Activation du système immunitaire :

Le choc septique est une maladie multifactorielle, dont le pronostic est lié au nombre et à l’intensité des défaillances viscérales. Cliniquement, il correspond à une triade de défaillances circulatoires, cellulaires et métaboliques ; causée par une réaction inadaptée de l’organisme (l’hôte) vis-à-vis un agent pathogène infectieux (sepsis). La physiopathologie du choc septique combine des phénomènes lésionnels directs induits par la bactérie, et indirects suite à une réaction immunitaire innée excessive et extensive.

Afin de comprendre ces différents phénomènes. On devrait connaitre les mécanismes adaptés de l’organisme, conduisant à l’élimination de la bactérie ; puis les mécanismes inadaptés, conduisant à la défaillance multiviscérale.

3.1 Mécanismes de l’infection bactérienne :

L’infection bactérienne est une réaction adaptée de l’organisme (l’hôte) vis-à-vis une bactérie.

Généralement au cours d’une infection bactérienne, la bactérie traverse les premières barrières naturelles de défense de l’organisme, qui sont : la peau et les muqueuses (figure 10). Cette invasion bactérienne va activer d’une part le système immunitaire, d’abord non spécifique puis spécifique, et d’autre part le système vasculaire. L’activation de ces deux systèmes provoque l’inflammation et la coagulation.

3.1.1 Activation du système immunitaire :

L’activation du système immunitaire non spécifique génère une réponse immunitaire inné, qui est basé sur la reconnaissance de structures pathogènes des bactéries soit par les récepteurs PRR (Pattern Recognition Receptors = récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires) situés sur les membranes plasmiques des cellules phagocytaires, soit par le système du complément (voie alterne et voie des lectines). Les cellules phagocytaires sont principalement les macrophages, les cellules dendritiques, les granulocytes, les mastocytes et les monocytes, ainsi que cellules épithéliales et les cellules endothéliales.

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Dès l’identification de la bactérie (à multiplication intracellulaire) par ces cellules, ces dernières vont déclencher la libération de médiateurs chimiques de l’inflammation (cytokines, histamine, leucotriènes, NO…) qui provoquent une vasodilatation et une hyperperméabilité, facilitant le recrutement d'autres cellules immunitaires. Ces cellules phagocytaires vont ingérer et digérer la bactérie par la phagocytose (figure 11). Après la digestion, les déchets bactériens sont rejetés à l'extérieur du phagocyte par exocytose. Ce processus de la phagocytose représente une réponse immunitaire immédiate, sans exposition préalable à l’antigène des bactéries ; et qui se manifeste cliniquement par l‘inflammation.

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De plus l’activation du complément par identification de la bactérie (à multiplication extracellulaire) conduit à la formation du complexe d’attaque membranaire qui peut détruire les

bactéries gram négatif. Au cours de l’activation des différentes voies du complément, les produits de clivage du complément induisent une vasodilatation (augmentation de la

perméabilité vasculaire), une chimiotaxie des polynucléaires neutrophiles au site d’infection, et une opsonisation des bactéries gram positif et gram négatif ; en se déposant à leur surface et en se liant aux récepteurs correspondant présents sur les polynucléaires neutrophiles facilitant la phagocytose des bactéries.

Par ailleurs, si cette réponse immunitaire innée est insuffisante, le système immunitaire spécifique sera activé ; et déclenche une réponse immunitaire adaptative. Cette dernière est caractérisée par une reconnaissance hautement spécifique de l’antigène bactérien. Cette activation immunologique sera à l’origine d’une réponse retardée humorale et cellulaire, ainsi qu'une mémoire immunologique.

Les cellules dendritiques expriment à la surface de leurs membranes des protéines spécifiques appelées CMH (complexe majeur d'histocompatibilité). Elles permettent aux cellules dendritiques de présenter les protéines caractéristiques de l'antigène digéré au cours de la phagocytose.

Une fois la cellule dendritique est activée, elle devient une cellule présentatrice d'antigène (CPA), qui migre vers un ganglion lymphatique où elle peut présenter l'antigène à des cellules de l'immunité adaptative, qui sont spécifiques de cet antigène (figure 12). Ces cellules sont les lymphocytes T.

On distingue deux types de cellules de l'immunité adaptative : lymphocyte T (LT) et lymphocyte B (LB). Les lymphocytes T sont divisés en deux populations : LT CD4 et LT CD8. Quand le LT CD4 détecte un antigène bactérien, présenté par une CPA, il se multiplie par mitoses. Certains se transforment en LT CD4 mémoire (cellules à durée de vie longue qui garde dans l'organisme le souvenir de l'antigène), et d'autres se différencient en lymphocytes T auxiliaires sécréteurs de messagers chimiques, appelés interleukines 2 (IL2). Ces IL2 stimulent la multiplication et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes, ainsi que la différenciation des lymphocytes T CD8 en lymphocytes T cytotoxiques (LTc) après leur

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Ces LTc sont capables de détruire les cellules anormales via deux mécanismes d'élimination après reconnaissance de la cellule cible : soit par cytolyse en libérant des protéines (perforines) capables de créer des pores dans la membrane des cellules cibles, provoquant la pénétration d’eau du milieu extracellulaire vers la cellule cible, qui meurt par éclatement. Soit par apoptose (mort cellulaire programmée) en libérant des molécules chimiques capables de se fixer sur certains récepteurs de la cellule cible.

Lorsque le lymphocyte B rencontre l'antigène bactérien, il se multiplie par mitoses (prolifération clonale) et enfin se différencie en plasmocytes (cellules sécrétrices d'anticorps solubles circulants) sous l’effet d’IL2 et en lymphocytes B mémoire. Ces derniers ont une durée de vie longue qui leur permet de réagir rapidement en cas d'une nouvelle attaque par le même antigène. Les anticorps solubles circulants sont caractérisés, d’une part par une capacité opsonisante, facilitant la phagocytose ; et d’autre part par une capacité d’activer le système du complément (voie classique) à travers le complexe immuns antigènes-anticorps. Ce complexe se forme par la fixation de l’anticorps sur l’antigène bactérien.

Finalement, l'immunité innée intervient par la phagocytose pour éliminer les débris cellulaires des cellules lysées par les LTc, ainsi que les complexes immuns formés par la fixation d’un anticorps circulant à la surface de la cellule cible (figure 13) [39].

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Figure 12 : L’activation du système immunitaire spécifique [40].