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La maladie d'Erdheim Chester : un diagnostic différentiel de fibrose rétropéritonéale
ANDRE, Raphaël, SEEBACH, Jorg Dieter
Abstract
Erdheim-Chester disease is a rare multisystemic non-Langerhans histiocytosis with about 500 reported cases. Typical features include retroperitoneal and perirenal fibrosis (hairy kidney), periaortitis with a coated aorta, osteosclerosis of the lower limbs, and sometimes exophthalmia or diabetes insipidus. Histology is the cornerstone for diagnosis showing an infiltrate with foamy histiocytes and occasional multinucleated giant cells (Touton cells). There is no standard treatment regimen, current options include corticosteroids, interferon alpha, systemic chemotherapy, and radiation therapy ; however, a better understanding of the pathophysiological mechanisms has allowed the emergence of novel targeted treatments such as vemurafenib, imatinib, and anakinra.
ANDRE, Raphaël, SEEBACH, Jorg Dieter. La maladie d'Erdheim Chester : un diagnostic différentiel de fibrose rétropéritonéale. Revue médicale suisse , 2017, vol. 13, no. 557, p.
743-747
PMID : 28722363
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:99170
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La maladie d’Erdheim Chester : un diagnostic différentiel de fibrose
rétropéritonéale
La maladie d’Erdheim-Chester, une histiocytose non langer han- sienne, caractérisée par une atteinte multisystémique, est rare avec environ 500 cas décrits. Les manifestations typiques sont une fibrose rétropéritonéale et périrénale (reins chevelus), une périaortite avec engainement circulaire (manchon aortique), une ostéosclérose des membres inférieurs et parfois une exophtalmie ou un diabète insipide. L’histologie montre un infiltrat d’histiocytes spumeux et parfois de cellules géantes polynucléées (cellules de Touton). Il n’y a pas de traitement standard et les options actuelles comprennent les corticoïdes, l’interféron alpha, la chimiothérapie et la radiothérapie ; cependant, une meilleure compréhension des phénomènes physiopathologiques a permis l’émergence de traitements ciblés comme l’anakinra, l’imatinib et le vémurafénib.
Erdheim-Chester disease : a differential diagnosis of retroperitoneal fibrosis
Erdheim-Chester disease is a rare multisystemic non-Langerhans histiocytosis with about 500 reported cases. Typical features include retroperitoneal and perirenal fibrosis (hairy kidney), periaortitis with a coated aorta, osteosclerosis of the lower limbs, and some- times exophthalmia or diabetes insipidus. Histology is the corner- stone for diagnosis showing an infiltrate with foamy histiocytes and occasional multinucleated giant cells (Touton cells). There is no standard treatment regimen, current options include cortico- steroids, interferon alpha, systemic chemotherapy, and radiation therapy ; however, a better understanding of the pathophysiological mechanisms has allowed the emergence of novel targeted treat- ments such as vemurafenib, imatinib, and anakinra.
DESCRIPTION DU CAS
En raison de douleurs gastriques chroniques chez un homme de 69 ans, un scanner abdominal est réalisé, révélant une infiltration périrénale d’aspect « chevelu » (figure 1). Les ana- lyses de sang montraient un syndrome inflammatoire avec une valeur de CRP à 60 mg / l sans leucocytose et une fonction rénale normale. Le taux sérique d’IgG4 était augmenté à 2,3 g / l (norme de notre laboratoire < 2). Une biopsie rénale a finalement été effectuée et a révélé un infiltrat inflammatoire avec des lymphocytes, plasmocytes et histiocytes non spu- meux. Il existait une fibrose « storiforme ». A l’immunomar- quage, les histiocytes exprimaient le CD68 et le CD163, et il n’y avait pas d’expression du CD1a ni de la protéine S100. Il y
avait également une riche population plasmocytaire IgG4+
(> 10 cellules / champ à fort grossissement).
Initialement, en raison d’une élévation marquée des IgG4 sé- riques et du fort contingent plasmocytaire IgG4+ dans le tissu rénal, le diagnostic de maladie associée aux IgG4 a été retenu, motivant l’introduction d’une corticothérapie per os. Mal- heureusement, une année après le début du traitement, nous pouvions objectiver sur les images de la tomographie par émission de positons au (18 F)-fluorodésoxyglucose (PET- FDG) des infiltrations osseuses humérales et fémorales asso- ciées à un syndrome inflammatoire persistant (figure 2). Ces lésions étaient alors confirmées par une scintigraphie osseuse au technétium 99 m (99mTc) (figure 3). Une biopsie fémorale radioguidée a finalement été effectuée révélant une moelle hypercellulaire avec une lymphoplasmocytose interstitielle et un infiltrat d’histiocytes spumeux. Ces derniers exprimaient également le CD68 et le CD163, mais pas le CD1a ni la pro- téine S100 à l’immunomarquage. Cette fois-ci, il existait une minime proportion de plasmocytes IgG4+. La recherche d’anti- corps anti-BRAF était négative et il n’y avait pas d’élément en faveur d’une néoplasie.
Sur la base de ces nouveaux éléments cliniques, radiologiques et anatomopathologiques, le diagnostic a été révisé et celui d’une maladie d’Erdheim-Chester (ECD) a finalement été retenu. A noter tout de même qu’un syndrome de chevauche- ment entre une ECD et une maladie associée aux IgG4 pour- rait être évoqué sur la base de données récentes publiées par Gianfreda et coll., mais cette entité reste encore à détermi- ner.1 Un traitement d’interféron-α (IFNα) débuté par la suite a finalement dû être interrompu après deux injections en raison d’états pseudo-grippaux intolérables pour le patient.
Dr RAPHAËL ANDRÉ a et Pr JÖRG D. SEEBACH a Rev Med Suisse 2017 ; 13 : 743-7
a Service d’immunologie et allergologie, HUG, 1211 Genève 14 randre2@bluewin.ch | joerg.seebach@hcuge.ch
fig 1 CT-scan : infiltration rétropéritonéale prenant un aspect de « reins chevelus »
Actuellement, le traitement comprend de la prednisone à raison de 20 mg / jour, et étant asymptomatique, le patient ne souhaite pas d’autres traitements expérimentaux.
DISCUSSION
La maladie d’Erdheim-Chester est une maladie très rare, décrite pour la première fois en 1930 par Jakob Erdheim, élève de William Chester, anatomopathologiste autrichien, origi- naire de Vienne.2,3 Elle touche essentiellement les individus âgés de 40 à 70 ans avec une prédominance masculine.4 Il s’agit d’une histiocytose non langerhansienne (HNL) déri- vant d’une cellule dendritique caractérisée par un immuno- marquage spécifique et l’absence de granule de Birbeck visible en microscopie électronique.5 Comme l’histiocytose X, les HNL peuvent être systémiques et l’histologie nécessaire au diagnostic n’est pas spécifique. Il s’agit généralement d’un
Touton). Ces histiocytes expriment le CD68 et le CD163 mais pas le CD1a. L’expression de la protéine S100 et du facteur XIIIa est variable. Il peut exister un remaniement fibreux et l’analyse moléculaire peut permettre de retrouver la muta- tion BRAFV600E.6
Physiopathologie
Les études immunopathologiques montrent aujourd’hui qu’il s’agit d’une réponse inflammatoire Th1, avec la production IFNα, d’interleukine-6 (IL-6), d’IL-12 et de monocyte chemo- tattractant protein 1 (MCP-1) comme retrouvé par une étude cas-témoin française portant sur une cohorte de 37 patients.7 Les taux d’IL-4 et d’IL-7 étaient par ailleurs abaissés par rapport au groupe contrôle et, chez les patients traités initia- lement par IFNα, il existait une importante quantité d’IL-1 récepteur antagoniste (IL-1RA), suscitant ainsi l’enthousiasme d’un traitement d’anakinra. Ces cytokines et chémokines expliquent ainsi l’afflux d’histiocytes au sein des lésions.
Egale ment, la présence de grandes quantités de RANK-ligand (RANKL) pourrait jouer un rôle dans l’atteinte osseuse de la maladie, à l’origine d’une dérégulation du remaniement os- seux.8,9 On sait aujourd’hui qu’il existe une dérégulation de la voie des protéines kinases (RAS-RAF-MEK-ERK) impliquée dans la prolifération cellulaire, induite par la mutation BRAFV600E. Cette mutation serait présente chez plus de la moitié des malades comme l’a démontré Emile et coll.10 avec 19 prélèvements histologiques positifs sur 37 pour cette mu- tation, ainsi que sur une série récente portant sur 18 patients où cette mutation a été retrouvée dans 100 % des cas à la fois sur l’ensemble des biopsies mais aussi sur les analyses sanguines périphériques, réalisées par biologie moléculaire.11 Egalement, l’expression par les histiocytes du platelet-derived growth factor receptor-beta-positive (PDGFr-β) a été étudiée avec notamment l’essai d’imatinib sur 6 cas qui semble pouvoir stabiliser la maladie dans certains situations.12 Enfin, l’activa- tion de la voie mammalian target of rapamycin (mTOR) au sein des histiocytes semble jouer un rôle dans la physiopathologie de la maladie.13
Ceci laisse ainsi entrevoir les possibilités thérapeutiques basées sur les traitements biologiques actuels (anti-IL-6 récepteur (IL-6R), anti-IL-1RA) et les immunothérapies qui sont utili- sées en oncologie, comme au cours du mélanome.
Manifestations cliniques
Il s’agit d’une atteinte multisystémique qui évolue dans le temps. Les principales manifestations sont rapportées dans le tableau 1.
L’atteinte osseuse métaphysodiaphysaire radiologique, l’aspect chevelu des reins et l’engainement aortique sont caracté- ristiques de cette maladie bien qu’ils soient inconstants.
L’atteinte osseuse est caractérisée par une ostéosclérose touchant préférentiellement les membres inférieurs. Elle est associée dans 50 % des cas à des douleurs.4
La fibrose rétropéritonéale est souvent de localisation péri- rénale donnant cet aspect typique de « reins chevelus ». Elle et fémorale pathologique
fig 3 Scintigraphie osseuse au 99mTc : fixation osseuse humérale et fémorale pathologique
peut également toucher les uretères et conduire parfois à une obstruction à l’origine d’une hydronéphrose, voire d’une insuffisance rénale. La distinction radiologique avec une fi- brose rétropéritonéale idiopathique (maladie d’Ormond) ou une maladie associée aux IgG4 est parfois difficile sans une histologie complète.1 Le respect des uretères pelviens et de la veine cave inférieure serait un élément en faveur d’une ECD.4 L’atteinte cardiovasculaire est caractérisée par un engaine- ment de l’aorte thoracique et / ou abdominale pouvant prendre dans 30 % des cas un aspect circulaire (manchon aortique).
Les artères rénales peuvent être touchées et conduire ainsi à une hypertension rénovasculaire. La péricardite avec tam- ponnade et l’infiltration du myocarde avec notamment des formes pseudo-tumorales de l’oreillette droite sont égale- ment bien décrites, pouvant conduire à une insuffisance car- diaque, des troubles de la conduction ou une valvulopathie.14 L’atteinte cutanée est présente dans 33 % des cas et se ma- nifeste par des dépôts lipidiques à l’origine de lésions xanthélasma-like.15 A la différence du véritable xanthélasma palpébral, les lésions d’une ECD sont composées d’une fibrose moins extensive, davantage de cellules de Touton et d’une infiltration située préférentiellement dans le derme réticulaire. Des lésions papulonodulaires sont également dé-
crites. En l’absence d’atteinte multisystémique, il est parfois difficile de distinguer une ECD d’une histiocytose langerhan- sienne, raison pour laquelle certains auteurs mettent en avant la détection de la recherche de la mutation BRAF au sein de ces lésions, qui serait retrouvée dans 100 % des cas.16
Enfin, d’autres atteintes existent comme l’exophtalmie liée à une infiltration orbitaire, un diabète insipide secondaire à une infiltration de l’hypophyse ou encore des infiltrations céré- brales diverses, responsables de troubles neurologiques fo- caux. L’atteinte pulmonaire est souvent asymptomatique et révélée par un scanner thoracique en coupes fines.
La rareté de cette maladie rend difficile l’évaluation de la prévalence de chaque manifestation comme en témoignent les différentes valeurs rapportées par deux études récentes.
Cavalli et coll.17 ont colligé 259 cas dont 10 nouveaux et 249 de la littérature avec un diagnostic conforté histologiquement et ont rapporté une atteinte osseuse dans 26 % des cas, un diabète insipide dans 22 %, une exophtalmie dans 11 %, une atteinte rétropéritonéale dans 14 % et une atteinte cardiovasculaire dans 6 % des cas. Arnaud et coll.18 ont quant à eux colligé 53 patients d’une cohorte multicentrique avec un diagnostic également conforté histologiquement, et décrivent une atteinte osseuse dans 96 % des cas, un diabète insipide dans 23 %, une exophtalmie dans 25 %, une atteinte rétropérito- néale dans 68 % et une atteinte cardiovasculaire dans 64 % des cas. On remarque ainsi une grande différence sur la préva- lence des atteintes osseuse, rétropéritonéale et cardiovascu- laire. Cette différence pourrait être expliquée par l’absence de recherche radiologique systématique chez des individus asymptomatiques et surtout par le caractère rétrospectif des données de Cavalli et coll. Néanmoins, ceci souligne la grande diversité de cette maladie et les difficultés diagnostiques rencontrées.
Diagnostic
Le diagnostic d’une ECD peut être posé à partir de données cliniques, radiologiques et histologiques.
Alors que la scintigraphie osseuse au 99mTc était utilisée régu- lièrement pour la détection des lésions hyperfixantes, elle semble aujourd’hui détrônée par le PET-FDG qui rentre dans les dernières recommandations de grade C1 en première in- tention.4,19 Cette technique permet à la fois de visualiser les lésions osseuses et extra-osseuses avec une très bonne sensi- bilité et de suivre l’évolution des lésions sous traitement.20,21 En revanche, afin de cibler plus précisément une biopsie osseuse, la scintigraphie au 99mTc reste un examen de choix au préalable. Le consensus d’experts de 2014 recommande égale- ment de réaliser systématiquement chez tous les patients atteints d’une ECD un scanner thoraco-abdomino-pelvien, une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et une IRM cardiaque.
L’analyse anatomopathologique, désormais complétée par la recherche de la mutation BRAFV600E, reste le seul examen permettant de poser le diagnostic avec certitude et d’écarter dans la mesure du possible certains diagnostics différentiels susmentionnés. Il faut noter que différentes méthodes existent pour rechercher la mutation BRAF, notamment par Types d’atteinte Atteinte* Manifestations
cliniques Manifestations radiologiques Atteinte osseuse 96 % X Douleurs osseuses X Ostéosclérose des
membres inférieurs (fémurs, tibias), des humérus, des genoux Atteinte cardio-
vasculaire 64 % X Asymptomatique ++
X Bloc de conduction
X Insuffisance cardiaque
X Engainement aortique
X Péricardite
X Infiltration myocardique
X Valvulopathie Atteinte rétropé-
ritonéale 68 % X Insuffisance rénale
X Hypertension rénovasculaire
X Infiltration périrénale (reins chevelus)
X Hydronéphrose Atteinte du SNC
orbitaire et endocrinienne
51 %25 % 23 %
X Exophtalmie
X Ataxie
X Crise d’épilepsie
X Céphalées
X Trouble visuel
X Diabète insipide
X Hypothyroïdie
X Infiltration intraparenchyma- teuse cérébrale, cérébelleuse, du tronc cérébral ou de la dure-mère Atteinte cutanée 28 % X Xanthélasma-like
X Lésions papulonodulaires Atteinte
pulmonaire 43 % X Dyspnée
X Toux
X Epaississement des septa interlobulaires
X Opacités en verre dépoli ou centro- lobulaires
Autres X Fièvre
X Perte pondérale
X Asthénie
Tableau 1 Manifestations cliniques de la maladie d’Erdheim-Chester
*Selon la série de 53 cas d’Arnaud et coll.18 ; néanmoins d’autres séries rapportent des chiffres très différents reflétant probablement une différence importante dans l’exploration des patients. Cavalli et coll.,17 par exemple, ont trouvé une atteinte osseuse de 26 %, rétropéritonéale de 14 % et cardiovasculaire de 6 %.
SNC : système nerveux central.
doit rendre attentif le clinicien sur la sensibilité imparfaite de ce test.4 On ajoutera qu’il ne s’agit pas d’un test spécifique à cette maladie et qu’on retrouve cette mutation dans certains cancers comme le mélanome.22
Traitement
Plusieurs traitements sont actuellement utilisés, en fonction de la sévérité de la maladie basée sur une atteinte cardiaque ou du système nerveux central (SNC). Ces traitements ont une efficacité variable et n’assurent pas une guérison de la maladie. En raison de la rareté de la maladie, aucune étude randomisée contrôlée n’a, à ce jour, été réalisée.
La corticothérapie a un bon effet sur l’œdème inflammatoire comme lors d’exophtalmie, mais ne permet pas à elle seule de contrôler la maladie, raison pour laquelle elle n’est plus pro- posée par les groupes d’experts.4 Cependant, chez les patients ne supportant pas les thérapies plus lourdes, une corticothé- rapie seule peut être envisagée. Certaines chimiothérapies comme la cladribine ou le cyclophosphamide ainsi que des transplantations de cellules souches autologues ont été utili- sées mais plus dans la pratique courante.
L’IFNα et l’IFNα pégylé (PEG-IFNα) sont couramment utili- sés en raison de l’activité anti-IL1.4 Les doses sont générale- ment de 135 à 180 μg / semaine pour le PEG-IFNα et peuvent parfois être supérieures en cas d’atteinte sévère, au détriment d’effets secondaires plus fréquents.23 Le PEG-IFNα est préfé- ré à l’IFNα en raison de sa meilleure tolérance.
Le mésylate d’imatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe sélectivement bcr-abl, KIT et PDGF, a été utilisé à des doses d’environ 350 mg / jour.12 L’efficacité semble à ce jour discutable et ce traitement ne fait pas partie des recomman- dations actuelles.
L’anakinra, un anti-IL-1RA recombinant, à la dose de 100 mg / jour semble efficace sur la stabilisation des lésions et l’amélioration des symptômes uniquement, comme l’a mon- tré une récente étude portant sur douze malades.24
Le sirolimus, inhibiteur du mTOR, a été utilisé récemment chez dix malades à la dose de 2 mg / jour en association à la
Enfin, l’avenir tend à intégrer le vémurafénib, inhibiteur de BRAF, dans l’arsenal thérapeutique du clinicien depuis les récentes publications très encourageantes chez les malades porteurs de la mutation.21 Les doses de vémurafénib étaient débutées à 1920 mg / jour puis diminuer jusqu’à 920 mg / jour en raison d’effets secondaires essentiellement cutanés.26 Une association anakinra et vémurafénib a été rapportée avec une bonne efficacité.27
CONCLUSION
L’ECD est une maladie rare et mortelle en l’absence de traite- ment. Les mécanismes physiopathologiques sont de mieux en mieux compris, permettant désormais l’émergence de théra- peutiques ciblées. Son expression clinique variable rend le diagnostic parfois difficile et le recours aux dernières tech- niques d’imagerie ainsi qu’à la biopsie avec recherche de la mutation BRAFV600E est aujourd’hui nécessaire pour con- forter le clinicien et garantir une prise en charge optimale des patients. Une coopération avec des centres de référence semble donc nécessaire pour inclure les malades dans des protocoles thérapeutiques afin de mieux comprendre et guérir cette maladie.
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Devant une suspicion de maladie d’Erdheim-Chester (ECD), une étude histologique doit être entreprise avec recherche de la mutation BRAF
Une imagerie systématique par un TEP-FDG, une IRM cérébrale et une IRM cardiaque doivent être réalisées dans un but pronos- tique, thérapeutique et de suivi
En l’absence de données solides concernant les inhibiteurs du BRAF, un traitement par PEG-IFN ou anakinra doit être essayé en première intention
implicaTions praTiques
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