Altérations constitutives

Une question émerge de l'importance des CSM dans le développement et la progression du

MM : y a t'il des différences entre les CSM de donneurs sains et celles provenant de patients atteints

de MM [248] ? Certaines études suggèrent que les MM-CSM sont intrinsèquement anormales et le

resteront même en l'absence de l'influence des cellules myélomateuses, alors que d'autres études

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théorie, on peut citer les patients qui survivent des années avec des lésions ostéolytiques qui ne

guérissent jamais même en l'absence de tumeur, suggérant un défaut permanent des MM-CSM

[249]. Concernant la théorie opposée, il a été démontré qu'en quelques heures seulement de

co-culture avec des cellules myélomateuses des DS-CSM peuvent devenir des MM-CSM in vitro,

exprimant un phénotype similaire à celui de CSM provenant de patients myélomateux [250]. Ces

études montrent que le développement des MM-CSM est peu compris, d'autant plus que plusieurs

études se contredisent sur, par exemple, le potentiel ostéogénique et la présence d'altérations

génomiques. Ces contradictions indiquent que le développement des MM-CSM est probablement la

conséquence de facteurs multiples et que les altérations peuvent varier entre individus, entre les

sites de lésion, entre le type des lignées de cellules myélomateuses utilisées (in vitro) et du fait de

l'hétérogénéité de la population des CSM.

Bien que certaines observations soient débattues ou contredites, on peut affirmer que les

MM-CSM diffèrent des DS-CSM sur de nombreux aspects :

1.2.5.2.1. Phénotype

Wallace et al. ont démontré que les MM-CSM expriment moins intensément VCAM-1 et la

fibronectine tandis qu’elles surexpriment la L-sélectine et RHAMM intracellulaire [251]. Par

cytométrie en flux et par PCR quantitative (qRT-PCR), Garderet et al. ont observé une diminution

de l’expression de nombreux récepteurs aux facteurs de croissance tels que NGFR, PDGF-β/αR,

bFGFR, IGFR et EGFR [252]. En dehors de ces molécules, peu d’altérations phénotypiques sont

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1.2.5.2.2. Profil sécrétoire

Le profil sécrétoire des MM-CSM est un des éléments majeurs de leurs altérations

intrinsèques. En effet, elles présentent une production spontanée plus importante de nombreuses

cytokines et chimiokines telles que SCF, VEGF, IL-6, IL-1β, TNF-α, DKK1, AREG, RANKL,

BAFF et HGF [251–256]. On peut également citer l’altération de l’expression des MMP1/2 [257]

d'EphrinB2/4 [258], de SDF-1, d’IGF-1 [253], de l’acide hyaluronique et de « hyaluronan synthase

1 » (HAS1) [125].

1.2.5.2.3. Prolifération

Plusieurs études démontrent une réduction des capacités de prolifération des MM-CSM

[252,259,260] potentiellement due à une diminution de l’expression de nombreux récepteurs aux

facteurs de croissance [252]. Toutefois, d’autres études n’observent pas de différences de

prolifération entre les MM-CSM et les DS-CSM [253,254,256,259,261,262].

1.2.5.2.4. Ostéoblastogenèse

Certaines études suggèrent que les MM-CSM ont une capacité de différenciation en

ostéoblastes inférieure aux DS-CSM [253,259,261,263,264] avec une activité anormale de la

phosphatase alcaline, une expression anormale de marqueurs de l’osteoblastogenèse et une

réduction de la minéralisation de la matrice extracellulaire. Cependant ces observations sont

contredites par d’autres études qui ne démontrent aucune variation de l’ostéoblastogenèse chez les

MM-CSM [252,254].

1.2.5.2.5. Immunomodulation

Deux études ont analysé les capacités d’immunomodulation des MM-CSM [254,265] et ont

démontré, par des expériences de co-cultures et de réaction mixte lymphocytaire, une réduction de

l’inhibition de prolifération des lymphocytes T par les MM-CSM, une réduction de la capacité des

MM-CSM à bloquer les lymphocytes T activés en phase G0/G1 et une réduction de l’apoptose des

lymphocytes T activés en présence de MM-CSM.

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1.2.5.2.6. Support de l’hématopoïèse

Deux études ont évalué la capacité de support de l’hématopoïèse des MM-CSM via des

systèmes de co-cultures avec des cellules souches hématopoïétiques mais aucune différence n’a été

démontrée entre les MM-CSM et les DS-CSM [253,254].

1.2.5.2.7. Profil d’expression génique

Deux études du profil d’expression génique des MM-CSM ont été réalisées [253,256] :

Corre et ses collègues ont déterminé que 163 gènes/EST étaient différentiellement exprimés par les

MM-CSM par rapport aux DS-CSM. Ces gènes sont classifiés en tant qu’associés au

microenvironnement tumoral, au métabolisme, au cytosquelette, à la synthèse protéique, au cycle

cellulaire et à l’apoptose. Ils ont également découvert un nouveau facteur impliqué dans la

croissance des cellules myélomateuses, le GDF15 (« growth and differentiation factor 15 »). Le

GDF15, ou MIC1 (« macrophage-inhibitory cytokine 1 ») fait partie de la famille des

« transforming growth factor » de type β1 (TGF-β1) et joue un rôle dans l’inflammation et

l’apoptose dans les tissus lésés [266].

Todoerti et al., ont démontré que 78 gènes étaient différentiellement exprimés par les

MM-CSM par rapport aux DS-MM-CSM. Ces gènes sont classifiés en tant qu’associés au cycle cellulaire, à

l’adhésion cellulaire, à la régulation transcriptionnelle et à la prolifération cellulaire. Suite à des

différences notables dans la méthodologie, ces deux analyses du profil d’expression génique des

MM-CSM n’ont pas permis de déterminer un pool de gènes commun.

1.2.5.2.8. Anomalies génomiques

La présence d’anomalies génomiques au sein des MM-CSM est également en débat car deux

études se contredisent [267,268]. En effet, Garayoa et ses collègues observent, par array-CGH et

FISH, la présence dans le génome des MM-CSM de gains et de pertes chromosomiques

non-récurrentes et supérieures à 1 Mb. Ils mis en évidence, par qRT-PCR, une expression anormale de

cinq gènes présents dans les régions contenant des déséquilibres génomiques observés par

l’array-28

CGH. De plus, seules les MM-CSM présentent un pattern spécifique de régions « hot spot »

inférieures à 1 Mb et possédant des altérations génomiques. La comparaison des anomalies

génomiques entre les MM-CSM et les MM-PC chez un même patient n’a pas démontré de

corrélation, prouvant l’absence d’un progéniteur commun entre ces deux types cellulaires.

Toutefois, l’étude de Todoerti et al. n’a pas mis en évidence d’altération génétique entre les

MM-CSM et les DS-CSM par array-CGH. Cependant, la comparaison des deux études est rendue

impossible car Todoerti et ses collègues n’ont pas présenté leurs résultats dans leur article et n’ont

que sommairement décrit leur méthode (i.e., nombre d’échantillons inconnu).