/H&D3KRUPRQRVHQVLEOHHVWKpWpURJqQH
Le CaP métastatique est une maladie hétérogène pour ODTXHOOHSOXVLHXUVIDFWHXUVSURQRVWLTXHVRQWpWpLGHQWLÀpV Dans les essais cliniques, ce sont le nombre et la localisation des métastases osseuses, le score ISUP de la tumeur primitive et la présence de métastases viscérales qui sont le plus VRXYHQWXWLOLVpVSRXUVWUDWLÀHUOHVSDWLHQWV>@6HORQ
OHVpWXGHVOHVSDWLHQWVVRQWVWUDWLÀpVVHORQOHYROXPHWXPRUDO RXOHULVTXHpYROXWLI7DEOHDX&HSHQGDQWOHVGpÀQLWLRQV de ces différentes études apparaissent bien corrélées, la PDMRULWpGHVSDWLHQWVj©KDXWYROXPHWXPRUDOªFRUUHVSRQ-GDQWjGHVSDWLHQWVj©KDXWULVTXHª>@&HVGpÀQLWLRQV ont été obtenues avec un bilan d’imagerie conventionnel.
La généralisation des TEP-scan dans le bilan d’extension risque d’augmenter le nombre de patients présentant un stade métastatique mais avec une charge tumorale très faible. Les patients présentant un bilan conventionnel sans anomalies, mais étant métastatiques uniquement sur le TEP-choline ou au PSMA doivent être considérés à faible volume WXPRUDO3DUFRQWUHLOHVWGLIÀFLOHGHFODVVHUGHVSDWLHQWV ayant un TEP-choline/PSMA positif sans avoir eu de bilan FRQYHQWLRQQHO&HOXLFLUHVWHODUpIpUHQFHSRXUTXDQWLÀHUOD maladie tumorale.
Au sein du groupe à faible volume tumoral, certains LGHQWLÀHQW OH VWDGH ROLJRPpWDVWDWLTXH TXDQG LO Q·H[LVWH TXHTXHOTXHVPpWDVWDVHVRVVHXVHV>@&HWWH description clinique serait la traduction d’une situation biologique particulière, où les cellules tumorales n’auraient acquis qu’une partie des gènes de dissémination [395]. La maladie métastatique ganglionnaire est assimilée au faible volume tumoral [393].
Il faut distinguer les patients métastatiques d’emblée (synchrone) de ceux qui récidivent après traitement local (métachrone), le pronostic de ces derniers apparaissant meilleurs dans des études rétrospectives [396]. Sous SAd, RQSHXWpJDOHPHQWGpÀQLUO·ROLJRSURJUHVVLRQ>@
6$G7DEOHDX
Le traitement hormonal du CaP, en cas de maladie localement avancée ou métastatique, a pour objectif de diminuer la tes-WRVWpURQHFLUFXODQWHHQGHojG·XQVHXLOHPSLULTXHPHQWÀ[p à 50 ng/dl. Ceci est habituellement réalisé par l’utilisation d’agonistes ou d’antagonistes de la LHRH.
Blocage androgénique complet (BAC)
Le BAC associe agoniste de la LHRH et antiandrogène de première génération. L’étude la plus importante et les méta-DQDO\VHVFRQFOXHQWjXQEpQpÀFHPRGHVWHHQVXUYLHPRLQV de 5 %) qui n’apparaît pas avant 5 ans de traitement, avec une altération de la qualité de vie liée à l’utilisation de O·DQWLDQGURJqQH>@
Traitement immédiat au diagnostic ou différé à l’apparition de symptômes
Pour les patients symptomatiques, le traitement immédiat est indiqué. Pour les patients asymptomatiques, il y a un manque GHGRQQpHVVFLHQWLÀTXHVGHTXDOLWp8QHPpWDDQDO\VHGH quatre études historiques (avant l’utilisation du PSA) a comparé hormonothérapie immédiate et hormonothérapie différée à l’apparition de symptômes [398]. Si le traitement immédiat Q·DSDVSURXYpGHEpQpÀFHHQVXUYLHJOREDOHLODUHWDUGp la progression et les complications. Le consensus s’est donc dessiné vers un traitement d’emblée chez tous les patients métastatiques. Les patients symptomatiques doivent recevoir XQWUDLWHPHQWLQLWLDODVVXUDQWXQHHIÀFDFLWpODSOXVUDSLGH orchidectomie ou antagoniste de la LHRH (degarelix, relugolix).
Prévention duÁDUHXSÁDPEpHDQGURJpQLTXH Le pic d’androgènes observé après une première injection d’agoniste de la LHRH est exceptionnellement symptoma-tique (éventuellement chez les patients porteurs d’une forte masse tumorale). Cette exacerbation symptomatique serait partiellement prévenue par un antiandrogène prescrit dès le jour de l’injection de l’analogue de la LHRH (pour une durée usuelle de quinze jours). Seul l’acétate de cyprotérone a été étudié dans cette situation, aucune donnée de qualité n’est disponible pour le bicalutamide. La prévention de la ÁDPEpHDQGURJpQLTXHHVWRSWLRQQHOOHHWQ·HVWjFRQVLGpUHU que chez des patients à forte masse tumorale traités par agoniste de la LHRH.
7DEOHDX6WUDWLÀFDWLRQ des patients ayant un CaP hormonosensible selon le volume et le risque.
VWDWXW 'pÀQLWLRQ CHAARTED
Haut volume tumoral
Métastases viscérales et/
ou PpWDVWDVHVRVVHXVHV (dont au moins une en dehors du pelvis et rachis) LATITUDE
Haut risque tumoral
IDFWHXUVGHULVTXH parmi les suivants : Au moins 3 lésions osseuses Métastases viscérales
,683
7DEOHDXSAd pour le CaP hormonosensible.
5HFRPPDQGDWLRQV *UDGH
Les patients ayant un CaP métastatique doivent recevoir une SAd de façon immédiate
)RUW
Il n’y a pas d’indication à prescrire systématiquement un antiandrogène GLW©GHSUHPLqUHJpQpUDWLRQªGHIDoRQ systématique lors de la première injection d’agoniste de la LHRH
)RUW
Il n’y a pas d’indication à un traitement par association d’une castration
à un antiandrogène de première génération
)RUW
Il n’y a pas d’indication à un traitement par antiandrogène de première génération en monothérapie
)RUW
Le THI est une option thérapeutique pour les patients informés des incertitudes qu’il présente, volontaires, asymptomatiques, soit en RB après traitement local, soit ayant une maladie localement avancée, soit, avec beaucoup de précautions, pour les patients paucimétastatiques. Le THI ne peut être réalisé qu’en cas de bonne réponse au traitement d’induction (PSA < 4 ng/ml) à 6-9 mois. La reprise est réalisée de façon empirique en cas de symptômes ou sur le taux de PSA
)RUW
Antagoniste ou agoniste de la LHRH
L’antagoniste de la LHRH permet une castration plus rapide que les agonistes de la LHRH et il n’expose pas à un pic de testostérone (ÁDUHXS$XFXQHGLIIpUHQFHG·HIÀFDFLWp carcinologique n’a été rapportée entre les deux classes thérapeutiques. Une méta-analyse des études prospectives du degarelix, antagoniste de la LHRH, semble montrer une diminution des événements cardiovasculaires par rapport aux agonistes, en particulier chez les patients présentant des anté-cédents vasculaires [399]. A contrario, aucune des deux études de registres n’a mis en évidence de différence entre agonistes et antagonistes concernant cette complication [400,401]. Plus récemment, une étude de phase II randomisée comparant directement antagoniste et agoniste chez 80 patients ayant des antécédents vasculaires n’a pas mis en évidence de différence sur le critère principal de jugement qui était l’altération de la fonction endothéliale [402]. En revanche, plus d’événements cardiovasculaires ont été observés chez les patients traités par agoniste (20 % vs 3 %, p = 0,013). Une étude de phase III HVWHQFRXUVDÀQGHYDOLGHUFHVGRQQpHV
8QHpWXGHGHSKDVH,,,DpYDOXpO·HIÀFDFLWpG·XQDQWD-goniste de la LHRH par voir orale, le relugolix, à la dose GHPJSDUMRXU>@&HWUDLWHPHQWDpWpFRPSDUp pendant 48 semaines à des injections trimestrielles de OHXSUROLGH/HFULWqUHSULQFLSDOpWDLWO·HIÀFDFLWpHVWLPpH par le taux de castration. Au total, 622 patients ont été LQFOXV/DFDVWUDWLRQHIÀFDFHQJGODpWpREWHQXH FKH]GHVSDWLHQWVVRXVUHOXJROL[vs 88,8 % des patients sous leuprolide (p < 0,001). La castration était plus rapi-dement atteinte sous relugolix (56 % vs 0 % au quatrième jour), et parmi 184 patients évaluables, la récupération de la testostéronémie était également plus rapide à l’arrêt de ce traitement. De plus, l’incidence des effets secondaires JUDYHVFDUGLRYDVFXODLUHVpWDLWVLJQLÀFDWLYHPHQWPRLQGUHVRXV relugolix (2,9 % vs 6,2 %).
Traitement par antiandrogènes en monothérapie Les antiandrogènes non stéroïdiens ont été évalués par une méta-analyse incluant huit études les comparant à une castration, dont trois portaient sur des populations exclu-sivement métastatiques. La survie globale et la survie sans progression clinique étaient moindres et les interruptions
pour effets secondaires supérieures dans le groupe antian-GURJqQH>@,OQ·\DDXFXQHLQGLFDWLRQGHWUDLWHPHQWSDU antiandrogène de première génération en monothérapie des patients métastatiques.
Traitement hormonal intermittent (THI)
Le THI est une administration intermittente d’agoniste ou d’antagoniste de la LHRH qui a fait l’objet de plusieurs essais rapportés dans le Tableau 43. Le THI ne permet pas de retarder la résistance à la castration et n’a montré ni son équivalence ni son innocuité en comparaison du traitement continu chez les patients métastatiques [403-405]. Le seul essai ayant montré la non-infériorité du traitement inter-mittent par rapport au traitement continu concernait des SDWLHQWVHQ5%DSUqVUDGLRWKpUDSLH>@
Seules deux études ont montré que le THI diminue, pour l’une, les bouffées de chaleur et, pour l’autre, les troubles de la sexualité et les capacités physiques. Aucune méta-analyse Q·DUDSSRUWpGHEpQpÀFH>@
La conduite d’un THI doit respecter trois critères.
Premièrement, l’initiation par un analogue de la LHRH combiné à du bicalutamide (50 mg/jour). Deuxièmement, sélection des seuls patients ayant eu une réponse optimale à 6-9 mois, jugée sur un PSA total au moins inférieur à 4 ng/ml (idéalement < 0,2 ng/ml). Troisièmement, reprise du traitement s’appuyant sur l’apparition de symptômes RXO·DXJPHQWDWLRQGX36$DXGHOjG·XQVHXLOÀ[pGHIDoRQ empirique (de 4 à 20 ng/ml selon les études et la situation FOLQLTXH>@/HVXLYLGRLWrWUHUpJXOLHUWULPHVWULHO ou semestriel. Le traitement peut être conduit de la sorte MXVTX·jLGHQWLÀFDWLRQG·XQHUpVLVWDQFHjODFDVWUDWLRQR
aucune donnée sur le THI n’est disponible.
&D3KRUPRQRVHQVLEOHWUDLWHPHQWVDVVRFLpV jOD6$G
La SAd en monothérapie est restée le traitement de référence de ces patients jusqu’à ce qu’une combinaison thérapeutique avec les HTNG ou la chimiothérapie apparaisse maintenant indiquée dans la plupart des cas. Le maintien de la SAd tout au long de la maladie métastatique reste indispensable.
7DEOHDXEssais de THI.
(VVDL 3RSXODWLRQ 7\SHG·HVVDL 2EMHFWLISULPDLUH 6XLYL
DQQpHV
7+,vs7+F LQWHUYDOOH GHFRQÀDQFH 6(8*>@ Localement avancé
Métastatique
Supériorité Survie sans progression 4,25
Finn Prostate VII [408] Localement avancé
Métastatique Supériorité Survie sans progression 5,4
SEUG 9901 [409] Localement avancé Métastatique
Non-infériorité Survie globale 5,5
TULP [410] Métastatique Survie sans progression 2,6 –
TAP 22 [411] Métastatique Supériorité Survie globale –
SWOG 9346 [403] Métastatique Non-infériorité Survie globale 9,8 0,91 (0,8-1,03)
Chimiothérapie
Trois études (Tableau 44) ont évalué l’association d’une SAd à une chimiothérapie par docétaxel [391,412-415]. Ces trois essais avaient le même objectif primaire : la survie globale.
Seul le GETUG-AFU 15, premier de ces essais, composé exclusivement de patients M1, n’a pas mis en évidence de EpQpÀFHVLJQLÀFDWLIHQVXUYLHJOREDOH>@(QUHYDQFKH les deux autres études et la méta-analyse des trois essais FRQFOXHQWDXEpQpÀFHGHO·DVVRFLDWLRQG·XQH6$GDYHFOH docétaxel [414-416]. La combinaison SAd plus docétaxel améliore la survie globale en première ligne du cancer de la prostate métastatique. Il est cependant essentiel de prendre en considération certaines caractéristiques des essais. Les SDWLHQWVDYHFXQIDLEOHYROXPHWXPRUDOQHEpQpÀFLDLHQWSDV dans l’analyse en sous-groupes de l’étude CHAARTED, de l’ajout du docétaxel [415]. La méta-analyse de CHAARTED HWGX*(78*$)8FRQFOXWjXQUpVXOWDWLGHQWLTXH>@
À l’inverse, l’analyse rétrospective de l’étude STAMPEDE UHWURXYHXQEpQpÀFHFRPSDUDEOHFKH]WRXVOHVJURXSHVGH patients, à haut et bas volumes [412]. Les patients secon-dairement métastatiques après un traitement local étant sous-représentés dans les trois études, il n’est pas possible de tirer de conclusion dans cette population.
Acétate d’abiratérone
Deux études ont évalué l’association d’une SAd à l’acétate d’abiratérone pour le cancer de la prostate métastatique hormonosensible (Tableau 45).
L’étude de phase III LATITUDE a inclus 1 199 patients présentant un cancer de la prostate à haut risque, d’emblée métastatique (sur scintigraphie osseuse au technetium, scan-ner ou IRM), hormonosensible, et les a randomisés entre une SAd associée à un placebo (n = 602) et une SAd associée à de l’acétate d’abiratérone (1 000 mg/jour) et de la prednisone (5 mg/jour) (n >@
/HVSDWLHQWVjKDXWULVTXHpWDLHQWGpÀQLVSDUDXPRLQV GHX[GHVWURLVFULWqUHVVXLYDQWVVFRUH,683SUpVHQFHGH plus de deux lésions sur la scintigraphie osseuse, présence d’au moins une lésion viscérale mesurable. Les patients pWDLHQW VWUDWLÀpV HQ IRQFWLRQ GH OD SUpVHQFH RX QRQ GH métastase viscérale et de l’état général (PS = 0,1 vs 2).
L’essentiel des patients des deux bras présentait un VFRUHGH,683UHVSHFWLYHPHQWHW$YHFXQVXLYL médian de 51,8 mois, les patients traités par la combinai-VRQ6$GSOXVDFpWDWHG·DELUDWpURQHDYDLHQWXQEpQpÀFHHQ survie globale de 16,8 mois par rapport au groupe placebo (51,3 mois vs 36,5 mois ; HR = 0,66 ; p < 0,0001). Tous les FULWqUHVVHFRQGDLUHVpWDLHQWDPpOLRUpVGHIDoRQVLJQLÀFDWLYH par l’association à l’acétate d’abiratérone : temps jusqu’à progression du PSA, progression des symptômes douloureux, temps jusqu’à un nouvel événement osseux, instauration G·XQHFKLPLRWKpUDSLHRXG·XQDXWUHWUDLWHPHQWVSpFLÀTXH
7DEOHDXEssais randomisés évaluant le docétaxel + SAd dans les CaP métastatiques hormonosensibles.
5pVXOWDWVGHVWURLVHVVDLVUDQGRPLVpVpYDOXDQWODFKLPLRWKpUDSLHGRFpWD[HODVVRFLpHjODVXSSUHVVLRQ DQGURJpQLTXHGDQVOHVFDQFHUVGHSURVWDWHPpWDVWDWLTXHVKRUPRQRVHQVLEOHV
Essai GETUG-AFU 15 [413] CHAARTED [415] STAMPEDE [289]
Effectif total (n) 385
Patients M+ inclus (%) 100 100 61
Population M+ : % synchrones/métachrones 95/5
Population M+ : % haut/bas volume 48/52 65/35 NC
Suivi médian (mois) 84
SAd + docétaxelvs SAd Survie globale. HR (IC 95 %)
+5 p = 0,955
p = 0,0018
0,81 (0,69-0,95) p = 0,009 SAd : suppression androgénique
NC : non connu
7DEOHDXEssais randomisés évaluant l’acétate d’abiratérone + SAd dans les CaP métastatiques hormonosensibles.
5pVXOWDWVGHVGHX[HVVDLVUDQGRPLVpVpYDOXDQW O·DFpWDWHG·DELUDWpURQHDVVRFLpHjODVXSSUHVVLRQ DQGURJpQLTXHGDQVOHVFDQFHUVGHODSURVWDWH PpWDVWDWLTXHVKRUPRQRVHQVLEOHV
Essai LATITUDE [390] STAMPEDE [329]
Effectif total (n) 1 199
Patients M+ inclus (%)
100 52
Population M+ :
% synchrones/
métachrones
100/0 95/5
Population M+ :
% haut/bas volume 100/0 56/44
Suivi médian (mois)
51,8 40
SAd. + ABIvs SAd.
Survie globale.
HR (IC 95 %)
p < 0,0001
p < 0,001 SAd : Suppression androgénique
STAMPEDE est un essai multistade, multi-étape. La comparaison des bras SAd plus acétate d’abiratérone avec le bras SAd seule renforce les résultats de LATITUDE [329].
/DSRSXODWLRQLQFOXVHSDWLHQWVpWDLWWUqVKpWpURJqQH comprenant des patients M+, N+ et avec des tumeurs localement avancées (avec au moins deux des trois critères de JUDYLWpVWDGH77VFRUH,683WDX[GH36$QJPO Des patients en récidive après chirurgie radicale ou radio-thérapie avec des facteurs de risque élevés (PSA > 4 ng/ml avec un temps de doublement inférieur à 6 mois, taux de PSA > 20 ng/ml, récidive ganglionnaire ou métastatique, ou suppression androgénique inférieure à 1 an avec un intervalle libre de plus de 1 an) étaient également inclus. Au total, 52 % étaient métastatiques. Une radiothérapie prostatique était souhaitée pour les patients M0. Trois quarts des patients pré-VHQWDLHQWXQVFRUH,683$XWRWDOHWGHVSDWLHQWV étaient hormonosensibles. Le critère de jugement principal était la survie globale. Avec une médiane de suivi de 40 mois, LO\DHXVLJQLÀFDWLYHPHQWPRLQVGHGpFqVGDQVOHEUDV6$G plus abiratérone : 184 décès vs 262 décès (HR = 0,63 ; IC 95 % : p < 0,001). Le HR était de 0,61 chez les patients métastatiques.
Le critère primaire intermédiaire était la survie sans pFKHFGpÀQLSDUXQHSURJUHVVLRQUDGLRORJLTXHFOLQLTXH ELRORJLTXHRXOHGpFqV,O\DHXVLJQLÀFDWLYHPHQWPRLQV d’échecs dans le bras SAd plus abiratérone : 248 événements vs 535 événements (HR = 0,29 ; IC 95 % : 0,25-0.34 ; p < 0,001).
Le HR était de 0,31 chez les patients métastatiques.
Dans les bras avec et sans acétate d’abiratérone ont été respectivement observés des taux de HTA de grade 3-5 de 5 et 1 %, des taux d’hypokaliémie de 1 et 0,003 %, des taux d’œdèmes des membres inférieurs de 1 et 0 %, et des taux G·pOpYDWLRQGHVWUDQVDPLQDVHVGHHW
Antiandrogènes de nouvelle génération
L’enzalutamide et l’apalutamide ont été également évalués dans cette situation (Tableau 46).
(1=$0(7 est une étude de phase III randomisée com-parant une SAd associée soit à l’enzalutamide, soit à un antiandrogène de première génération (bicalutamide) [418].
Le critère d’évaluation principal était la survie globale. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement local préalable et donc avoir des métastases métachrones. Une chimiothéra-pie par docétaxel était également autorisée. L’enzalutamide était prescrit de manière concomitante à la chimiothérapie.
Un total de 1 125 hommes a été randomisé avec un âge médian de 69 ans. Après un suivi médian de 34 mois, on a REVHUYpXQHDPpOLRUDWLRQVLJQLÀFDWLYHGHODVXUYLHJOREDOH dans le bras enzalutamide (à 3 ans, 80 % vs+5 p &HEpQpÀFHpWDLWUHWURXYpFKH]OHVSDWLHQWVj faible ou à fort volume tumoral et chez les patients secon-dairement ou d’emblée métastatiques. Il est important de QRWHUTXHFKH]OHVSDWLHQWVGHODSRSXODWLRQD\DQW reçu préalablement du docétaxel, aucune amélioration de survie n’a été observée, et plus de toxicité a été rapportée.
L’arrêt thérapeutique en raison d’effets indésirables était plus fréquent dans le groupe enzalutamide.
$5&+(6 est une étude de phase III randomisée comparant, FKH]SDWLHQWVG·kJHPpGLDQDQVXQH6$GDVVRFLpH soit à l’enzalutamide, soit à un placebo [419]. Les patients pWDLHQWVWUDWLÀpVVXUOHYROXPHWXPRUDOHWO·DGPLQLVWUDWLRQ préalable de docétaxel. L’étude était positive sur le critère principal de survie sans progression radiologique (HR = 0,39 ; p = 0,001), quel que soit le volume tumoral ou l’exposition au docétaxel.
7,7$1 est une étude de phase III en double aveugle, randomisée comparant une SAd associée soit à l’apalutamide,
7DEOHDXEssais randomisés évaluant les nouveaux antiandrogènes + SAd dans les CaP métastatiques hormonosensibles.
5pVXOWDWVGHVWURLVHVVDLVUDQGRPLVpVpYDOXDQWOHVQRXYHDX[DQWLDQGURJqQHVHQ]DOXWDPLGHDSDOXWDPLGHDVVRFLpV jODVXSSUHVVLRQDQGURJpQLTXHGDQVOHVFDQFHUVGHODSURVWDWHPpWDVWDWLTXHVKRUPRQRVHQVLEOHV
Essai ARCHES [419] ENZAMET [418] TITAN [420]
Médicament Enzalutamide Enzalutamide Apalutamide
Effectif total (n) 1 150 1 125 1 052
Patients M+ inclus (%) 100 100 100
Population M+ :
% synchrones/métachrones
58/42
Population M+ :
% Haut/bas volume 62/38 52/48
Suivi médian (mois) 14,4 33,9 22
Docétaxel associé : Moment
% pts
Avant 18
Pendant 45
Avant 11 SAd + HTNG
vs SAd HR (IC 95%)
Survie sans progression radiographique 0,39 (0,30-0,50)
p < 0,001
Survie globale p = 0,002
Survie globale p = 0,005 SAd : suppression androgénique ; HTNG : hormonothérapie de nouvelle génération
soit à un placebo [420]. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement local ou du docétaxel. Les cocritères de jugement principaux étaient la survie sans progression radiologique HWODVXUYLHJOREDOH$SUqVXQVXLYLPpGLDQGHPRLVOD SUHPLqUHDQDO\VHLQWHUPpGLDLUHDUpYpOpXQEpQpÀFHVLJQLÀ-catif en progression radiologique pour le groupe apalutamide (HR = 0,48 ; p < 0,001) et une survie globale à 24 mois pour O·DSDOXWDPLGHGHFRQWUHSRXUOHSODFHER+5 p = 0,005). Il n’existait pas d’avantage en survie chez les patients préalablement traités par docétaxel. Les effets secondaires de grade 3 ont été retrouvés chez 42,2 % des patients sous SAd plus apalutamide. Un rash cutané a été REVHUYpFKH]GHFHVSDWLHQWV/·DSDOXWDPLGHQ·DSDV détérioré la qualité de vie (en particulier sur les scores de fatigue) [421].
Médicaments ciblant l’os
L’intérêt de la prévention des complications des métastases osseuses par les inhibiteurs de résorption osseuse a été démontré en phase de résistance à la castration, mais jamais en phase de sensibilité à la castration [289]. Ils ne sont recommandés au stade hormonosensible que dans la prise en charge de l’ostéoporose après avis rhumatologique.
Traitement local Chirurgie
Très peu de données prospectives sont actuellement dispo-nibles. La chirurgie ne peut donc pas être recommandée dans cette situation, hors essai clinique.
Radiothérapie prostatique
Deux essais randomisés ont évalué l’impact d’une RT pros-tatique sur la SG chez des patients présentant une maladie métastatique d’emblée.
L’essai HORRAD incluait tous les patients métastatiques d’emblée, quelles que soient leurs caractéristiques cli-niques [422]. Tous recevaient une SAd, et la moitié d’entre HX[XQHLUUDGLDWLRQSURVWDWLTXH*\HQIUDFWLRQV(Q 10 ans, 446 patients ont été inclus ; la plupart présentaient SOXVGHPpWDVWDVHVHWDYDLHQWXQVFRUH,683
$YHFXQVXLYLPpGLDQGHPRLVLOQ·DSDVpWpREVHUYpGH GLIIpUHQFHVLJQLÀFDWLYHGHVXUYLHPpGLDQHHQWUHOHVGHX[
bras (45 mois dans le groupe RT et 43 mois dans le groupe contrôle). Dans l’analyse en sous-groupe, le HR est de 0,68 en faveur du bras RT pour les patients ayant moins de PpWDVWDVHVPDLVLOUHVWHQRQVLJQLÀFDWLI
L’essai STAMPEDE a randomisé, chez des patients d’emblée métastatiques, une SAd associée ou non à une irradiation prostatique [423]. Il y avait deux critères de MXJHPHQWXQFULWqUHG·HIÀFDFLWpUHSUpVHQWpSDUOD6*HW un critère d’activité, représenté par la survie sans rechute, incluant la progression du PSA. Il faut insister sur le fait que le bilan d’extension consistait en une scintigraphie osseuse et un scanner thoraco-abdomino-pelvien. Les critères de VWUDWLÀFDWLRQ pWDLHQW OH VLWH GH SULVH HQ FKDUJH O·kJH l’atteinte ganglionnaire, l’état général et l’utilisation d’AINS.
La RT pouvait être délivrée selon deux schémas, 36 Gy en IUDFWLRQVRX*\HQIUDFWLRQVGH*\VRLWXQQLYHDX de dose un peu plus faible que celui qui est actuellement recommandé. Seule la prostate était irradiée. La charge PpWDVWDWLTXHVHORQODGpÀQLWLRQGH&+$$57('DpWppYDOXpH
sur une revue centralisée de l’imagerie. Une analyse selon les modalités d’irradiation et surtout selon la charge tumorale pWDLWSUpVSpFLÀpHGDQVOHSURWRFROH(QWUHHW 2 061 patients ont été inclus, dont 819 (40 %) avec un faible YROXPHWXPRUDO$YHFXQVXLYLPpGLDQGHPRLVLOQ·DSDV pWpLGHQWLÀpGHGLIIpUHQFHVLJQLÀFDWLYHHQ6*HQWUHOHVGHX[
bras (à 3 ans ; 65 % vs 62 %, HR = 0,92 ; p = 0,266), mais une DPpOLRUDWLRQVLJQLÀFDWLYHGHODVXUYLHVDQVSURJUHVVLRQ vs+5 p < 0,0001). En revanche, les patients jIDLEOHFKDUJHWXPRUDOHHWHX[VHXOVRQWHXXQEpQpÀFH VLJQLÀFDWLIHQ6*jDQVvs+5 p Cet essai, comportant un nombre important de patients, permet de préconiser l’irradiation prostatique en cas de maladie métastatique d’emblée de faible volume tumoral, GpÀQLHVXUODVFLQWLJUDSKLHRVVHXVHHWOHVFDQQHU
Traitement local des métastases
En cas de maladie oligométastatique, un traitement de chacune des métastases peut être réalisé par chirurgie, radiologie interventionnelle ou RT stéréotaxique. Il n’existe que peu de données prospectives évaluant cette stratégie.
L’étude STOMP a inclus 62 patients présentant une récidive biologique (PSA > 50 ng/mL) après un traitement local sous forme d’une maladie oligométastatique (moins de 3 métastases détectées sur un TEP-choline) [424]. Les patients étaient randomisés entre surveillance simple et un traitement local de toutes les métastases. Ce dernier a permis de retarder l’instauration d’un traitement hormonal GHPRLVHQPR\HQQHGLIIpUHQFHQRQVLJQLÀFDWLYH3RXU tous les autres paramètres, il n’y avait pas de différence entre les deux groupes.
L’essai Stereotactic Ablative Radiotherapy For The Comprehensive Treatment Of 4-10 Oligometastatic Tumors (SABR-COMET) est une phase II qui a randomisé entre traitement systémique seul ou combiné à une irradiation stéréotaxique 99 patients porteurs d’une maladie oligo-métastatique (1 à 5 métastases) de différentes origines, essentiellement sein, poumon, colorectal et 16 patients DYHFXQFDQFHUGHSURVWDWH>@8QEpQpÀFHHQVXUYLH sans progression et en SG a été observé pour les patients irradiés, mais la prépondérance des cancers de prostate dans le groupe irradiation (14 vs 2) peut expliquer les différences observées.
L’étude ORIOLE a randomisé 54 patients présentant moins de 3 métastases asymptomatiques sur une image-rie conventionnelle (scanner, IRM, scintigraphie osseuse) entre RT stéréotaxique des métastases ou observation (randomisation 2:1) [426]. Tous étaient en rechute après WUDLWHPHQWORFDO/DSURJUHVVLRQpWDLWGpÀQLHFRPPHXQ critère composite : biologique (nadir du PSA + 2 ng/mL), radiologique, clinique, instauration d’un SAd ou décès. La 57VWpUpRWD[LTXHGLPLQXHVLJQLÀFDWLYHPHQWODSURSRUWLRQGH patients progressifs à 6 mois (19 % vs 61 % ; p = 0,005). La survie sans progression était de 5,6 mois dans le bras obser-vation et n’était pas atteinte avec un suivi médian de 18 mois (p = 0,002). L’étude s’est également efforcée de mettre en pYLGHQFHGHVIDFWHXUVG·HIÀFDFLWpGHOD57VWpUpRWD[LTXH Ainsi, tous les patients irradiés ont eu parallèlement à leur traitement un TEP-PSMA : celui-ci a révélé des métastases additionnelles chez 16 des 36 patients du groupe RT. La proportion de patients progressifs à 6 mois était de 1/19 : 5 % quand il n’y avait pas de lésions additionnelles retrouvées
au TEP-PSMA vs 6/16 : 38 % quand il y en avait (p = 0,03).
L’imagerie nucléaire permettrait de mieux sélectionner les patients pour une RT stéréotaxique.
Au total, ces essais de phase II ne permettent pas de FRQFOXUHFODLUHPHQWjO·HIÀFDFLWpGXWUDLWHPHQWORFDOGHV métastases, même dans le cadre des métastases méta-chrones. Aucune recommandation ne peut être formulée.
,QGLFDWLRQVWKpUDSHXWLTXHV7DEOHDX
La SAd reste le traitement de base du cancer de la prostate métastatique. L’utilisation d’un blocage androgénique FRPSOHWQ·DSSRUWHDXFXQEpQpÀFH8QWUDLWHPHQWFRQWLQX est préconisé à cette phase de la maladie.
Le traitement des patients d’emblée métastatiques au diagnostic (synchrones) hormonosensibles a considérable- PHQWpYROXpFHVGHUQLqUHVDQQpHV8QHLQWHQVLÀFDWLRQWKpUD-peutique, par combinaison d’une SAd soit avec le docétaxel en cas de haut volume tumoral, soit avec les HTNG quel que
Le traitement des patients d’emblée métastatiques au diagnostic (synchrones) hormonosensibles a considérable- PHQWpYROXpFHVGHUQLqUHVDQQpHV8QHLQWHQVLÀFDWLRQWKpUD-peutique, par combinaison d’une SAd soit avec le docétaxel en cas de haut volume tumoral, soit avec les HTNG quel que