Elderly patients with PCA should be managed in conjunction with geriatricians throughout the course of care.
(YDOXDWLRQ: the G8 score should be used to detect patient frailty and concomitant screening for cognitive impairment
should be performed using the mini-Cog test [455], but routine screening for cognitive impairment does not appear to be relevant. Patients with a G8 score of less than 14 or who the clinician considers vulnerable should undergo geriatric assessment (GA) [456].
'LDJQRVLVWKHUHLVQRVSHFLÀFGLDJQRVWLFPRGDOLW\IRUWKH elderly. The likelihood of an aggressive form of PCA being GLDJQRVHGLQFUHDVHVZLWKDJH>@+RZHYHUUHJDUGOHVVRI WKHDJHRIWKHSDWLHQWIRUDQ,683JUDGHRIWKHVSHFLÀF risk of death is very high within 10 years and even 5 years after diagnosis [458,459].
7UHDWPHQW3&$VSHFLÀFPRUWDOLW\OLNHIRUFDQFHUVLQ general, increases with age on diagnosis [460,461]. For high-ULVNFDQFHUVWKHULVNRIGHDWKLVVWLOOPDLQO\EDVHGRQVSHFLÀF deaths for about 5 to 10 years in case of low co-morbidity, more than 5 years in case of intermediate co-morbidity, and WR\HDUVLQFDVHRIKLJKFRPRUELGLW\>@7KLVVSHFLÀF
©H[FHVVPRUWDOLW\ªLQHOGHUO\SDWLHQWVFDQEHH[SODLQHGE\
the combination of a diagnosis with a poorer prognosis and
©XQGHUWUHDWPHQWª>@
Only retrospective and observational studies are avai-lable on PCA in elderly patients, which is as much localised as metastatic, castration-sensitive and castration-resistant.
No randomised prospective studies have been published.
While the effectiveness of treatments appears to remain constant with the increase in patients’ age, the complica-tions related to all treatments increase with patients’age (Table 52).
9HUVLRQIUDQoDLVH
*pQpWLTXH
La mise en évidence d’anomalies génétiques dans le cancer de la prostate (CaP) regroupe deux problématiques cliniques GLVWLQFWHVG·XQHSDUWO·LGHQWLÀFDWLRQGHIRUPHVKpUpGL-taires de la maladie (recherche de mutations germinales), G·DXWUH SDUW O·LGHQWLÀFDWLRQ GH PXWDWLRQV VRPDWLTXHV (présentes dans la tumeur seulement) prédictives de la réponse à certaines thérapies ciblées dans les cancers métastatiques.
Le cancer de la prostate est le cancer pour lequel le poids de l’hérédité est prépondérant, les antécédents familiaux représentant le facteur de risque le plus puissant. Il existe deux types de prédispositions génétiques au CaP : l’hérédité monogénique, rare (5 % des cas), et l’hérédité polygénique, prédominante (95 % des cas).
Les CaP héréditaires répondent à des critères, devant être recherchés systématiquement : nombre de cas de cancers de la prostate ou du sein dans la famille, leur répartition dans une branche familiale et leur âge de survenue (Tableau 1). Les gènes en cause dans l’hérédité monogénique les plus souvent décrits sont les gènes de réparation de l’ADN (notamment BRCA1, BRCA2, ATM) et le gène HOXB13 [1,2]. La caractéristique des cancers héréditaires monogéniques est un âge de survenue précoce, et une forte agressivité lors de mutations de BRCA2 et de HOXB13 [3]. Les mutations de BRCA2 seraient associées à XQULVTXHGH&D3GH,&GHIRUPH DJUHVVLYHDYHFXQHGLPLQXWLRQGHVVXUYLHVVSpFLÀTXHHW globale [4,5]. En cas de mutation de BRCA1, le risque GHSUpVHQWHUXQ&D3VHPEOHVLJQLÀFDWLYHPHQWDXJPHQWp 55 ,&PDLVVDQVULVTXHVSpFLÀTXH d’agressivité [4].
L’hérédité polygénique est plus délicate à analyser. Plus de 150 variants génétiques ont été associés à une augmen-tation du risque de CaP dans des populations d’origines HWKQLTXHVGLYHUVHV>@
,GHQWLÀHUOHVFULWqUHVG·DGUHVVDJH HQRQFRJpQpWLTXH
/·LGHQWLÀFDWLRQSUpFRFHG·XQHIRUPHKpUpGLWDLUHGH&D3HVW indispensable. La démarche comporte deux temps : premiè-rement, le repérage des formes suspectes par l’urologue, deuxièmement, la consultation d’oncogénétique qui pourra GRQQHUOLHXjXQWHVWJpQpWLTXHGHFRQÀUPDWLRQ/HUHSpUDJH d’une forme suspecte est axé sur la recherche de formes associées à des mutations de gènes de la réparation de l’ADN [8]. Des mutations germinales des gènes de réparation de l’ADN ont été décrites dans 11,8 % des patients ayant un CaP d’emblée métastatique quelles que soient les histoires familiales des patients [9].
Ainsi, 3 situations doivent impérativement conduire à proposer une consultation d’oncogénétique :
1 – une forme héréditaire de CaP (Tableau 1) ; 2 – une forme précoce de CaP (avant 50 ans) ;
3 – une forme associée aux cancers du sein ou de l’ovaire (Tableau 2).
Recommandations
Une consultation d’oncogénétique doit être proposée aux patients devant :
– une forme héréditaire de cancer de la prostate ; – une forme précoce de cancer de la prostate avant 50 ans ;
– une forme associée aux cancers du sein ou de l’ovaire.
GRADE Fort
*HVWLRQGHVSDWLHQWVPXWpV
3DWLHQWVPXWpVD\DQWXQ&D3GLDJQRVWLTXp
,OQ·\DSDVGHSULVHHQFKDUJHVSpFLÀTXHDFWXHOOHPHQWYDOLGpH pour les patients ayant un CaP héréditaire. Il semble cepen-dant que les patients porteurs d’une mutation de BRCA2 VRLHQWGHVFDQGLGDWVjKDXWULVTXHGHUHFODVVLÀFDWLRQV·LOV sont mis en surveillance active [10]. L’indication d’une mise en surveillance active de ces patients ayant un risque spé-FLÀTXHPHQWpOHYpGHIRUPHVDJUHVVLYHVGRLWrWUHPUHPHQW pesée. Une surveillance très rapprochée est recommandée pour ces patients (grade fort).
3DWLHQWVPXWpVQ·D\DQWGH&D3GLDJQRVWLTXp
Les hommes de familles de cancers du sein et de l’ovaire doivent se voir proposer un génotypage. Certains s’avèrent porteurs d’une mutation dans les gènes BRCA1 ou BRCA2.
L’étude IMPACT a évalué le dépistage du CaP dans ce groupe de patients [11]. Les patients de 40 à 69 ans se sont vu proposer
7DEOHDXCritères des formes héréditaires de cancer de la prostate.
3 cas de cancer de la prostate chez des apparentés de la même branche familiale du premier degré (père, ÀOVRXIUqUHVRXGXGHX[LqPHGHJUpQHYHX[RQFOHV du côté maternel ou paternel)
2 cas de cancer de la prostate, diagnostiqués avant l’âge de 55 ans, chez des apparentés de la même EUDQFKHIDPLOLDOHGXSUHPLHUGHJUpSqUHÀOVRXIUqUHV ou du deuxième degré (neveux, oncles du côté maternel ou paternel)
7DEOHDXCritères faisant évoquer une forme
héréditaire de cancer de la prostate associé aux cancers du sein ou de l’ovaire.
Mutation prédisposant aux cancers du sein ou de l’ovaire dans une branche familiale
Un cas de cancer du sein < 40 ans Un cas de cancer du sein bilatéral Un cas de cancer de l’ovaire
Un cas de cancer du sein chez un homme
de façon annuelle un toucher rectal et un dosage d’antigène VSpFLÀTXHGHODSURVWDWH3URVWDWH6SHFLÀF$QWLJHQ [PSA]). Les biopsies systématiques (sans imagerie par résonance magné-tique [IRM] préalable) étaient indiquées devant un toucher rectal suspect ou un PSA supérieur à 3 ng/ml. Les patients avec XQHPXWDWLRQGH%5&$RQWHXXQHLQFLGHQFHGH&D3VLJQLÀFD-tivement supérieure à celle des patients sans mutation (19,4 contre 12 cas par 1 000 patients/année). Le taux de cancers FOLQLTXHPHQWVLJQLÀFDWLIVJURXSHVGH'·$PLFRLQWHUPpGLDLUHHW KDXWULVTXHHWF7pWDLWVLJQLÀFDWLYHPHQWVXSpULHXUFKH]OHV patients avec mutation de BRCA2 par rapport aux patients sans PXWDWLRQvs 40 %). Les résultats de cette étude n’étaient pas concluants pour les patients porteurs d’une mutation de BRCA1. Un dépistage annuel par toucher rectal et PSA total semble donc particulièrement performant chez les patients ayant une mutation de BRCA2SRXULGHQWLÀHUOHVFDQFHUVGH ODSURVWDWHFOLQLTXHPHQWVLJQLÀFDWLIV1RXVQHGLVSRVRQVSDV actuellement de donnée sur les conséquences d’un tel dépis-WDJHFLEOpHQVXUYLHVSpFLÀTXHHQVXUYLHJOREDOHQLHQTXDOLWp de vie. Cependant, les hommes porteurs d’une mutation BRCA1 GRLYHQWrWUHLQIRUPpVGHOHXUVXUULVTXHVSpFLÀTXHGHSUpVHQWHU un CaP. Les hommes porteurs d’une mutation de BRCA2 doivent rWUHLQIRUPpVGHOHXUVXUULVTXHVSpFLÀTXHGHSUpVHQWHUXQ CaP et une forme de mauvais pronostic. Les modalités de ce dépistage sont résumées dans le Tableau 3.
5HFRPPDQGDWLRQ
Un dépistage du cancer de la prostate doit être effectué chez les hommes ayant une mutation des gènes BRCA2 ou HOXB13, ayant été informés de façon loyale et ayant donné leur accord pour la procédure DÀQGHV·DVVXUHUTX·HOOHFRUUHVSRQGjOHXUVDWWHQWHV (grade fort).
*pQpWLTXHGHVIRUPHVPpWDVWDWLTXHV
Le CaP métastatique présente des altérations génomiques FRPSOH[HVSDUIRLVSUpGLFWLYHVGHO·HIÀFDFLWpGHFHUWDLQHV WKpUDSLHV FLEOpHV ,O DSSDUDvW QpFHVVDLUH GH VWUDWLÀHU FHV SDWLHQWVHQIRQFWLRQGHOHXUSURÀOJpQRPLTXH'HVPXWDWLRQV somatiques des gènes de réparation de l’ADN sont observées dans plus de 20 % des CaP métastatiques, la majorité d’entre elles concernant BRCA2 et ATM [12]. Ces mutations au sein du tissu tumoral sont fréquemment associées à des mutations ger-minales [13]. Un nombre croissant d’études suggèrent que des mutations (somatiques ou germinales) des gènes de réparation de l’ADN (BRCA1, BRCA2, ATL, PALB2, FANCA, RADD, CHEK2, CDK12SXLVVHQWrWUHSUpGLFWLYHVGHO·HIÀFDFLWpGHVLQKLELWHXUV de l’enzyme poly-ADP ribose polymérase (PARP) [14].
Environ 3 à 5 % des CaP localement avancés T4 ou N1 ou M1a présentent une instabilité microsatellite (microsatellite instability [MSI]) en rapport avec des mutations somatiques des gènes de réparation des mésappariements (MSH2, MSH6).
La moitié des patients avec une MSI semblent répondre favo-rablement à un traitement par anti-PD-1/PD-L1 [15]. En l’ab-sence d’autre traitement de référence, une immuno thérapie pourrait être discutée pour ces patients. Néanmoins, les conditions pratiques de recherche de mutations somatiques des gènes de réparation de l’ADN restent à être précisées.
Certaines d’entre elles ont fait l’objet d’un avis d’une confé-rence de consensus EAU 2019 [16]. En France, les conditions du testing des patients avant prescription d’inhibiteurs de PARP font actuellement l’objet d’un groupe de travail sous l’égide de l’Institut national du cancer (INCa).
eSLGpPLRORJLHIDFWHXUVGHULVTXH SUpYHQWLRQ
eSLGpPLRORJLH
Le CaP est le plus fréquent des cancers en France : 16 % des cas incidents de l’ensemble des cancers et 28 % des cas chez l’homme. Le nombre de nouveaux cas observés en 2015 s’élevait à 50 484 cas (Estimations nationales de l’incidence et de la mortalité par cancer en France métro-politaine entre 1990 et 2018 – Étude à partir des registres des cancers du réseau Francim – disponible sur le site de l’INCa). Après une forte augmentation de l’incidence entre FDV²KRPPHVDQQpHHW FDV²GXIDLWGHO·XVDJHODUJHGX PSA et de l’amélioration des moyens diagnostiques, on a observé une baisse très nette de celle-ci depuis cette date (2015 : 81,5/100 000). Cette diminution d’incidence s’est fait sentir initialement sur les classes d’âge les plus élevées.
L’âge moyen au diagnostic est actuellement de 68 ans. Toute projection d’incidence est hasardeuse étant donné les ÁXFWXDWLRQVjFRXUWWHUPH(OOHVVRQWHVVHQWLHOOHPHQWOLpHV aux évolutions récentes et rapides des pratiques médicales (diminution du nombre de dosages de PSA et du nombre de biopsies). L’estimation pour l’année 2018 varie de 45 388 à 52 509 nouveaux cas www.santepubliquefrance.fr/content/
GRZQORDG
Le CaP se situe au troisième rang des décès par cancer chez l’homme (8 512 décès estimés en 2015 – incidence : 7DEOHDXModalités du dépistage chez les patients
présentant une mutation BRCA2 ou HOXB13.
'e3,67$*( 0RGDOLWpV *UDGHGH UHFRPPDQGDWLRQ Qui Hommes présentant
une mutation de BRCA2 ou de HOXB13
)RUW
3UpDODEOH Information )RUW
Consentement )RUW
&RPPHQW Interrogatoire )RUW Toucher rectal )RUW
PSA total )RUW
± IRM
multiparamétrique
)DLEOH
4XDQG De 40 ans
jusqu’à l’âge de survie estimée < 5 ans
)DLEOH
Tous les ans )DLEOH
8,9/100 000). Le taux de mortalité augmente avec l’âge. Le taux de mortalité standardisé en Europe attendu en 2020 HVWGH>@3OXVGHWURLVTXDUWVGHVGpFqVVXUYLHQQHQW DSUqVDQVDYHFXQkJHPpGLDQGHDQV/·pYROXWLRQGHOD mortalité est très différente de celle de l’incidence puisqu’on REVHUYHVDEDLVVHUpJXOLqUHGHSXLVODÀQGHVDQQpHVGH 18/100 000 en 1990 à 8,9/100 000 en 2015). Cette baisse est particulièrement observée chez les sujets jeunes. Elle est attribuée à deux facteurs principaux. Premièrement, la pratique d’une détection précoce permettant de diag-nostiquer les cancers dans leur fenêtre de curabilité [18].
Deuxièmement, à l’amélioration de la prise en charge thérapeutique, notamment des formes métastatiques [19].
)DFWHXUVGHULVTXH
Aux Antilles françaises, l’incidence du CaP et sa mortalité sont deux fois plus élevées par rapport à la France métro-SROLWDLQHUHVSHFWLYHPHQWSRXUO·LQFLGHQFHHW 23/100000 pour la mortalité selon le rapport publié par Santé publique France en 2019). C’est le cancer le plus fréquent tout sexe confondu, en lien avec l’origine eth-nique d’ascendance africaine pour 90 % de la population, et une pollution environnementale au chlordécone (qui augmenterait le risque de survenue et de récidive après prostatectomie totale) [20,21].
En plus de l’âge de l’ethnie et des facteurs génétiques, il existe des facteurs putatifs :
Le syndrome métabolique, en particulier ses deux composants que sont la HTA et le périmètre abdominal sont associés à un risque plus élevé de CaP [22,23]. L’obésité est associée à un risque plus faible de cancer à faible risque, mais à un risque plus élevé de cancer à haut risque. Cela semble plus en rapport avec des éléments environnementaux que génétiques [24,25].
Le risque de CaP lié à une thérapie androgénique a été questionné. Les cliniciens souhaitant traiter leurs patients hypogonadiques avec un CaP localisé par thérapie androgé-nique doivent les informer du manque de preuves concernant la sécurité d’un traitement à long terme pour le risque de progression du CaP. Cependant, chez les patients sans CaP FRQQXOHVSUHXYHVVHPEOHQWVXIÀVDQWHVSRXUSHQVHUTXHOD thérapie androgénique n’augmente pas le risque de décou-verte ultérieure de CaP [26].
3UpYHQWLRQ
Les essais de prévention du CaP ont essentiellement consisté en des tentatives de chimio-prévention. La chimio-prévention du CaP par le sélénium, la vitamine E ou l’aspirine n’est pas recommandée. L’incidence du CaP est probablement plus pOHYpHHQFDVGHSULVHGHYLWDPLQH(>@/DGLPLQXWLRQ G·LQFLGHQFHGX&D3REWHQXHSDUO·XVDJHGHÀQDVWpULGHRX de dutastéride (inhibiteurs de la 5-alpha réductase : I5AR) ne porte que sur les cancers détectés par biopsies réalisées systématiquement et non selon les règles actuelles qui guident le diagnostic précoce. Deux études ont récemment montré que les I5AR diminueraient l’incidence du CaP même DSUqVDUUrWGXWUDLWHPHQWVDQVPRGLÀHUOHGLDJQRVWLFGX&D3 de haut risque [28,29].
1RXVQHGLVSRVRQVSDVDFWXHOOHPHQWGHGRQQpHVVXIÀ-santes sur l’intérêt à long terme de ces molécules utilisées en chimio-prévention [30,31].
Aucune modalité de prévention du CaP ne peut être recommandée actuellement (grade fort).
'pSLVWDJHHWGpWHFWLRQSUpFRFH
/HGpSLVWDJHGX&D3 consiste à rechercher la maladie de façon systématique dans une population asymptomatique.
Son évaluation se fonde sur l’analyse de l’état de santé de l’ensemble de cette population avec pour objectif la UpGXFWLRQ GH OD PRUWDOLWp VSpFLÀTXH HW OH PDLQWLHQ RX l’amélioration, de la qualité de vie de la population dépistée, pYHQWXHOOHPHQWDMXVWpHDX[FRWVGHODGpPDUFKH,OV·DJLW d’une mesure de santé publique réalisant la synthèse de GRQQpHVVFLHQWLÀTXHVHWGHSULRULWpVGHSROLWLTXHGHVDQWp publique dans un territoire donné.
/D GpWHFWLRQ SUpFRFH GX &D3 consiste à rechercher la maladie chez un patient asymptomatique considéré indivi-duellement. Son évaluation se fonde sur l’analyse de O·pWDWGHVDQWpGHFHWLQGLYLGXDYHFXQREMHFWLIVSpFLÀTXH individuel. Il s’agit d’une pratique médicale réalisant la V\QWKqVHGHGRQQpHVVFLHQWLÀTXHVHWGHVREMHFWLIVGHVDQWp propres à ce patient, issue d’un colloque singulier entre un médecin et ce patient.
'pSLVWDJH
Aucune étude n’a établi selon les critères de l’Organisation PRQGLDOHGHODVDQWp206OHEpQpÀFHGXGpSLVWDJHGX&D3 pour l’état de santé de la population. La qualité des études portant sur le dépistage du CaP est très discutable et leur méta-analyse ne peut être validée du fait de leur hétéro généité et de leurs faiblesses [32-34]. Parmi les essais randomisés de dépistage, l’ERSPC est l’étude la plus solide, représentative d’une application clinique sur la population européenne. Elle a prouvé qu’un dépistage organisé, pratiqué de 50 à 69 ans par XQGRVDJHGX36$WRWDOSURSRVLWLRQELRSVLHVL36$QJPO DSSRUWHXQJDLQGHVXUYLHVSpFLÀTXHGHjDQV>@$YHF l’augmentation du suivi de l’étude, on observe non seulement une diminution persistante de la mortalité, mais, surtout, une GLPLQXWLRQGXQRPEUHGHSDWLHQWVjGpSLVWHUHWjWUDLWHU (18) pour obtenir ce résultat.
Nous restons dépourvus de données interprétables sur les conséquences du dépistage sur la qualité de vie des patients [36-38].
'DQVODSRSXODWLRQJpQpUDOHOHEpQpÀFHG·XQGpSLVWDJHQ·D pas été strictement prouvé. Il n’est pas recommandé. Chez les hommes porteurs d’une mutation de BRCA2 ou HOXB13, un dépistage est recommandé [11]. Cf. chapitre génétique.