Altérations de l'ontogenèse du SNC

La fonction thyroïdienne présente un rôle critique dans un grand nombre d’étapes clés du développement cérébral : la prolifération cellulaire, la migration neuronale, la synaptogenèse, la différenciation cellulaire et la myélinisation. Une modification des concentrations en hormones thyroïdiennes maternelles et/ou fœtales peut donc altérer chacune de ces étapes et conduire à des dommages possiblement irréversibles.

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a) Prolifération cellulaire

Les mécanismes de prolifération cellulaire sont sous la dépendance des hormones thyroïdiennes qui agissent majoritairement via les récepteurs TRα1 116_{. Une hypothyroïdie périnatale se traduit chez le}

raton et le souriceau par une réduction du nombre de cellules progénitrices de la couche granulaire externe du cervelet 118 _{et un ralentissement de leur prolifération} 119_{. Des observations similaires ont}

été décrites dans l’hippocampe. Ainsi, le nombre de cellules granulaires hippocampales est diminué chez des ratons issus de mères hypothyroïdiennes 120_{. Sur un modèle de souris hypothyroïdienne (par}

modification génétique), le gyrus denté présente des altérations de la neurogenèse restaurées par l’apport de T3 exogène 121_{. Par ailleurs, chez l’embryon de souris, la T4 contrôle l’expansion du}

néocortex à partir de la zone subventriculaire 122_.

b) Migration cellulaire

Chez des souris présentant une mutation du gène codant pour le récepteur TRα (sans modification des concentrations sériques de T3), la migration radiale des précurseurs de cellules granulaires du cervelet est perturbée 123_{. Sur un modèle de rat rdw muté sur le gène codant pour la thyroglobuline,}

l'hypothyroïdie gestationnelle induite entraine similairement un retard de la migration des cellules granulaires du cervelet se reflétant par un épaississement de la couche granulaire externe chez les ratons âgés de 15 jours 124_{. Ces modifications ont été observées pour une hypothyroïdie majeure}

puisque la T3 et la T4 étaient respectivement diminuées de plus de 60 et 80%.

La migration neuronale est également sous le contrôle des hormones thyroïdiennes dans le cortex. Ainsi, les migrations radiale et tangentielle sont respectivement perturbées dans le cortex somatosensitif et dans l’éminence ganglionnaire médiane corticale de nouveau-nés rongeurs issus de mères traitées avec des agents antithyroïdiens (T4 sérique diminuée d’environ 30%) 125,126_{. Par ailleurs,}

des altérations de migration neuronale révélées par la localisation anormale de cellules de cortex somatosensitif et d’hippocampe ont été mises en évidence chez des ratons issus de mères présentant une hypothyroxinémie sévère (T4 diminuée de plus de 90%) causée par un régime appauvri en iode et/ou un traitement par un agent antithyroïdien 110_{. Une hypothyroïdie gestationnelle caractérisée par}

une diminution de 45% de la T4 sérique induit aussi dans le corps calleux de ratons une malformation bilatérale correspondant à un défaut de migration neuronale 127_.

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c) Synaptogenèse

Le rôle des hormones thyroïdiennes dans la synaptogenèse est particulièrement visible sur les cellules de Purkinje du cervelet. Ces neurones GABAergiques sont impliqués dans la coordination motrice. Ils émettent, à partir de leurs corps cellulaires regroupés dans la couche de Purkinje, un très grand nombre de dendrites formant une véritable arborisation dendritique dans la couche moléculaire du cervelet. La mise en place de cette arborisation est perturbée par un contexte d’hypothyroïdie 128,129

(Figure 5). Ainsi, sur un modèle de rat rdw hypothyroïdien (T3 et T4 diminuées respectivement de 60 et 80%), les nouveau-nés présentent, à 15 jours post-natal, des anomalies de la morphogenèse du cortex cérébelleux se traduisant notamment par une arborisation dendritique retardée et un amincissement de la couche moléculaire 124_{. Ces modifications histologiques sont associées à une}

hypoactivité et à des défauts de coordination motrice. Un retard de l’arborisation dendritique et une perturbation de la migration des cellules granulaires externes du cervelet ont également été décrits sur un modèle de souris présentant un récepteur aux hormones thyroïdiennes muté et ne pouvant pas fixer la T3 130_{. La perturbation de l’arborisation est aussi particulièrement bien visible sur des modèles}

de cellules de Purkinje issues de ratons et mises en culture avec ou sans T4 131,132_{, ce qui démontre le}

rôle essentiel des hormone thyroïdiennes sur le bon développement du cervelet (Figure 17).

Les hormones thyroïdiennes contrôlent également la synaptogenèse au niveau des noyaux caudés puisque l’exposition de rates à un agent antithyroïdien durant la gestation et la lactation entraine une diminution du nombre de dendrites au sein des noyaux caudés des nouveau-nés 133_.

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Figure 17 : effets d’une hypothyroïdie congénitale sur le développement du cortex cérébelleux chez une souris à 12 jours post-natal. EGL = couche granulaire externe ; ML = couche moléculaire ; PCL = couche des cellules de Purkinje ; IGL =

couche cellulaire interne 134

d) Différenciation et maturation

Le traitement de rates gestantes avec un agent antithyroïdien induit un retard et un prolongement de la différenciation cellulaire dans les couches granulaires moléculaire et interne du cervelet des ratons

119_{. Sur un modèle rat présentant une hypothyroïdie sévère induite par un traitement}

pharmacologique, la prolifération et la différenciation des précurseurs des inter-neurones GABAergiques sont ralenties dans le cervelet des nouveau-nés entrainant une accumulation de ces précurseurs neuronaux et une diminution du nombre d’inter-neurones GABAergiques 135_{. Les}

hormones thyroïdiennes agissent également sur la différenciation des précurseurs de cellules gliales en oligodendrocytes ou en astrocytes. Ainsi, la différenciation de la glie de Bergmann, constituée de cellules astrocytaires de la couche granulaire interne du cervelet, est retardée chez des souris mutées pour les récepteurs aux hormones thyroïdiennes 123_{. Par ailleurs, chez des rates gestantes, le}

traitement au propylthiouracile induit chez les ratons une diminution dose-dépendante des concentrations sériques de T4 totale, associée à une diminution de l’expression du facteur MAG (Myelin-Associated Protein, marqueur des oligodendrocytes) et à une augmentation de l’expression GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein, marqueur des astrocytes) dans le corps calleux et la commissure antérieure (Figure 18) 136_.

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Figure 18 : diminution de la concentration sérique de T4 et altération de la différentiation des précurseurs des cellules gliales en oligodendrocytes exprimant le facteur MAPG (myelin-associated glycoprotein) ou en astrocytes exprimant le

facteur GFAP (glial fibrillary acidic protein) dans le corps calleux de ratons issus de mères traitées avec du propylthiouracile (PTU), un agent antithyroïdien 136

e) Myélinisation

Compte-tenu de l'implication des hormones thyroïdiennes dans la différenciation des cellules gliales et du rôle essentiel des oligodendrocytes dans la production de myéline 137_{, il n’est pas surprenant}

qu’une hypothyroïdie soit associée à une myélinisation retardée et plus faible 138_{. Ainsi, suite à une}

hypothyroïdie périnatale, le nombre d’axones myélinisés dans le corps calleux et la commissure antérieure est anormalement faible chez le rat adulte 116_{. Sur un modèle de souris présentant un}

récepteur aux hormones thyroïdiennes muté et ne pouvant pas fixer la T3, une diminution de l’expression ARNm de la MBP (Myelin Basic Protein) a été notée 130_{. Par ailleurs, le défaut de}

maturation axonale observé chez des animaux hypothyroïdiens empêche un grand nombre d’axones d’avoir un diamètre suffisant pour être myélinisés 116_.

f) Altérations biochimiques

Les modifications histologiques sont associées à des altérations des concentrations en neurotrophines, des facteurs impliqués dans la croissance et la survie neuronale. Ainsi, l’exposition périnatale de rats

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au propylthiouracile (agent antithyroïdien) réduit de façon dose–dépendante l’expression d’ARNm du facteur Ngf (Nerve Growth Factor)139_{. L’exposition de rats adultes à cet agent induit une hypothyroïdie}

sévère (fT4 diminuée de 71% et TT3 de 44%) et augmente l’expression ARNm du facteur BDNF (Brain- Derived Neutrophin Factor) dans l’hippocampe 140_.

Par ailleurs, les hormones thyroïdiennes modulent le système GABAergique comme en témoigne la suppression de l’inhibition GABAergique chez des rats adultes présentant une hypothyroïdie périnatale sévère (T4 diminuée de 70% ou plus et T3 réduite de 30 à 70%) 141_{. Les études semblent plutôt}

converger vers une diminution des concentrations de GABA dans le SNC d’animaux hypothyroïdiens

142_{. Celle-ci pourrait s’expliquer par une diminution de l’expression de la GAD (Glutamic Acid}

Decarboxylase), l’enzyme responsable de la synthèse de GABA à partir du glutamate, comme montré dans l’hippocampe de rats exposés durant la période périnatale au méthimazole (0,0025% dans l’eau), un inhibiteur de la synthèse d’hormones thyroïdiennes 143_{. Toutefois, toutes les études ne convergent}

pas puisque certaines mettent en évidence au contraire une augmentation de la concentration de GABA dans le SNC d’animaux hypothyroïdiens 142,144,145_.

Les concentrations de dopamine et de sérotonine sont également modulées par un contexte d’hypothyroïdie. La dopamine est augmentée dans la substance noire et diminuée dans le striatum d’un modèle de rat génétiquement modifié pour présenter une hypothyroïdie gestationnelle (T3 et T4 respectivement diminuées de 60 et 80%) 124_{. Ces résultats suggèrent une altération du transport nigro-}

striatal de la dopamine. L’administration de propylthiouracile à des rats de 3 semaines entraine une hypothyroïdie marquée (T3 et T4 diminuées de 70-90% ; TSH augmentée de 240-400%) et une diminution de la dopamine et de la sérotonine dans le cortex, le complexe thalamus-hypothalamus, le pons et le cervelet des animaux 146_.

Le système cholinergique représente également une cible des hormones thyroïdiennes. L’acétylcholine est synthétisée à partir de choline et d’acétate par l’acétylcholine-transférase et est dégradée par l’acétylcholinestérase. L’activité de l’actéylcholinestérase est diminuée dans le striatum, le cortex cérébral, le cortex préfrontal, l’hippocampe et le cervelet de rongeurs nouveau-nés issus de mères traitées par différents agents antithyroïdiens 147–149_{. L’activité de l’acétylcholine transférase est}

également diminuée dans un contexte d’hypothyroïdie. Suite à l’exposition périnatale de rats au propylthiouracile (15-25 mg/L) ou à l’Aroclor 1254® (mélange de PCB ; environ 1 mg.kg-1_.j-1_{), les rats}

développent une hypothyroïdie associée à une diminution de l’activité de l’acétylcholine transférase respectivement dans le cortex et l’hippocampe 150 _{ou dans le prosencéphale basale et l’hippocampe} 151_{. L’activité de l’acétylcholine transférase est restaurée après l’arrêt du traitement au}

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Malheureusement, la très grande majorité des effets sur le développement du SNC d’un déficit en hormones thyroïdiennes a été mise en évidence pour des hypothyroïdies sévères. Les données décrivant les effets d’une hypothyroïdie plus modérée sont beaucoup plus rares. C’est là une lacune pour l’évaluation des perturbateurs thyroïdiens qu’il s’agit de combler de façon urgente.