1434 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 29 juin 2011
actualité, info
Qu’est-ce donc qu’un microbiote intestinal normal ?
Jadis, on parlait de flore intestinale. Il con
vient aujourd’hui de parler de microbiote, concept correspondant plus généralement à l’ensemble des microorganismes existant dans un environnement donné (le micro
biome). Ainsi le microbiote intestinal estil constitué de l’immense et complexe com
munauté microbienne vivant en son sein ; un microbiote dont on sait qu’il exerce des fonctions essentielles en termes de nutrition et de santé. Mais qu’estce qu’un microbiote intestinal normal ? La question était soule
vée il y a peu à Paris, devant l’Académie na
tionale de médecine par Joël Doré, chercheur à l’Institut national français de la recherche agronomique (Inra).
«Les interactions entre les constituants ali
mentaires, les microbes et l’organisme sont le fruit d’une longue coévolution ayant con
duit à une association mutualiste. Tant qu’il dépendait de la culture, le taux de découverte de nouvelles bactéries est resté très faible, a rappelé ce spécialiste des écosystèmes micro
biens alimentaires. Avec l’application d’ou
tils moléculaires indépendants de la culture, on a observé un accroissement majeur du nombre de microorganismes identifiés dans l’intestin ; un phénomène ouvrant dans un premier temps l’accès à un inventaire com
plet de la diversité microbienne dominante et donnant plus récemment accès au réper
toire complet des gènes du microbiote do
minant : le métagénome.»
On sait ainsi que chaque microbiote intes
tinal humain dominant est composé de quel
ques centaines d’espèces. Une fraction est spécifique de son hôte tandis qu’une autre fraction est commune constituant une sorte de noyau métagénomique constitué d’espè
ces plus prévalentes. On sait aussi que le mi
crobiote associé au mucus intestinal est dif
férent du microbiote fécal et qu’il est très conservé de l’iléon jusqu’au rectum. «Les connaissances générées par ces explorations moléculaires effectuées à très haut débit don
nent des clés pour définir le microbiote nor
mal sur la base de paramètres statiques et dynamiques, portant sur la composition et – de plus en plus – sur les fonctions» souligne Joël Doré.
Selon lui, on peut désormais estimer que l’«eubiose» – le contexte homéostatique nor
mal du microbiote du sujet sain – ouvre la avancée thérapeutique
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1 Arumugam M, Raes J, Pelletrer E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011;473:17480.
Doi:10.1038/nature09944.
Qu’est-ce donc qu’un microbiote intestinal normal ?
perspective de définir la «dysbiose», une for
me de distorsion aujourd’hui reconnue com
me hautement pertinente pour les grandes pathologies de société ayant toutes une com
posante immune (maladies inflammatoires, métaboliques ou dégénératives). Cette situa
tion nouvelle ouvre aussi la perspective d’étu
dier le mécanisme reliant la «dysbiose» et différentes pathologies mais aussi – et sur
tout – de développer des stratégies visant à restaurer l’homéostasie de l’«eubiose». Pour ce chercheur, bien que toute récente, l’étude du métagénome par analyse de séquences a d’ores et déjà conduit à des observations uniques.
On sait ainsi que le catalogue de gènes du métagénome intestinal humain établi à partir de quelques centaines d’Européens est cons
titué de plus de quatre millions de gènes ; soit plus de cent cinquante fois la taille du génome humain… Les gènes répertoriés dans des études portant sur des sujets amé
ricains ou japonais sont communs au réper
toire de la cohorte européenne dans une pro
portion comprise entre 70 et 86%.
«De manière assez étonnante, les person
nes se répartissent suivant une distribution bimodale en fonction du nombre de gènes du métagénome intestinal, explique Joël Doré.
Environ un tiers de la population présente un métagénome avec une faible diversité génique et deux tiers un métagénome avec au contraire une forte diversité génique. Les observations préliminaires laissent penser qu’une faible diversité génique correspond à un phénotype plutôt péjoratif. Quelques espèces sont par ailleurs associées à une fai
ble (ou au contraire à une forte) diversité gé
nique. Enfin, l’étude du microbiome de su
jets européens a montré de façon encore plus surprenante une séparation des individus en trois clusters clairement distincts, clus ters dénommés "entérotypes". Et chaque entéro
type peut être associé à un genre bactérien
plus prévalent : Bacteroides, Prevotella ou Ru
minococcus ; sans que pour autant l’on puisse à ce stade indiquer les déterminants de cette composition du microbiote.» On peut ici se reporter aux derniers résultats d’un groupe international et publiés dans la revue Na
ture1 ; résultats obtenus à partir d’analyses pratiquées sur des Danois, des Français, des Italiens et des Espagnols.
Plus généralement, il apparaît que la bio
diversité fonctionnelle ainsi accessible est considérable, la métagénomique fonction
nelle permettant d’identifier les fragments de métagénome, les gènes et molécules respon
sables du dialogue entre bactéries et cellules humaines. Tout ceci offre de nouvelles lumiè
res concernant la modulation de l’immunité
et le métabolisme cellulaire. C’est précisément l’objet du «Consortium international du mi
crobiome humain» (Rev Med Suisse 2008;4:
1001) qui s’est notamment fixé pour but de donner une vision sans précédent du micro
biote intestinal et de valider, à court ou moyen terme, des signatures à valeur diag
nostique et pronostique.
C’est dans ce contexte qu’il convient de si
tuer la communication – également faite de
vant l’Académie nationale française de mé
decine – par le Dr JeanPhilippe Nougayrède (Unité «Pathogénie moléculaire et cellulaire des infections à Escherichia coli» de l’Inra).
De nombreuses études confortent le concept selon lequel le microbiote in
testinal jouerait un rôle ma
jeur dans la carcinogenèse colo rectale. Ainsi, observet
on dans des modè les de can
cers colorectaux (chez des souris génétique
ment modifiées ou chez des rongeurs traités avec des initiateurs chimiques) que ces ani
maux sont prédisposés au développement d’un cancer colorectal en présence d’une flore intestinale, mais pas quand ils sont éle
vés en conditions stériles. Toutefois, le can
cer colorectal n’a pas à ce jour été associé – sur des bases épidémiologiques – à une es
pèce bactérienne spécifique. «Des études récentes ont néanmoins mis en évidence que des bactéries commensales du microbiote pourraient être directement prooncogènes, précise le Dr Nougayrède. C’est le cas d’Esche
richia coli, l’une des bactéries ubiquitaires anaérobies facultatives prédominantes de la flore du côlon. Nous avons ainsi découvert que certaines souches d’Escherichia coli syn
thétisent une génotoxine, la colibactine. Ces bactéries induisent des cassures double brin de l’ADN des cellules de la muqueuse intes
tinale et déclenchent une instabilité chromo
somique, des mutations géniques et la trans
formation cellulaire, moteurs fondamentaux dans la carcinogenèse.»
La présence dans le microbiote intestinal de souches bactériennes qui produisent des métabolites ou des toxines qui endomma
gent l’ADN des cellules de l’hôte pourrait ainsi constituer un facteur prédisposant au développement de cancers colorectaux.
Jean-Yves Nau [email protected]
… des bactéries commensales du microbiote pourraient être directement pro-oncogènes …
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