attendue. En effet, les atomes au centre de la sphère ne participeront pas aux interactions avec la cible. Autrement dit, il y aura d’avantages d’atomes « inutiles » qui ne prendront pas part aux phénomènes d’interaction mais qui en revanche contribueront à l’augmentation de la masse molaire du composé. L’objectif est donc d’utiliser des fragments, judicieusement conçus, comme instrument pour explorer les trois directions de l’espace suite à des fonctionnalisations avec de petits groupements. C’est donc dans ce sens que nous avons introduit le concept de fragments privilégiés.