Mise au point sur l'éribuline

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 2 - février 2017 | 81

É. Borcoman

V. Diéras

Mise au point sur l’éribuline

Review on eribulin

É. Borcoman*, V. Diéras*

* Institut Curie, Paris.

L’

L’éribuline inhibe la dynamique des microtubules selon un mécanisme d’action différent de celui des autres agents tubulo-affines, tels que les taxanes ou les vinca-alcaloïdes.

Après des résultats prometteurs dans des études de phase II, l’étude pivotale de phase III EMBRACE a comparé l’éribuline au traitement au choix du médecin (3). Dans cette étude, une augmenta- tion de la survie globale a été observée, condui- sant à l’enregistrement de l’éribuline par la FDA et l’EMA chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ayant reçu au moins 2 lignes de chimiothérapie en phase métastatique, avec traitement antérieur par taxane et anthracycline.

Une autre étude de phase III a comparé l’éribuline à la capécitabine dans des cancers du sein méta- statiques moins lourdement prétraités, permettant une extension d’AMM à une phase plus précoce de la maladie métastatique (4).

Des essais d’association avec d’autres agents, notam- ment avec le trastuzumab chez les patientes HER2+, ont été réalisés. De même, l’éribuline a été évaluée à un stade plus précoce de la maladie, afin d’opti- miser les stratégies de prise en charge des patientes présentant un cancer du sein. Elle est également en cours d’évaluation dans d’autres pathologies tumo- rales avec, récemment, un enregistrement dans les liposarcomes métastatiques non résécables.

Pharmacologie et essais précoces

L’éribuline est un analogue totalement synthétique, avec une structure simplifiée, de l’halichondrine B, une éponge marine japonaise rare ayant une activité tumorale découverte en 1985 (1, 2).

L’éribuline inhibe la dynamique des microtubules selon un mécanisme d’action différent des autres agents tubulo-affins, tels que les taxanes ou les vinca-alcaloïdes. L’éribuline se lie à un site unique

sur la tubuline, empêchant la polymérisation des microtubules sans effets sur la dépolymérisation, et entraîne la séquestration de la tubuline en agrégats non fonctionnels. En inhibant la formation du fuseau mitotique de manière irréversible, l’éribuline entraîne un arrêt de la mitose et l’apoptose (1, 2).

Dans les lignées de cancer du sein MDA-MB-435, l’éribuline inhibe la croissance cellulaire à des concentrations plus faibles que celles nécessaires pour la vinblastine et le paclitaxel (2). Dans les lignées SK-BR-3, il existe une synergie avec la gemci- tabine, le cisplatine, l’épirubicine, le docétaxel et le trastuzumab. Dans les lignées cellulaires résis- tantes au paclitaxel et présentant des mutations de la β-tubuline, l’éribuline présente une activité. Dans les modèles de xénogreffes humaines, il existe une activité à des doses inférieures à la dose maximale tolérée (2).

Des études in vitro et in vivo suggèrent que l’éribu- line peut inhiber ou réverser la transition épithélio- mésenchymateuse, avec comme conséquence une diminution de la capacité métastatique (5).

Les études chez l’animal ont démontré que le méca- nisme de neurotoxicité de l’éribuline est différent de celui des autres agents tubulo-affines sur les nerfs périphériques, ce qui peut expliquer la fréquence plus faible d’arrêts pour neurotoxicité dans les essais cliniques (6).

Études de phase I

Quatre études de phase I ont été réalisées selon des schémas d’administration différents (7). Dans tous les cas, la toxicité dose-limitante est représentée par la neutropénie et la neutropénie fébrile. Les autres effets indésirables mentionnés sont l’hypo- phosphatémie et la fatigue. Il n’a pas été observé de neurotoxicité, mais le nombre médian de cycles par patient était faible. Le schéma hebdomadaire a été retenu, permettant une meilleure dose -intensité toutes les 3 semaines. La durée de perfusion de l’éribuline est courte, de 2 à 5 minutes, avec ou sans dilution, sans prémédication par stéroïde ou antihistaminique.

La pharmacocinétique est linéaire à tous les niveaux de dose étudiés, avec une distribution rapide, une élimination triphasique et une demi-vie terminale de 3 à 48 heures. Le métabolisme passe par le cyto- chrome CYP3A4, mais on n’observe aucune modifi- cation lors de la co-administration de kéto conazole.

L’élimination est essentiellement hépatique, avec diminution de la clairance et augmentation de la demi-vie en cas de perturbations biologiques hépatiques (2). Une étude de pharmacocinétique incluant des patients présentant soit une fonc- tion rénale normale, soit une insuffisance rénale modérée ou sévère a démontré que l’insuffisance rénale modérée ou sévère entraîne une diminution de la clairance de l’éribuline et une augmentation de l’exposition (8). Cette étude permet de recom- mander une adaptation de doses à 1,1 mg/m² chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/mn).

Études de phase II

Trois études de phase II de l’éribuline ont été réalisées (tableau I). Toutes les patientes étaient lourdement prétraitées et avaient reçu un nombre médian de lignes de chimiothérapie compris entre 3 et 4 (7).

Le taux de réponse objective était compris entre 9 et 21 %, et la survie sans progression entre 2,6 et 3,7 mois.

Le taux de neuropathies de grade 3-4 paraît plus élevé dans les études évaluant l’éribuline en phase plus précoce que dans les premières études, proba- blement du fait d’une plus longue exposition et de la toxicité cumulative neurologique de l’éribuline.

Cette toxicité semble néanmoins contrôlée lorsque les doses sont réduites ou que les cures sont repor- tées de manière adéquate.

Études de phase III portant sur les cancers du sein métastatiques

Étude EMBRACE

L’étude pivotale de phase III EMBRACE, multi- centrique, internationale, a comparé l’éribuline selon le schéma 1,4 mg/m² (soit 1,23 mg/m² de la substance active sous forme de base) à J1 et J8 tous les 21 jours au traitement au choix du médecin chez 762 patientes atteintes d’un cancer du sein méta- statique (3). Les patientes devaient avoir reçu moins de 5 lignes de chimiothérapie, dont au minimum 2 en situation métastatique, et un traitement antérieur par taxane et anthracycline. L’objectif principal était la survie globale.

Le nombre médian d’agents cytotoxiques était de 4 (extrêmes : 1-7) ; 73 % des patientes avaient reçu de la capécitabine. Le bras contrôle a été dans 96 % des cas une chimiothérapie et dans 4 % des cas une hormonothérapie ; il n’y a pas eu de soins de support exclusifs dans le bras contrôle.

L’étude EMBRACE a atteint son objectif principal d’augmentation de la survie globale, avec une médiane de 13,1 mois pour l’éribuline, contre 10,6 mois pour le bras contrôle (HR = 0,81 ; p = 0,041), soit une amélioration de 2,47 mois (tableau II). Les effets indésirables les plus fréquents avec l’éribuline sont la fatigue (54 %), la neutropénie (52 %) – dont 5 % de neutropénie fébrile – et la neuropathie périphérique (35 %), avec 8 % de grades 3 et moins de 1 % de grades 4, ayant conduit à l’arrêt de l’éribuline chez 5 % des patientes. Chez les patientes présentant une neuropathie de grade 3 ou 4, une amélioration à un grade 2 a été observée en cas de report de cures ou de diminution de doses.

Tableau I. Études de phase II menées sur l’éribuline dans les cancers du sein métastatiques.

Patientes

(n) CT Réponse

objective (%)

Taux de bénéfice clinique (%)

Survie sans progression

(mois)

Survie globale

(mois)

Neuropathie de grade 3

(%)

Neutropénie fébrile

(%) L. Vahdat et al.

(7) 87 4 11,5 17,2 2,6 9,1 5 4

J. Cortes et al.

(7) 269 4 9,3 17,1 2,6 10,5 6,9 5,5

H. Iwata et al.

(7) 81 3 21,3 27,5 3,7 11 3,7 13,6

CT : nombre médian de chimiothérapies.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 2 - février 2017 | 83 Étude 301

La seconde étude de phase III, ouverte, rando- misée, a évalué l’efficacité de l’éribuline versus la capécitabine chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique en première, seconde ou troisième ligne de traitement en phase méta- statique (4). Les critères d’inclusion étaient : 3 lignes de chimiothérapie antérieure maximum, dont 2 au maximum en phase métastatique ; traitement antérieur par taxane et anthracycline ; PS compris entre 0 et 2 ; neuropathie de grade inférieur ou égal à 2. L’objectif principal était un co-critère composé de la survie globale et de la survie sans progres- sion. L’éribuline était administrée selon le schéma 1,4 mg/ m² à J1 et J8 tous les 21 jours et la capéci- tabine, à 2 500 mg/ m² par voie orale de J1 à J14 tous les 21 jours.

De septembre 2006 à septembre 2009, 1 102 patientes ont été randomisées, 554 dans le bras éribuline et 548 dans le bras capécitabine. Les caractéristiques cliniques et démographiques étaient équivalentes entre les 2 groupes, hormis un taux un peu plus élevé de patientes triple-négatives dans le bras éribuline (27,1 versus 24,5 %). Le traitement a été administré dans 20 % des cas en première ligne, 52 % des cas en deuxième ligne et 27,2 % des cas en troisième ligne métastatique.

L’objectif de supériorité de l’éribuline en termes de survie globale et de survie sans progression n’a pas été atteint dans cette étude (tableau II). La survie globale médiane était de 15,9 mois dans le bras éribuline, contre 14,5 mois dans le bras capéci-

tabine (HR = 0,88 ; IC₉₅ :, 0,77-1,00 ; p = 0,056) ; la survie sans progression médiane était de 4,1 versus 4,2 mois respectivement (HR = 1,08 ; IC₉₅ : 0,93-1,25 ; p = 0,30). Dans les 2 bras, les toxicités retrouvées sont celles que l’on attendait, conformes au profil de toxicité de chaque produit (neutropénie, alopécie et neuropathie pour l’éribuline, diarrhées et syndrome mains-pieds pour la capécitabine) ; elles sont accep- tables et tout à fait gérables.

Analyse combinée de l’Étude 301 et de l’Étude 305

Suite à ces résultats, l’EMA a demandé une analyse combinée des 2 études de phase III, afin d’avoir plus d’informations en fonction des sous-groupes selon le statut des récepteurs hormonaux et de HER2 (9).

Cette analyse globale a analysé 1 062 patientes traitées par éribuline et 802 regroupées dans un bras contrôle (traitement au choix du médecin ou capécitabine) [tableau III, p. 84]. La survie médiane était de 15,2 mois dans le groupe éribuline, contre 12,8 mois dans le bras contrôle (HR = 0,85 ; IC₉₅ : 0,77-0,95 ; p = 0,003). En analyse de sous-groupes, la survie globale était en faveur de l’éribuline, et cela de manière significative pour les patientes atteintes d’un cancer HER2– (HR = 0,82 ; p = 0,002) et triple-négatif (HR = 0,74 ; p = 0,006). Le bénéfice en termes de survie globale dans le sous-groupe HER2+ n’était pas significatif, mais son effectif était faible. Ces résultats sont à prendre en compte, avec les limites statistiques de cette analyse combinée,

Tableau II. Études de phase III menées dans le cancer du sein métastatique.

Population Schéma Objectif principal Résultats

EMBRACE

(Étude 305) 762 patients

Prétraités par taxane et anthracyclines Minimum 2 lignes de chimiothérapie Métastatiques

Maximum 5 lignes de chimiothérapie

Éribuline 1,4 mg/m² à J1 et J8 versus TCM

Randomisation 2:1

Survie globale Stratification : – Origine géographique – Traitement antérieur

par capécitabine – Statut HER2

Survie globale Éribuline : 13,1 mois TCM : 10,6 mois

HR = 0,81 ; IC₉₅ : 0,66-0,99 ; p = 0,041

Étude 301 1 102 patients

Prétraités par taxane et anthracyclines Maximum 2 lignes de chimiothérapie Métastatiques

Éribuline 1,4 mg/m² à J1 et J8 versus capécitabine 2 500 mg/m²/j de J1 à J14 (tous les 21 jours) Randomisation 1:1

Survies globale et sans progression Stratification : – Origine géographique – Statut HER2

Survie globale Éribuline : 15,9 mois Capécitabine : 14,5 mois

HR = 0,88 ; IC₉₅ : 0,77-1,00 ; p = 0,056 Survie sans progression

Éribuline : 4,2 mois Capécitabine : 4,1 mois

HR = 1,08 ; IC₉₅ : 0,93-1,25 ; p = 0,30 TCM : traitement au choix du médecin.

non prévue initialement, de 2 études ayant des critères d’inclusion et un traitement contrôle différents.

L’éribuline est actuellement en cours d’évaluation dans une étude de phase III randomisée, comparant l’éribuline au paclitaxel hebdomadaire en première et deuxième lignes de traitement chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2–

(NCT02037529).

Études portant sur les cancers du sein HER2+

Aucune toxicité dose-limitante (DLT) n’a été observée chez des patientes japonaises atteintes d’un cancer du sein HER2+ avancé, dans le cadre d’une étude de phase I associant le trastuzumab à l’éribuline (10). Il n’a pas été observé d’interaction médicamenteuse entre les 2 traitements, l’asso- ciation est bien tolérée et la dose recommandée d’éribuline définie en association avec le trastuzumab est la même que celle utilisée en monothérapie.

Une étude de phase II, multicentrique, a évalué l’efficacité et la tolérance de l’éribuline associée au trastuzumab en première ligne de traitement de patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+

récidivant, localement avancé ou métastatique (11).

L’éribuline était administrée à la dose de 1,4 mg/m² à J1 et J8 tous les 21 jours, et le trastuzumab à la dose de 6 mg/kg à J1 de chaque cycle, tous les 21 jours, chez 52 patientes. Les patientes ont reçu un nombre médian de 10 cycles d’éribuline et de 11 cycles de trastuzumab. Le taux de réponse objective était de 71,2 % (soit 37 patientes ; IC₉₅ : 56,9-82,9), avec une durée médiane de réponse de 11,1 mois (IC₉₅ : 6,7-17,8) et une survie sans progression

médiane de 11,6 mois (IC₉₅ : 9,1-13,9). Le profil de tolérance observé est similaire à celui de l’éribuline administrée en monothérapie.

Études sur les cancers du sein en phase précoce

En phase adjuvante, l’éribuline a été évaluée en association avec la capécitabine dans une étude de phase II multicentrique, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2–, de stade I ou II, avec récepteurs hormonaux positifs. Cette association a démontré sa faisabilité, sans toxicité importante (12).

En phase néo-adjuvante, l’éribuline a été évaluée en association avec le carboplatine, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple-négatif, de stade I à III (13). L’éribuline était administrée selon le schéma de l’AMM, en association avec le carboplatine ASC6 tous les 21 jours, durant 4 cycles, et a permis d’obtenir une réponse complète histologique chez 13 patientes sur 30 (43,3 %), avec un profil de tolérance accep- table (toxicités de grades 1 et 2 principalement).

Une autre étude de phase II a comparé 4 cycles d’éribuline au paclitaxel hebdomadaire administré pendant 12 semaines, suivis de doxorubicine et de cyclophosphamide, dans le traitement néo-adjuvant des cancers du sein HER2– localement avancés, sans montrer d’avantage significatif en termes de réponse complète histologique pour le bras éribuline (14).

Étude de combinaison

dans le cas de cancers du sein en phase avancée

Une récente étude de phase II, dont les résultats ont été rapportés en 2016 au congrès américain en oncologie clinique, a évalué l’association éribuline + olaparib, un inhibiteur de poly-ADP-ribose poly- mérase (PARP) ayant montré une efficacité dans le traitement de cancers du sein triple- négatifs avec mutation germinale de BRCA1/2, chez 24 patientes (15). Les patientes incluses devaient avoir précédemment reçu un traitement standard à base d’anthracycline et de taxane, et le statut BRCA muté devait être confirmé avant inclusion.

L’éribuline était administrée à la dose de 1,4 mg/ m² à J1 et J8, et l’olaparib à la dose de 300 mg x 2/j p.o. L’objectif primaire de l’étude était le taux de réponse tumorale. Le taux de réponse était de 37,5 % Tableau III. Analyse combinée de survie globale : Étude 305 EMBRACE et Étude 301.

Survie globale Éribuline (n = 1 062)

[mois]

Bras contrôle : TCM ou capécitabine (n = 802) [mois]

Population globale

– HER2– (RH+ et triple-négatif) – RH–

– Triple-négatifs – HER2+

15,2 15,2 12,9 12,9 13,5

12,8 12,3 10,1 8,2 12,2

HR = 0,85 ; p = 0,003 HR = 0,82 ; p = 0,002 HR = 0,79 ; p = 0,007 HR = 0,74 ; p = 0,006 HR = 0,82 ; p = 0,135 (NS) Plus de 2 sites métastatiques

– Maladie viscérale – Maladie non viscérale – Non réfractaires aux taxanes – Réfractaires aux taxanes

13,1 14,3 18,8 17,4 12,8

10,5 12,2 16,6 14,4 11,3

HR = 0,77 ; p < 0,001 HR = 0,89 ; p = 0,037 HR = 0,72 ; p = 0,045 HR = 0,81 ; p = 0,007 HR = 0,91 ; p = 0,206 TCM : traitement au choix du médecin ; NS : non significatif.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 2 - février 2017 | 85 (IC₉₅ : 18,8-59,4), incluant une réponse complète, et

la survie sans progression médiane était de 4,2 mois (IC₉₅ : 2,7-7,6). Le profil particulier des toxicités liées aux 2 composés montrait un taux non négligeable d’effets indésirables hématologiques avec l’associa- tion, avec 83 % de neutropénie et 33 % de neutro- pénie fébrile de grade 3-4.

Autres localisations

L’éribuline présente une activité dans d’autres loca- lisations tumorales et a été évaluée dans plusieurs études de phase II, notamment dans les sarcomes ou les cancers bronchiques, de la prostate, de l’ovaire, de la tête et du cou et du pancréas (tableau IV).

Chez les patients atteints de sarcomes des tissus mous, regroupant des entités tumorales hétérogènes rares, et pour lesquels les options thérapeutiques sont limitées, l’éribuline a montré des résultats très encourageants en phase II (16). Dans cette étude, 128 patients atteints de liposarcomes, léiomyo- sarcomes, synoviosarcomes ou d’autres sous-types ont reçu 1,4 mg/m² d’éribuline à J1 et J8 avec des cycles de 21 jours, après au maximum 2 lignes de chimiothérapies standards. La survie sans progres- sion médiane dans les groupes léiomyosarcomes et liposarcomes était respectivement de 3 mois et 3 mois, tandis que la survie globale médiane était de 20 mois et 10 mois. Une étude de phase III a comparé l’éribuline à la dacarbazine chez 452 patients atteints d’un sarcome des tissus mous avancé (liposarcomes et léiomyosarcomes), ayant reçu au moins 2 lignes

de traitement standard, incluant un traitement par anthracyclines (sauf si contre-indications) [17].

Les résultats montrent une amélioration significative de la survie globale dans le bras éribuline (13,5 versus 11,5 mois) [HR = 0,77 ; IC₉₅ : 0,62-0,93 ; p = 0,0169], avec un profil de tolérance similaire aux données déjà disponibles, faisant potentiellement de l’éribuline une nouvelle option thérapeutique précieuse dans le traitement des ces tumeurs rares et agressives.

Dans les cancers pulmonaires non à petites cellules avancés, l’éribuline est en cours d’évaluation dans une étude de phase III (NCT01454934), versus trai- tement au choix du médecin, en troisième ligne, après au moins 1 ligne à base de sels de platine. Dans cette étude, l’éribuline a été comparée à un traite- ment laissé au choix du médecin parmi docétaxel, pémétrexed, gemcitabine et vinorelbine. L’étude est actuellement terminée, et la publication des résultats en attente.

Conclusion

L’éribuline est une option thérapeutique établie dans le traitement des cancers du sein métastatiques prétraités, et représente une nouvelle option thérapeutique dans le traitement des cancers du sein HER2+ métastatiques, en association avec le trastu zumab. Son évaluation en phase plus précoce est actuellement en cours. Dans les autres locali- sations, l’éribuline représente une nouvelle ligne thérapeutique potentielle dans les liposarcomes

métastatiques prétraités. ■

Tableau IV. Études de phase II évaluant l’éribuline dans d’autres localisations tumorales.

Localisation Patients

(n) CT Réponse

objective (%) Survie sans

progression (mois) Survie globale (mois)

Neuropathie Neutropénie fébrile (%) Grade 3 (%) Grade 4 (%)

J.S. De Bono et al.

(18) Cancer de la prostate

métastatique, résistant

à la castration 108 0 15,2 2,1 20,8 2,8 0 3,7

A.I. Spira et al.

(19) Cancer pulmonaire

non à petites cellules métastatique

103 2 9,7 3,4 9,4 2 0 4

B.J. Gitlitz et al.

(20) 66 2 5 2,7 11,6 3 0 1,5

D.J. Renouf et al.

(21) Cancer du pancréas

métastatique 15 1 0 1,4 6,1 7 NA

M.L. Hensley et al.

(22) Cancer de l’ovaire

– platinorésistant – platinosensible 36

37 2

1,5 9,9

19,8 1,8

4,1 18

26 NA

NA 2,7

0 S.M. Arnold et al.

(23)

Cancer de la tête et du cou métastatique

ou récidivant 40 0 5 3 7 2,5 0 NA

CT : nombre médian de lignes de chimiothérapies métastatiques.

É. Borcoman déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

V. Diéras déclare avoir des liens d’intérêts avec EISAI (advisory board).

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Références bibliographique

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