L’Information psychiatrique 2018 ; 94 (6) : 500-5
Les thymorégulateurs en psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent
Bertrand Lauth
Pédopsychiatre, professeur adjoint de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent à l’université d’Islande et praticien hospitalier au CHU de Reykjavík University of Iceland/Landspitali- University Hospital
Dalbraut 12, 105 Reykjavik, Islande
Résumé.La fréquence du diagnostic de trouble bipolaire aux États-Unis a conduit à une augmentation impressionnante de la prescription de médicaments thy- morégulateurs mais aussi de neuroleptiques atypiques. Mis à part plusieurs antipsychotiques de seconde génération, les sels de lithium sont les seuls«thy- morégulateurs»officiellement recommandés, à la fois en France (après l’âge de 16 ans) et aux États-Unis (après l’âge de 12 ans). Il est recommandé de commen- cer par un traitement en monothérapie dans les cas d’épisodes aigus maniaques ou mixtes. L’association thymorégulateur-antipsychotique est nécessaire lorsque la monothérapie s’avère insuffisante. Pour le traitement de l’épisode dépressif bipo- laire, l’association olanzapine-fluoxétine est recommandée par la FDA. L’efficacité des thymorégulateurs doit encore être confirmée pour le traitement de consolida- tion et d’entretien, de même que chez les sujets présentant un trouble du spectre de l’autisme ou un trouble grave des conduites.
Mots clés :thymorégulateur, trouble bipolaire, enfant, adolescent, pharmacopsy- chologie
Abstract.Thymoregulators in child psychiatry and adolescents.The high prevalence of bipolar disorders in the United States has led to a considerable increase in prescription rates of mood stabilizers as well as atypical neuroleptics.
Apart from antipsychotics, lithium is the only approved mood stabilizer both in France (after 16 years of age) and in the US (after 12 years of age). It is recom- mended to start with monotherapy for acute mania or mixed state. In the case of inadequate results, a mood stabilizer-antipsychotic combination may be neces- sary. Olanzapine-fluoxetine combination is approved for the treatment of pediatric bipolar depression. Further studies are needed to evaluate the safety and efficacy of mood stabilizers in acute and maintenance treatment of pediatric bipolar disorders, as well as in autistic spectrum and disruptive disorders.
Key words:mood stabilizers, bipolar disorders, mania, depression, psychophar- macology
Resumen.Los timoreguladores en la psiquiatría del ni˜no y del adolescente.
La frecuencia del diagnóstico de trastorno bipolar en Estados Unidos ha llevado a un aumento impresionante de la prescripción de medicamentos timoreguladores pero también de neurolépticos atípicos. Descontando varios antipsicóticos de segunda generación, las sales de litio son los únicos “timoreguladores” oficialmente reco- mendados, a la vez en Francia (tras los 16 a ˜nos) y en Estados Unidos (tras los 12 a ˜nos). Se recomienda empezar por un tratamiento de monoterapia en los casos de episodios agudos maníacos o mixtos. La asociación timoregulador-antipsicótico es necesaria cuando la monoterapia se revela insuficiente. Para el tratamiento del epi- sodio depresivo bipolar, la FDA recomienda la asociación olanzapina-fluoxetina. La eficacia de los timoreguladores debe aún confirmarla el tratamiento de consolida- ción y de mantenimiento, lo mismo que en los sujetos con un trastorno del espectro del autismo o un trastorno grave de las conductas.
Palabras claves:timoregulador, trastorno bipolar, ni ˜no, adolescente, farmacopsi- cología
Introduction
L’utilisation des médicaments thymorégulateurs (sels de lithium et anti-épileptiques) en psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent concerne surtout les troubles bipo- laires, mais aussi les troubles graves du comportement ainsi que les troubles du spectre de l’autisme. Même
si l’augmentation considérable de la fréquence du dia- gnostic de trouble bipolaire, amorcée aux États-Unis il y a un peu plus de vingt-cinq ans, a fait l’objet de sévères critiques et controverses, il y a eu dans ce pays une augmentation impressionnante de la prescription, en pratique courante, de médicaments thymorégula- teurs mais aussi de neuroleptiques atypiques avant l’âge de 18 ans [1]. Si l’importance du dépistage et du diagnostic de trouble bipolaire est aujourd’hui recon- nue chez l’adolescent, son existence reste beaucoup
doi:10.1684/ipe.2018.1831
Correspondance :B. Lauth
plus rarement reconnue chez l’enfant. Alors que les chiffres concernant la prévalence des troubles bipo- laires chez l’enfant et l’adolescent aux États-Unis restent extrêmement variables en fonction de la méthodo- logie utilisée, une méta-analyse récente portant sur les études épidémiologiques réalisées au niveau mon- dial a rapporté un taux global de 1,8 % [2]. Très peu de données ont été publiées concernant l’enfant prépubère ; les difficultés méthodologiques sont mani- festement liées à l’utilisation du critère d’irritabilité chronique et à son interprétation. Publié en 2013, le DSM- 5 a incarné une tentative de résoudre le problème de surdiagnostic du trouble bipolaire chez l’enfant en intro- duisant une nouvelle catégorie diagnostique intitulée
« Trouble disruptif avec dysrégulation émotionnelle » (Disruptive Mood Dysregulation Disorder DMDD) [3].
En créant des critères permettant l’identification des enfants qui souffrent d’irritabilité extrême, mais sans les changements d’humeur caractéristiques du trouble bipolaire, l’objectif du DSM-5 est bien de mettre un frein à l’inflation du nombre de diagnostics de troubles bipolaires (en particulier “Not Otherwise Specified”
“NOS” dans les éditions précédentes du DSM) ainsi que de limiter l’augmentation du nombre de prescriptions de médicaments thymorégulateurs et antipsychotiques, surtout chez l’enfant prépubère [4]. La prévalence du trouble disruptif avec dysrégulation émotionnelle a été évaluée entre 2 et 5 % [3], mais l’évolution au long cours de ce trouble semblant se faire vers la dépres- sion unipolaire à l’âge adulte, le DSM-5 le fait apparaître dans la catégorie des troubles dépressifs. La validité de cette nouvelle catégorie diagnostique est actuellement âprement discutée [5]. Ces dernières années, grâce à l’obligation faite à l’industrie pharmaceutique de réa- liser des essais thérapeutiques rigoureux chez l’enfant et l’adolescent, d’avantage d’études ont été publiées concernant en particulier l’utilisation des antipsycho- tiques de seconde génération. Les études contrôlées randomisées avec thymorégulateurs en monothérapie et en double aveugle restent cependant trop rares.
Indications des thymorégulateurs en psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent
Les sels de lithium (Téralithe) ont été longtemps consi- dérés comme le « gold standard » du traitement des troubles bipolaires chez l’adulte. C’est aussi le premier médicament qui a été approuvé par la Food and Drug Administration FDAaux États-Unis pour le traitement de ceux-ci à partir de l’âge de 12 ans. En France, les sels de lithium sont indiqués dans les troubles bipolaires à par- tir de l’âge de 16 ans (traitement curatif et prévention des rechutes) [6] mais l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ANSM indique que
« l’utilisation de ce médicament est déconseillée chez l’enfant»[7].
Le valproate de sodium (Dépakine) et ses dérivés (Dépakote, Dépamine, Micropakine) ne sont pas recon- nus, ni en France ni outre-Atlantique, pour le traitement des troubles bipolaires avant l’âge adulte [4, 8]. Cette catégorie de médicaments est cependant indiquée dans certains types de troubles épileptiques chez l’enfant et l’adolescent, en prenant en compte le risque tératogène en cas de grossesse.
La carbamazépine (Tégrétol) n’a pas d’indication chez l’enfant en dehors des épilepsies, ni en France ni aux États-Unis. Elle est cependant indiquée chez l’adulte dans le traitement curatif et prophylactique des épisodes maniaques ou hypomaniaques.
L’oxcarbazépine (Trileptal) et le topiramate (Topi- max) ne sont reconnus que comme traitements anti-épileptiques chez l’enfant et l’adulte et n’ont rec¸u aucune autorisation concernant les troubles bipolaires.
La lamotrigine (Lamictal) est indiquée en France dans le traitement de l’épilepsie chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte, ainsi que pour la prévention des épi- sodes dépressifs chez les adultes présentant un trouble bipolaire de type I. Elle ne possède cependant pas d’indication dans le traitement aigu des épisodes maniaques ou dépressifs et n’est pas indiquée dans les troubles psychiatriques de l’enfant et de l’adolescent.
Différents médicaments antipsychotiques de seconde génération ont été approuvés aux États-Unis par la FDA pour le traitement des troubles bipolaires chez l’enfant et de l’adolescent, mais ils ne sont pas l’objet de cet article.
Les différentes indications sont récapitulées dans le tableau 1.
Effets secondaires les plus significatifs
Le lithium
Il est classique de considérer que le lithium présente une étroite fenêtre thérapeutique (taux sanguin entre 0,6 et 1,2 mEq/l pour le traitement d’un épisode maniaque chez l’adolescent [4]), c’est-à-dire que l’écart est faible entre la posologie efficace minimum et l’apparition d’effets secondaires préoccupants, ce qui rend délicate la conduite du traitement. Le surdosage peut conduire à une toxicité sévère qui peut causer des atteintes rénales permanentes et neurologiques voire même le décès.
Les effets secondaires sont très variables d’un patient à l’autre et sont en général dose-dépendants. Un diabète insipide est constaté dans 25 % des cas. La prise de poids est également très fréquente. Les enfants seraient plus enclins aux effets secondaires de type neurologique [9].
Le jeune patient et ses parents doivent être informés des symptômes cliniques de l’intoxication au lithium (étour- dissements, maladresse, démarche instable, troubles de l’élocution, tremblements, douleurs abdominales, vomissements, sédation, confusion, flou visuel. . .) afin de pouvoir réagir au plus vite en cas de besoin. Un bilan sanguin thyroïdien et de la fonction rénale est nécessaire
Tableau 1. Indications des thymorégulateurs pour le traitement des troubles bipolaires.
Adultes Enfants et adolescents
Sels de lithium (ex : Téralithe) Oui Oui après 12 ans (FDA),«déconseillé
chez l’enfant»(ANSM) Valproate de sodium (Dépakine)
et dérivés (Dépakote, Dépamide, Micropakine)
Oui Pas suffisamment étudié
Carbamazépine (ex : Tégrétol) Oui Non
Oxcarbazépine (ex : Trileptal) Pas suffisamment étudié Non
Topiramate (ex : Topimax) Non Non
Lamotrigine (ex : Lamictal) Prévention des épisodes dépressifs Non
au début et en cours de traitement, de même que des dosages réguliers des taux plasmatiques de lithium. Plu- sieurs médicaments d’usage courant peuvent élever le taux de lithium, comme par exemple la plupart des anti- inflammatoires non-stéroïdiens. Enfin, le lithium étant tératogène, il faut éviter sa prescription pendant la gros- sesse et recommander une contraception. La fréquence et la gravité potentielle de certains effets secondaires nécessitent une évaluation bénéfice/risque minutieuse avant la mise en place du traitement ainsi qu’une infor- mation approfondie du patient et de ses parents. Un examen clinique doit être réalisé avant la mise en place du traitement comprenant la taille, le poids, les signes vitaux, ainsi qu’un test de grossesse chez les adoles- centes. La recherche régulière de toxiques urinaires est aussi recommandée [10].
Le valproate de sodium et ses dérivés
Les effets secondaires des traitements anticonvulsi- vants ont été étudiés chez l’enfant et l’adolescent dans le cadre de leur prescription pour des troubles épilep- tiques.
Levalproate de sodium et ses dérivés ont été sou- vent associés à un syndrome des ovaires polykystiques ainsi qu’à des effets indésirables neurologiques, cog- nitifs et gastro-intestinaux, à une prise de poids et à une toxicité hépatique potentiellement létale. En rai- son du risque important de malformations congénitales (10,7 %) et de troubles neurodéveloppementaux [30 à 40 %) chez les enfants nés de femmes ayant pris une spécialité à base de valproate pendant la grossesse, ce médicament n’est recommandé qu’en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements disponibles et à la condition de l’utilisation d’une contraception efficace [8].
La carbamazépine
Rappelons que la carbamazépine est un inducteur enzymatique pour d’autres médicaments, notamment les contraceptifs par voie orale. Elle peut provoquer également, chez l’enfant et l’adolescent, des effets secondaires neurologiques et une somnolence.
L’oxcarbazépine
L’oxcarbazépine, analogue de la carbamazépine, pré- sente des effets secondaires similaires mais n’a pas d’effet inducteur hépatique.
La lamotrigine
La lamotrigine présente un risque relativement faible de prise de poids et de sédation mais nécessite une grande prudence lors de l’instauration du traitement, avec une augmentation très progressive des doses, en raison du risque d’apparition de réaction derma- tologique grave pouvant aller jusqu’au syndrome de Stevens-Johnson. Le traitement doit être interrompu immédiatement en cas d’éruption cutanée. Les doses de lamotrigine doivent être réduites de moitié en cas d’association avec le valproate. Le délai nécessaire à l’instauration d’un traitement par la lamotrigine à un niveau thérapeutique rend difficile son utilisation dans le cadre d’un accès aigu.
À part la lamotrigine, tous les anticonvulsivants peuvent potentiellement causer une importante prise de poids avec élévation du glucose et des lipides, particu- lièrement lorsque le traitement est poursuivi de fac¸on prolongée. L’association d’un thymorégulateur à un anti- psychotique favorise une prise de poids encore plus importante [11]. Enfin, une augmentation légère mais significative des idées ou des comportements suici- daires a été signalée à la suite de l’instauration d’un traitement par anticonvulsivant [12].
Efficacité des thymorégulateurs dans le traitement des épisodes maniaques ou mixtes
L’efficacité des sels de lithium en monothérapie a été suggérée dans un ensemble d’essais thérapeutiques ouverts appelésCollaborative Lithium Trials CoLT[13] et a été ensuite confirmée par un essai contrôlé en double aveugle [14] ; elle avait déjà été démontrée il y a une vingtaine d’années [15]. Un essai contrôlé a par ailleurs
comparé l’efficacité du lithium avec le divalproate et la rispéridone en monothérapies dans une étude intitulée The Treatment of Early Age Mania TEAM[16, 17]. Si les sels de lithium sont donc recommandés dans le traite- ment curatif des épisodes maniaques ou mixtes, leur efficacité est apparue inférieure à celle de la rispéridone.
Plusieurs études ouvertes ont suggéré une efficacité satisfaisante du divalproateen monothérapie [18, 19].
Mais si son efficacité s’est avérée supérieure au placebo dans une étude randomisée et contrôlée [20], une autre étude contrôlée contre placebo s’est avérée négative [21]. Les données concernant l’efficacité cette spécialité dans le traitement des phases aiguës sont donc miti- gées ; compte-tenu de la fréquence et de la gravité potentielle des effets secondaires, le divalproate n’est donc pas recommandé en première intention.
Concernant la carbamazépine, aucune étude rando- misée et contrôlée contre placebo n’a été publiée ; plusieurs études ouvertes ont suggéré une efficacité [22, 23], d’autres se sont avérées négatives [24]. La car- bamazépine n’est donc pas recommandée en première intention chez l’enfant et l’adolescent. Des données contradictoires ont également été publiées concer- nant l’efficacité de l’oxcarbazépine [25, 26]. Bien que l’utilisation du topiramate ne soit pas recommandée pour le moment, ni chez l’enfant ni chez l’adulte, plu- sieurs études vont dans le sens d’une réelle efficacité qui nécessite d’être confirmée [27-30]. La lamotrigine n’a été l’objet que d’un essai ouvert chez l’enfant [31] et ne peut être recommandée en phase aiguë.
Efficacité des thymorégulateurs dans le traitement des épisodes dépressifs bipolaires
Considérés comme moins fréquents chez l’enfant et l’adolescent que les états maniaques ou mixtes, les épi- sodes dépressifs bipolaires ont été moins étudiés. Les antidépresseurs ISRS font courir le risque d’un virage maniaque [32, 33] et leur utilisation n’est recommandée que dans le cadre d’une association avec un thymoré- gulateur [33, 34]. Des études ouvertes ont été réalisées avec le lithium [35] et lalamotrigine[36] avec un certain succès, mais le seul traitement reconnu actuellement par la FDA américaine à partir de l’âge de 10 ans est l’association olanzapine-fluoxétine, qui a fait l’objet d’un essai randomisé contrôlé contre placebo [37].
Traitement prophylactique : efficacité des thymorégulateurs dans la prévention des rechutes des troubles bipolaires
Les sels de lithium [38-40] et le divalproate [39, 41] ont montré leur efficacité, en partie dans le cadre d’études
ouvertes, de même que la lamotrigine [42, 43]. À titre de comparaison, deux études randomisées et contrô- lées contre placébo ont par contre été réalisées avec l’antipsychotique de seconde génération, aripiprazole, et ont montré une efficacité présente après 26 semaines de traitement [44] et 72 semaines [45].
Efficacité de traitements combinés associant plusieurs spécialités
L’association divalproate-quétiapine s’est avérée supérieure au divalproate seul dans une étude rando- misée et contrôlée [46]. Deux études ouvertes ont par ailleurs suggéré l’intérêt d’associer le lithium au dival- proate [47, 48] ainsi que la rispéridone au lithium ou au divalproate [49, 50].
Utilisation des thymorégulateurs
dans les troubles du spectre de l’autisme et les troubles sévères des conduites
La prévalence des troubles bipolaires chez les enfants et les adolescents présentant un trouble du spectre de l’autisme varie de 2,3 à 10,4 %, augmentant avec l’âge [51]. En outre, 10 à 30 % des sujets présentant un trouble du spectre de l’autisme sont atteints en même temps d’un trouble épileptique ; l’intérêt des spécialités présentant une action à la fois antiépileptique et thymo- régulatrice est donc apparent. Si l’utilisation des sels de lithium présente également un intérêt dans ce groupe de patients, le faible nombre d’études ne permet cependant pas encore de définir des recommandations précises quant à l’utilisation de ces traitements [52].
Par ailleurs et dans un tout autre domaine, les sels de lithium et le divalproate semblent présenter un réel intérêt, qui reste cependant à confirmer, pour l’approche pharmacologique des troubles sévères des conduites chez l’enfant et l’adolescent, notamment le traitement symptomatique de l’agressivité [53, 54].
Conclusion
Mis à part plusieurs antipsychotiques de seconde génération, les sels de lithium sont les seuls « thy- morégulateurs»officiellement recommandés, à la fois en France (après l’âge de 16 ans) et aux États-Unis (après l’âge de 12 ans), pour le traitement des troubles bipolaires en population pédiatrique. Compte-tenu des données actuellement disponibles, il est recommandé de commencer par un traitement en monothérapie dans les cas d’épisodes aigus maniaques ou mixtes. Les antipsychotiques de seconde génération présentent en général une efficacité supérieure à celle du lithium ou des autres thymorégulateurs, mais sont aussi
souvent responsables d’une prise de poids importante et d’effets secondaires métaboliques parfois inquiétants.
En dépit de l’étroitesse de leur fenêtre thérapeu- tique, les sels de lithium sont en général efficaces et tolérés, ils représentent donc une option thérapeu- tique chez l’adolescent ; les résultats sont par contre plus mitigés concernant le valproate et ses dérivés.
Des études supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir recommander l’utilisation de la carbamazé- pine, du topiramate et de l’oxcarbazépine. L’association antipsychotique-thymorégulateur est nécessaire lorsque la monothérapie s’avère insuffisante. Pour le traite- ment de l’épisode dépressif bipolaire, l’association olanzapine-fluoxétine est recommandée par la FDA. Afin de prévenir les récidives, les médicaments qui ont été efficaces en phase aiguë doivent être poursuivis pen- dant 6 à 12 mois, sauf en cas d’effets secondaires préoccupants. Les épisodes graves et récurrents peuvent nécessiter un traitement plus prolongé [10]. L’efficacité de l’aripiprazole a été démontrée pour le traitement de consolidation et d’entretien, celle des autres traitements thymorégulateurs doit encore être confirmée dans cette indication, notamment pour la lamotrigine qui présente un intérêt compte-tenu de sa bonne tolérance.
Liens d’intérêts l’auteur déclare ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.
Références
1.Moreno C, Laje G, Blanco C, Jiang H, Schmidt AB, Olfson M. National trends in the outpatient diagnosis and treatment of bipolar disorder in youth. Arch Gen Psychiatry2007 ; 64 : 1032-9.
2.Van Meter ARMA, Youngstrom EA. Meta-analysis of epidemiologic studies of pediatric bipolar disorder. J Clin Psychiatry2011 ; 72 : 1250-6.
3.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Washington DC : American Psychiatric Association, 2013.
4.Carlson GA.Psychopharmacologic Treatment of Moods, Episodes and Outbursts. AACAP’s 64th Annual Meeting; October 23-28. Washington, DC: American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2017.
5.Mayes SD, Waxmonsky JD, Calhoun SL, Bixler EO. Disruptive mood dysregulation disorder symptoms and association with oppositional defiant and other disorders in a general population child sample.J Child.
Adolesc Psychopharmacol2016 ; 26 : 101-6.
6.Gramond A, Consoli A, Maury M, Purper-Ouakil D. Les thymoregula- teurs chez l’enfant et l’adolescent. Neuropsychiatrie de l’Enfance et de l’Adolescence2012 ; 60 : 5-11.
7.ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé). Résumé des caractéristiques du Teralithe base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?
specid=62124478&typedoc=R (actualisé 30 mars 2017).
8.ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé).Résumé des caractéristiques du Dépakineagence- prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?specid=67623734&typedoc=
R&ref=R0317119.htm (mise à jour 8 mars 2018).
9.Hagino OR, Weller EB, Weller RA, Washing D, Fristad MA, Kontras SB.
Untoward effects of lithium treatment in children aged four through six years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry1995 ; 34 : 1584-90.
10.Diler RS, Birmaher B. Trouble bipolaire de l’enfant et de l’adolescent.
In: Rey JM, editor. IACAPAPTextbook of Child and Adolescent Mental Health. IACAPAP; 2012. p. 1-31.
11.Correll CU. Weight gain and metabolic effects of mood stabilizers and antipsychotics in pediatric bipolar disorder: a systematic review and pooled analysis of short-term trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007 ; 46 : 687-700.
12.Arana A, Wentworth CE, Ayuso-Mateos JL, Arellano FM. Suicide- related events in patients treated with antiepileptic drugs. N Engl J Med 2010 ; 363 : 542-51.
13.Findling RL, Frazier JA, Kafantaris V,et al. The Collaborative Lithium Trials (CoLT): specific aims, methods, and implementation. Child Adolesc Psychiatry Ment Health2008 ; 2 : 21.
14.Findling RL, Robb A, McNamara NK,et al. Lithium in the Acute Treat- ment of Bipolar I Disorder: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study.
Pediatrics2015 ; 136 : 885-94.
15.Geller B, Cooper TB, Sun K, et al. Double-blind and placebo- controlled study of lithium for adolescent bipolar disorders with secondary substance dependency. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998 ; 37 : 171-8.
16.Vitiello B, Riddle MA, Yenokyan G,et al. Treatment moderators and predictors of outcome in the Treatment of Early Age Mania (TEAM) study.
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2012 ; 51 : 867-78.
17.Geller B, Luby JL, Joshi P,et al. A randomized controlled trial of ris- peridone, lithium, or divalproex sodium for initial treatment of bipolar I disorder, manic or mixed phase, in children and adolescents. Arch Gen Psychiatry2012 ; 69 : 515-28.
18.Papatheodorou G, Kutcher SP, Katic M, Szalai JP. The efficacy and safety of divalproex sodium in the treatment of acute mania in adoles- cents and young adults: an open clinical trial. J Clin Psychopharmacol 1995 ; 15 : 110-6.
19.Wagner KD, Weller EB, Carlson GA,et al. An open-label trial of dival- proex in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2002 ; 41 : 1224-30.
20.Kowatch RF, Scheffer, R.et al. Pediatric bipolar collaborative mood stabilizer trial. Annual Meeting of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. October 23-28. Boston (MA), 2007.
21.Wagner KD, Redden L, Kowatch RA,et al. A double-blind, rando- mized, placebo-controlled trial of divalproex extended-release in the treatment of bipolar disorder in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2009 ; 48 : 519-32.
22.Findling RL, Ginsberg LD. The safety and effectiveness of open-label extended-release carbamazepine in the treatment of children and ado- lescents with bipolar I disorder suffering from a manic or mixed episode.
Neuropsychiatr Dis Treat2014 ; 10 : 1589-97.
23.Kowatch RA, Suppes T, Carmody TJ,et al. Effect size of lithium, divalproex sodium, and carbamazepine in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2000 ; 39 : 713-20.
24.Joshi G, Wozniak J, Mick E,et al. A prospective open-label trial of extended-release carbamazepine monotherapy in children with bipolar disorder.J Child. Adolesc Psychopharmacol2010 ; 20 : 7-14.
25.Davanzo P, Nikore V, Yehya N, Stevenson L. Oxcarbazepine treatment of juvenile-onset bipolar disorder.J Child. Adolesc Psychopharmacol 2004 ; 14 : 344-5.
26.Wagner KD, Kowatch RA, Emslie GJ,et al. A double-blind, randomi- zed, placebo-controlled trial of oxcarbazepine in the treatment of bipolar disorder in children and adolescents. Am J Psychiatry2006 ; 163 : 1179-86.
27.DelBello MP, Kowatch RA, Warner J,et al. Adjunctive topiramate treatment for pediatric bipolar disorder: a retrospective chart review.
J Child. Adolesc Psychopharmacol2002 ; 12 : 323-30.
28.Barzman DH, DelBello MP, Kowatch RA,et al. Adjunctive topiramate in hospitalized children and adolescents with bipolar disorders.J Child.
Adolesc Psychopharmacol2005 ; 15 : 931-7.
29.Delbello MP, Findling RL, Kushner S, Wang D, Olson WH, Capece JA,et al. A pilot controlled trial of topiramate for mania in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005 ; 44 : 539-47.
30.Tramontina S, Zeni CP, Pheula G, Rohde LA. Topiramate in ado- lescents with juvenile bipolar disorder presenting weight gain due to atypical antipsychotics or mood stabilizers: an open clinical trial.J Child.
Adolesc Psychopharmacol2007 ; 17 : 129-34.
31.Biederman J, Joshi G, Mick E,et al. A prospective open-label trial of lamotrigine monotherapy in children and adolescents with bipolar disorder. CNS Neurosci Ther2010 ; 16 : 91-102.
32.Biederman J, Mick E, Spencer TJ, Wilens TE, Faraone SV. Therapeutic dilemmas in the pharmacotherapy of bipolar depression in the young.
J Child. Adolesc Psychopharmacol2000 ; 10 : 185-92.
33.Pacchiarotti I, Bond DJ, Baldessarini RJ, et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am J Psychiatry2013 ; 170 : 1249-62.
34.Kowatch RA, Fristad M, Birmaher B,et al. Treatment guidelines for children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2005 ; 44 : 213-35.
35.Patel NC, DelBello MP, Bryan HS,et al. Open-label lithium for the treatment of adolescents with bipolar depression. J Am Acad Child Ado- lesc Psychiatry2006 ; 45 : 289-97.
36.Chang K, Saxena K, Howe M. An open-label study of lamotri- gine adjunct or monotherapy for the treatment of adolescents with bipolar depression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006 ; 45 : 298-304.
37.Detke HC, DelBello MP, Landry J, Usher RW. Olanzapine/Fluoxetine combination in children and adolescents with bipolar I depression: a ran- domized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2015 ; 54 : 217-24.
38.Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R,et al. Lithium treatment of acute mania in adolescents: a placebo-controlled discontinuation study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2004 ; 43 : 984-93.
39.Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, et al. Double-blind 18-month trial of lithium versus divalproex maintenance treatment in pediatric bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005 ; 44 : 409-17.
40.Findling RL, Kafantaris V, Pavuluri M,et al. Post-acute effectiveness of lithium in pediatric bipolar I disorder.J Child. Adolesc Psychopharmacol 2013 ; 23 : 80-90.
41.Redden L, DelBello M, Wagner KD, Wilens TE, Malhotra S, Wozniak P, et al. Long-term safety of divalproex sodium extended-release in children and adolescents with bipolar I disorder. J Child Adolesc Psychopharma- col2009 ; 19 : 83-9.
42.Pavuluri MN, Henry DB, Moss M,et al. Effectiveness of lamotrigine in maintaining symptom control in pediatric bipolar disorder.J Child.
Adolesc Psychopharmacol2009 ; 19 : 75-82.
43.Findling RL, Chang K, Robb A,et al. Adjunctive Maintenance Lamotri- gine for Pediatric Bipolar I Disorder: A Placebo-Controlled, Randomized Withdrawal Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2015 ; 54 : 1020-31 e3.
44.Findling RL, Correll CU, Nyilas M,et al. Aripiprazole for the treatment of pediatric bipolar I disorder: a 30-week, randomized, placebo-controlled study. Bipolar Disord2013 ; 15 : 138-49.
45.Findling RL, Youngstrom EA, McNamara NK, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled long-term maintenance study of aripi- prazole in children with bipolar disorder. J Clin Psychiatry2012 ; 73 : 57-63.
46.Delbello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Strakowski SM. A double- blind, randomized, placebo-controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002 ; 41 : 1216-23.
47.Findling RL, McNamara NK, Gracious BL,et al. Combination lithium and divalproex sodium in pediatric bipolarity. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2003 ; 42 : 895-901.
48.Findling RL, McNamara NK, Stansbrey R,et al. Combination lithium and divalproex sodium in pediatric bipolar symptom re-stabilization.
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry2006 ; 45 : 142-8.
49.Pavuluri MN, Henry DB, Carbray JA,et al. Open-label prospective trial of risperidone in combination with lithium or divalproex sodium in pediatric mania. J Affect Disord2004 ; 82 Suppl 1 : S103-11.
50.Pavuluri MN, Henry DB, Carbray JA,et al. A one-year open-label trial of risperidone augmentation in lithium nonresponder youth with preschool-onset bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006 ; 16 : 336-50.
51.Rosenberg RE, Kaufmann WE, Law JK, Law PA. Parent report of com- munity psychiatric comorbid diagnoses in autism spectrum disorders.
Autism Res Treat2011 ; 2011 : 405849.
52.Canitano R. Mood Stabilizers in Children and Adolescents With Autism Spectrum Disorders. Clin Neuropharmacol2015 ; 38 : 177-82.
53.Welniarz B. Traiter l’agressivité chez l’enfant? Les alternatives à l’utilisation des neuroleptiques. Perspectives Psy2004 ; 43 : 8-17.
54.Amaladoss A, Roberts N, Amaladoss F. Evidence for use of mood stabilizers and anticonvulsants in the treatment of nonaffective disorders in children and adolescents. Clin Neuropharmacol2010 ; 33 : 303-11.
