Contribution à l’étude de la pathologie pleurale maligne

Université de Liège Faculté de Médecine

Service de Pneumologie Professeur R. Louis

Contribution à l’étude

de la pathologie pleurale maligne

Docteur Bernard DUYSINX

Thèse de doctorat présentée en vue de l’obtention du grade de Docteur en science clinique

Année académique 2008-2009

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Remerciements

Jamais ce travail n’aurait pu voir le jour sans la confiance, l’aide, les conseils et l’amitié de nombreuses personnes.

Monsieur le Professeur Pierre Bartsch a su me faire confiance. Il su m’apporter une formation diversifiée et complète en Pneumologie…Inconditionnel défenseur des jeunes, il m’a permis de me former auprès de maîtres reconnus de la pneumologie interventionnelle, Monsieur le Professeur Philippe Astoul de Marseille (Pleuroscopie), Monsieur le Professeur Charles Hugo Marquette de Lille (Bronchoscopie rigide) et Monsieur le Professeur Vincent Ninane (Echographie endo-bronchique) de Bruxelles.

Messieurs les Professeurs Astoul et Ninane, en particulier, m’ont dispensé leur enseignement avec une rare excellence avec une compétence et une passion que j’admire. Ils sont à mes yeux ces trop rares humanistes qui véhiculent, sans compter, l’héritage des connaissances médicales. Je leur en suis profondément reconnaissant.

Monsieur le Professeur Renaud Louis a toujours souhaité déposer sur mon épaule une main protectrice, exigeante…et toujours avide de progrès. Dès le début, il m’a encouragé à commencer mes études cliniques. Il m’a guidé dans leur réalisation et dans l’écriture de mes manuscrits. Il a toujours su nourrir en moi la curiosité scientifique, le plaisir de l’enseignement. Il a su me faire confiance notamment en me proposant la supervision de son service d’hospitalisation. Il me permet de me remettre régulièrement en question et parfaire mes connaissances en pneumologie.

Monsieur le Professeur Thierry Bury m’a pris sous son aile et a toujours su me guider par des conseils des plus avisés et pertinents. C’est lui qui suscité non seulement ma pratique endoscoscopique et, plus particulièrement, mon attrait pour la thoracoscopie. Qu’il en soit sincèrement remercié.

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Ma formation de Médecin interniste et de Pneumologue m’oblige à mettre en avant ces maîtres qui ont marqué ma formation et sans lesquels je ne connaîtrais pas ma médecine : Messieurs les Professeurs P. Lefebvre, V. D’orio, R. Marcelle, et Maurice Radermecker. Ce dernier a tout particulièrement été un exemple de pédagogie qui, malgré ses trop peu nombreuses heures de cours, a toujours su trouver le droit chemin de l’apprentissage et de l’acquis. Qu’ils sachent combien je leur suis reconnaissant !

Je voudrais également remercier sincèrement Monsieur le Professeur André Scheen qui a su me montrer que la recherche scientifique était aussi indispensable au malade que les soins prodigués au mieux de nos connaissances. Il a toujours été pour moi un exemple, certes de rigueur extrême, mais il est également cet homme qui aide sans compter les jeunes médecins dont je fais partie, à suivre leur chemin.

Messieurs les Professeurs Roland Hustinx et Jean Louis Corhay ont toujours été pour moi le trait d’union entre la clinique au quotidien et l’attrait et la rigueur scientifique.

Ils sont pour moi le symbole que la recherche médicale est avant tout au service du patient. Monsieur le Docteur Corhay fut plus qu’un pédagogue, un modèle dans ma formation de médecin et de pneumologue. Pair et actuellement collègue, il su me transmettre le plaisir du diagnostic et de la thérapeutique. Pour moi, il est avant tout un ami sans faille et un médecin que j’admire.

Ce cher Pr. Didier Cataldo, reste pour moi tel que je l’ai connu sur les bancs de l’Université de Liège : enthousiaste et amoureux d’une médecine toujours en recherche. Qu’il sache en ces quelques lignes combien, lui et son épouse Anne, sont pour moi des amis fidèles.

Le Docteur Pierre Demez a toujours été là, à mes côtés, disponible tant dans les

réjouissances que dans le réconfort. C’est grâce à lui que j’ai réellement appris la

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signification profonde du mot « amitié » et je voudrais par ces lignes lui témoigner ma gratitude pour son inconditionnel soutien.

Les Docteurs Mai Delphine Nguyen et Valérie Quadvlieg, pneumologues prodigieusement douées, ont su apporter gentillesse, disponibilité et professionnalisme à notre service. Sans elles, la Pneumologie du CHU ne serait pas ce qu’elle est ! Et je sais régulièrement apprécier de travailler à leurs côtés.

Les Infirmiers et Infirmières de Pneumologie sont pour moi une équipe précieuse, dynamique, efficace et d’une rare compétence. Par sa connaissance de nos patients, par son humanité, par son esprit organisé et ô combien logique, par l’écoute attentive qu’elle offre à chacun, Madame Beaupain, chef infirmière du service de pneumologie, me montre au quotidien combien chaque patient nécessite et justifie une équipe unie et soudée, attentive au malade dans sa globalité. Je voudrais rendre hommage à sa compétence et sa gentillesse.

Pneumologue au quotidien, je ne voudrais pas oublier cette équipe qui fait, mesure après mesure, la pneumologie du CHU de Liège : Martine Carpentier, André Deroualle, Danielle Lemoine, Sylviane Meurant, Virginie Polizzi, Marie-Anne Grignard, Thérèse D’odrimont, Mady Moors, Audrey de Schepper, Madame Wildériane.

Un merci particulier et du fond du cœur à M. Augustin Goddet et à M. Cédric Graas,

sans lesquels les médecins seraient insensibles et combien impuissants face à

l’informatique… Sans eux, la multitude des doctorants qu’ils ont aidés, en toute

disponibilité, patience et probité, seraient tels des médecins sans stéthoscope devant

leurs malades. L’informatique leurs est si simple…

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La recherche scientifique est un travail d’équipe et j’ai pu compter sur le dynamisme et la gentillesse de Mesdames Monique Henket et Jocelyne Seele du Laboratoire de Pneumologie pour encourager et soutenir mes études cliniques.

Je voudrais également remercier non seulement tous mais chaque patient que j’ai suivi. Ils m’ont permis, je l’espère, de ne pas oublier que la science médicale ne peut se mettre qu’au service de la vie et qu’elle n’est que vent si elle permet d’oublier ces minutes passées au lit du malade …juste à l’écouter …juste à avoir, avec eux, l’espérance de le guérir …juste, parfois contre toute logique, simplement de le réconforter… juste enfin, conscient de nos limites, à espérer seulement le soulager,…

Trop souvent notre médecine est taxée de traditionaliste, de conservatrice voire d’obscurantiste sous prétexte qu’elle ne peut toujours répondre favorablement à la détresse et aux souffrances des patients… et encore plus souvent de leurs familles…

Je voudrais en ces lignes, rendre hommage à ces hommes, médecins, qui ont l’honnêteté de faire de leur mieux,…ou simplement ce qu’ils peuvent … selon les règles et lois actuelles de la médecine et de la nature, et qui ont le courage d’avouer les limites du pouvoir médical, et de se baser en vérité sur des faits prouvés et non sur leurs impressions personnelles. Je voudrais faire partie de ces médecins, de ces hommes d’exception qui œuvrent à ce que, chaque jour, chaque geste médical défie et parfois repousse les lois de la Nature…celles qui voient souffrir et mourir l’Homme.

Mon amour demeure intangible envers mon Père dont l’exigence, la précision et la

passion n’eurent d’égal que sa simplicité et son respect d’autrui. Il fut et reste chaque

jour mon papa. Je souhaiterais tant que, là-haut, il soit juste un petit peu fier de son

cadet.

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Je voudrais affectueusement souligner la présence de ma Mère puisque, simplement, elle su être là…à chaque moment, quand il le fallait! Elle a su, tendrement, me montrer que le courage et le travail permettent de traverser le temps… même le mauvais…

Toute ma vie n’aurait pu s’imaginer sans ma tendre épouse Anne Catherine, sans doute la femme la plus exceptionnelle, la plus douée et la plus éblouissante que j’ai jamais rencontrée. Elle est et sera toujours plus que ma force, l’élan même de ma vie et ma seule raison.

Merci à Juliette… la grande, la sage, si fragile qu’elle me ressemble tant…

Merci à Fanny… l’authentique, la fidèle, l’entière…

Merci à Sophie,… leur petite sœur adorée… sagesse et folie de ses parents…

Merci pour toutes ces soirées où elles ont permis à papa de travailler…

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Résumé

La pathologie pleurale est fréquente dans la pratique médicale. Dans certaines séries, une effusion pleurale est retrouvée chez 10 % des patients hospitalisés en médecine interne. Les épanchements pleuraux peuvent refléter tant une pathologie pleurale princeps que les manifestations d’un grand nombre de pathologies pulmonaires et extra-thoraciques. La recherche étiologique de ces pleurésies impose un diagnostic différentiel vaste sous-tendu par des processus physiopathologiques très différents.

En particulier, il est de première importance d’identifier une pathologie pleurale maligne eu égard à sa prise en charge spécifique et à son pronostic extrêmement réservé. Comme nous l’avons rappelé dans une revue de littérature explicitant l’exploration pleurale actuellement admise, l’imagerie conventionnelle ne présente pas de critère spécifique pour le diagnostic différentiel bénin vs malin d’une pathologie pleurale. De même, la rentabilité de la thoracocentèse et de la biopsie pleurale percutanée demeure relativement faible et justifie fréquemment le recours à la thoracoscopie médicale. Dans notre travail, nous avons poursuivi trois objectifs.

Notre premier objectif a été d’évaluer l’intérêt de la tomographie à émission de positrons (TEP) utilisant pour traceur le 18F-fluorodéoxyglucose (18FDG) dans le diagnostic étiologique de la pathologie pleurale et, en particulier, dans l’identification des effusions malignes.

Dans ce cadre, nous avons aussi évalué la faisabilité d’une mesure semi-qualitative de

l’hyperfixation du 18FDG dans le diagnostic différentiel bénin vs malin d’une

pleurésie, ainsi que dans la localisation thoracique vs extra-thoracique des pleurésies

métastatiques. Nous avons pu établir deux valeurs seuils distinguant ces groupes

respectifs.

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Notre deuxième objectif a été d’évaluer la valeur pronostique de l’intensité de l’hyperfixation pleurale du 18FDG. Nous avons ainsi démontré que la quantification de l’hyperfixation du 18FDG au niveau de la pleurésie présentait une valeur pronostique chez des patients présentant une néoplasie pulmonaire non à petites cellules avec pleurésie métastatique.

Fort de ces données, nous avons positionné l’imagerie métabolique dans l’approche diagnostique de la pathologie pleurale et précisé ses indications cliniques.

Enfin, notre troisième objectif a été d’évaluer la valeur de l’analyse biochimique, en particulier de cytokines ou de facteurs de croissance dans le diagnostic étiologique des épanchements pleuraux. Nous avons étudié l’intérêt du dosage pleural de 3 cytokines/facteurs de croissance (Interleukine-6 (IL-6)), Transforming growth factor- β1 (TGF-β1) et Vascular endothial growth factor (VEGF)) dans les pleurésies malignes.

Nous avons démontré que, contrairement à l’IL-6 et au TGF-β1, seul le VEGF présentait un taux significativement plus élevé dans les pleurésies malignes comparativement aux bénignes. Nous avons montré que le taux de VEGF pleural était corrélé à des marqueurs de l’agressivité de la pleurésie (taille de l’épanchement, nombre de globules rouges au sein de la pleurésie, taux pleural de glucose et de lactate déshydrogénase (LDH)). Toutefois, malgré ses taux pleuraux accru dans les pleurésies malignes, le dosage du VEGF dans le liquide pleural revêtait une rentabilité diagnostique modeste dans la distinction entre une pleurésie maligne et une bénigne.

En outre, nous avons démontré que dans le diagnostic bénin vs malin d’une pleurésie, la combinaison des trois critères classiques de Light, définissant un exsudat (rapport des taux pleuraux/sanguins des protéines, des LDH et la valeur absolue du taux de LDH pleuraux supérieur au 2/3 de la norme supérieur), présentait une sensibilité et une rentabilité diagnostiques similaires à celles du VEGF voisine de 60%.

En conclusion, l’imagerie métabolique par TEP est discriminante pour affirmer la

malignité d’une pathologie pleurale et constitue un facteur pronostique indépendant

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de survie des patients atteints de pleurésies métastatiques de tumeur pulmonaire non à petite cellule. Dès lors la TEP s’intègre dans l’algorithme décisionnel du diagnostic, et de la prise en charge d’une pathologie pleurale et permet d’éviter de recourir systématiquement à une technique d’investigation pleurale invasive.

Quoique significativement plus élevés dans les pleurésies malignes, le taux pleural de

VEGF présente un pouvoir discriminant modeste dans le diagnostic différentiel bénin

vs malin d’une pleurésie exsudative. Toutefois, ces observations aident à la

compréhension physiopathologique des pleurésies tumorales et ouvrent la porte à de

nouvelles thérapeutiques.

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Summary

Pleural involvements are common in various respiratory diseases including inflammatory, infectious, occupational or neoplastic pathological entities and pleural thickening and pleurisy are usual radiological presentation. Pleural pathology is found in 10 % of the patients hospitalized in a department of internal medicine. Pleural effusions can be induced both by primary pleural disease and by lung and extra- thoracic pathologies. Finding their etiology imposes a vast and sometimes difficult differential diagnosis as different physiopathological processes may be involved in thickening and effusions. In particular, it’s of first importance to identify malignant pleural disease in consideration of its specific treatment and its dire prognosis. Here we review the currently accepted pleural diseases investigation methods. There are no specific diagnosis criteria for malignancy with conventional pleural imaging by radiology, ultrasound, scanning and nuclear magnetic resonance. The analysis of chemistry, bacteriology and cytology of pleural fluid obtained by thoracocentesis makes a significant contribution to the diagnostic approach even though its diagnostic sensitivity does not exceed 62 %. Similarly, although allowing tissue examination, the sensitivity of closed-needle pleural biopsies does not exceed 51 %.

Therefore the invasive thoracoscopy is often justified to find out the accurate diagnosis of pleural diseases, achieving a diagnostic sensitivity greater than 95%.

Our goals in this thesis were threefold.

Our first objective was to study the accuracy of positron emission tomography (TEP) using the 18F-fluorodeoxyglucose (18FDG) to distinguish between benign and malignant disease in exudative lymphocytic pleural effusions and pleural thickening.

We evaluated the diagnostic performance of 18FDG TEP imaging with semi-

quantitative analysis for differentiating benign from malignant pleural effusions and

for guiding the search for the primary tumor (extra-thoracic vs thoracic location) of

pleural metastases. We established two threshold values distinguishing benign from

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malignant pleural lesions on the one hand and extra-thoracic from thoracic malignant pleurisies on the other hand.

Our second objective was to estimate the value of the pleural 18FDG uptake intensity as an independent survival prognosis factor in non small cell lung cancer with pleural extension (T4 NSCLC). We showed an inverse relationship between survival and pleural metabolic activity while there was no relationship between survival and the primary tumor metabolic activity.

Finally, our third objective was to assess the value of biochemical analysis and in particular the value of cytokine (IL-6) and growth factors ((TGF-ß 1, VEGF) in differentiating benign from malignant pleural effusions. No significant difference was found between malignant and benign effusions with respect to IL-6 and TGF-

pleural levels. In contrast to IL-6 and TGF-pleural VEGF concentrations were significantly higher in malignant than in benign effusions. Furthermore VEGF levels correlated with the effusion volume, pleural LDH and glucose levels and red cell counts. Nevertheless, although being greater in malignant pleural effusions, pleural VEGF levels are of a rather limited clinical interest in distinguishing between malignant and benign pleural effusions. VEGF levels did not perform better than the use the 3 combined Light’s criteria in this attempt with a quite similar sensitivity around 60%.

In conclusion, the metabolic imaging by TEP is an accurate method for differentiating

benign from malignant pleural diseases and the intensity of the pleural 18FDG uptake

seems to be an independent survival prognostic factor in non small cell lung cancer

with pleural malignant effusion. Our results suggest TEP could be integrated in the

investigation algorithm of pleural diseases and facilitate decision-making as to when

begin invasive procedures. Raised pleural VEGF levels in malignant effusions are

related to the aggressiveness of the tumors and, although of limited diagnostic value,

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should prompt the evaluation in the near future of new treatment strategy using

anti-VEGF.

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Sommaire

Remerciements ... 3

Résumé ... 9

Summary ... 13

Sommaire ... 17

Liste par ordre alphabétique des abréviations utilisées ... 19

1. Introduction ... 21

1.1. Ampleur du problème ... 21

1.2. Considérations anatomiques relatives à la pathologie pleurale néoplasique ... 24

1.3. Physiopathologie des épanchements pleuraux néoplasiques ... 30

1.4. Pathogénie des effusions pleurales métastatiques ... 37

1.5. Présentation clinique des épanchements pleuraux néoplasiques ... 43

1.6. Présentation radiologique des épanchements pleuraux néoplasiques ... 44

1.7. Analyse du liquide pleural ... 48

1.8. Diagnostic des pleurésies néoplasiques ... 49

1.9. Autres analyses ... 51

1.10. Prise en charge des épanchements néoplasiques ... 52

2. Publication n°1 ... 61

Comment j’explore… une pathologie pleurale ? ... 63

3. Publication n°2 ... 77

Intérêt de l’imagerie métabolique dans la pathologie pleurale ... 79

4. Publication n°3 ... 89

Intérêt d’une approche semi-quantitative de l’imagerie métabolique dans la pathologie pleurale ... 91

5. Publication n°4 ... 101

Valeur pronostique de l’imagerie métabolique en pathologie pleurale ... 103

6. Publication n°5, 6, 7 et 8 ... 113

Illustrations et cas cliniques rapportés dans la littérature ... 117

Cas clinique n° 1 ... 117

Cas clinique n° 2 ... 120

Cas clinique n° 3 ... 123

Cas clinique n° 4 ... 125

Cas clinique n°5 ... 128

Cas clinique n°6 ... 130

18

Cas clinique n°7 ... 132

7. Publication n°9 ... 151

Synthèse de l’apport de l’imagerie métabolique en pathologie pleurale ... 153

8. Publication n°10 ... 165

Apport diagnostique du dosage de cytokines/facteurs de croissance (Interleukine-6, Transforming growth factor-β1 et Vascular endothial growth factor) en pathologie pleurale ... 167

9. Discussion générale ... 181

10. Conclusions ... 191

11. Références ... 195

12. Publications annexes ... 217

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Liste par ordre alphabétique des abréviations utilisées

ADN: acide déoxyribonucléique AUC: area under the curve

CBNPC: cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules CEA: carcinoembryonic antigen

EBUS: échographie endo-bronchique EPM: effusion pleurale maligne 18FDG: 18F-fluorodéoxyglucose FGF: fibroblast growth factor IFNγ : Interféron γ

IL-6: interleukine-6 IL-8: interleukine-8 I-V: intraveineux

LDH: lactate déshydrogénase

mRNA: acide ribonucléique messager NYHA: New-York Heart Association

PAI-1: plasminogen activation inhibitor-1 ROC: receiver operating curve

SUV: standard uptake value

SUVbsa: standard uptake value normalized for body surface area SUVbw: standard uptake value normalized for body weight SUVlbm: standard uptake value normalized for lean body mass TDM: tomodensitométrie

TEP : tomographie à émission de positrons TGF-β1: transforming growth factor-β1 TNF-α : tumor necrosis factor-α

tPA: tissular plasminogen activator

VATS: video-assisted thoracic surgery

VEGF: vascular endothial growth factor

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VIH: virus de l’immunodéficience humaine

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1. Introduction

Depuis l’essor de la thoracoscopie ⁽¹⁾ , il est devenu habituel pour nombre de pneumologues de « voir » la plèvre à travers les techniques endoscopiques. La pleuroscopie permet, d’une part de poser des diagnostics plus précis, notamment en réduisant la proportion de pleurésies dites idiopathiques de 15-20% à 4-5 % ⁽²⁾ et d’autre part, de réaliser des traitements rapides et moins invasifs par le truchement de l’endoscopie. Si la plèvre est l’objet de pathologies propres et spécifiques, elle est également le site anatomique d’un grand nombre d’affections systémiques qui donnent un grand intérêt à l’exploration pleurale dans la recherche d’un diagnostic précis. L’atteinte inflammatoire de la plèvre demeure toutefois occasionnelle puisque les pleurésies cancéreuses, infectieuses et cardiaques représentent à elles seules 90%

des pleurésies.

1.1. Ampleur du problème

La survenue d’un épanchement pleural constitue un phénomène fréquent en pathologie respiratoire et regroupe un nombre important d’étiologies. Dans certaines séries, les maladies de la plèvre peuvent être retrouvées chez 10 % de patients hospitalisés en médecine interne ⁽³⁾ . L’atteinte tumorale la plèvre est la seconde cause, en fréquence, des effusions pleurales exsudatives après les pleurésies parapneumoniques. Beaucoup de ces dernières étant de faible volume, les pleurésies néoplasiques demeurent la première cause des exsudats pleuraux justifiant une thoracocentèse. Si certaines séries rapportent une origine néoplasique dans plus de 70% des pleurésies exsudatives ⁽⁴⁾ , une proportion de 25 à 45% des pleurésies tumorales parmi les effusions pleurales exsudatives est probablement plus en accord avec la réalitéC’est ce qu’a rapporté l’équipe de Light à Baltimore ⁽⁵⁾ ainsi qu’une étude épidémiologique au sein de la République Tchèque ⁽⁶⁾ . De même, dans une étude prospective portant sur 1000 thoracocentèses successives, Villena et al.

trouvent une étiologie néoplasique des pleurésies dans 36% des cas ⁽⁷⁾ et

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reconnaissent une incidence croissante des pleurésies tumorales. Dans des études autopsiques de patients décédés de processus cancéreux, l’incidence des pleurésies tumorales est par ailleurs évaluée à 16% ⁽⁸⁾ . Vu la forte prévalence des néoplasies broncho-pulmonaires et mammaires aux USA comme à travers le reste du monde, et leur propension à métastaser au sein de l’espace pleural, la prise en charge des effusions pleurales malignes (EPM) demeure une préoccupation régulière du clinicien. Par exemple, si on se base sur un nombre annuel de décès par cancers pulmonaires et mammaires (respectivement de 160000/an et de 44000/an), et sur l’extension pleurale métastatique respective des tumeurs broncho-pulmonaires (8- 15%), des néoplasies mammaires (2-12%) et des lymphomes (7%), les EPM constituent une importante cause de morbidité et de mortalité pour plus de 150000 patients par an, affligés de néoplasie aux Etats-Unis ⁽⁹⁾ . Pareille analyse, appliquée aux données du Registre Belge du Cancer pour les néoplasies pulmonaires et mammaires, estimerait à plus de 3000 nouveaux cas par an d’ EPM. De la même manière, l’incidence annuelle des pleurésies métastatiques de tumeurs pulmonaires et mammaires serait estimée à plus 55000 nouveaux cas par an dans l’Union Européenne.

Dans une récente méta-analyse évaluant l’impact prédictif sur la survie du pH pleural

incluant 9 sources différentes, Heffner et al. ⁽¹⁰⁾ rapporte que, sur une série de 417

patients atteints d’EPM, le cancer bronchopulmonaire représente 43% et les tumeurs

mammaires 18% des néoplasies primitives. Ceci corrobore les études antérieures

reprenant de larges cohortes de patients ⁽¹¹⁾ . 80% seulement des patients atteints de

pleurésies néoplasiques sont encore en vie après 1 mois, et les taux de survie

s’effondrent rapidement sur quelque mois : 54% après 3 mois, 31% après 6 mois et

seulement 13% des patients survivent après 12 mois du diagnostic. La survie médiane

des patients porteurs de métastase pleurale diffère selon l’origine de la néoplasie

primitive mais n’excède pas 9 mois : soit 3 mois pour les néoplasies pulmonaires, 2,3

mois pour les néoplasies digestives, 3,6 mois pour les tumeurs ovariennes, 5 mois

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pour les tumeurs mammaires, 6 mois pour les mésothéliomes et 9 mois pour les lymphomes.

Le terme de mésothéliome a été introduit pour la première fois par Klemperer et Rabin en 1931 ⁽¹²⁾ . Il s’agit d’une tumeur maligne primitive du mésothélium recouvrant les cavités coelomiques. La localisation la plus fréquente touche la plèvre (93% des cas), vient ensuite le péritoine (± 7%), les autres localisations étant exceptionnelles (péricarde, tuniques vaginales du testicule). Longtemps considérée comme rare, cette tumeur maligne voit son incidence s’accroître de manière inquiétante ces dernières années et un déclin n’est pas attendu avant 2020 dans de nombreux pays où l’usage de l’amiante n’a été interdit que depuis quelques années

(13) . L’incidence varie d’un pays à l’autre. Aux Etats-Unis en 1987, elle était de 14 à 15

par million d’hommes et par an ⁽¹⁴⁾ . En Grande Bretagne le nombre de décès annuel

par mésothéliome était inférieur à 200 dans les années soixante pour atteindre près

de 1700 décès par an en 2003 et, selon les projections, 2000 décès par an seraient

envisagés pour 2010 ⁽¹⁶⁾ . L’exposition à l’amiante est le principal facteur étiologique

du mésothéliome. Bien que ces fibres, aux multiples qualités, soient connues depuis

l’antiquité (du grec « amiantos » qui signifie incorruptible), les avancées

technologiques ont entraîné une large utilisation de l’amiante au niveau mondial,

avec notamment un engouement après la seconde guerre mondiale. Le pic

d’utilisation de l’amiante, dans la plupart des pays, se situe entre 1960 et 1980. De

plus, le délai entre le début de l’exposition et la manifestation du mésothéliome est

généralement supérieure à 30 ans. Ainsi, malgré l’interdiction absolue de l’utilisation

de l’amiante en Belgique depuis 1998, le pic de la maladie est prévu pour 2020 ⁽¹³⁾ . Le

pronostic du mésothéliome est généralement effroyable (un an de survie en

moyenne) et cette tumeur est réputée résistante aux traitements actuels.

24

Le mésothéliome n’est pas la seule pathologie liée à l’inhalation d’amiante. D’autres affections peuvent se rencontrer, tel que le cancer bronchopulmonaire ainsi que des pathologies non tumorales parmi lesquelles:

• les plaques pleurales

• l’asbestose (fibrose interstitielle diffuse)

• les pleurésies exsudatives

• les épaississements pleuraux diffus

• les atélectasies rondes.

1.2. Considérations anatomiques relatives à la pathologie pleurale néoplasique

La cavité pleurale est définie par cet espace, considéré comme virtuel, séparant de 20 microns les deux feuillets pleuraux. La plèvre viscérale enveloppe le poumon et s’invagine dans les scissures pulmonaires tandis que la face interne de la paroi thoracique et le diaphragme sont tapissés par la plèvre pariétale qui se réfléchit sur le médiastin. La plèvre viscérale et la plèvre pariétale se rejoignent par ailleurs au niveau des deux hiles pulmonaires.

La plèvre est constituée d’une assise monocellulaire de cellules mésothéliales, d’une

membrane basale, d’un tissu interstitiel sous-mésothélial riche en fibroblastes, en

fibres élastiques, en collagène, en vaisseaux sanguins et lymphatiques (Figure 1). Ce

tissu conjonctif contient un réseau élastique, présent uniquement dans la plèvre

viscérale et non dans la plèvre pariétale. Les vascularisations artérielles et

lymphatiques des deux feuillets pleuraux diffèrent en plusieurs points. La

vascularisation de la plèvre viscérale dépend essentiellement des artères

bronchiques. Le drainage veineux se fait principalement par les veines pulmonaires et

accessoirement par les veines bronchiques. La plèvre pariétale est vascularisée par la

circulation systémique (artères intercostales). Le drainage veineux est assuré par les

veines systémiques vers la veine cave supérieure.

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Figure 1 : Représentation schématique de la plèvre : la plèvre pariétale est constitué d’une couche monocellulaire de cellules mésothéliales, d’une membrane basale et d’un tissu interstitiel dans lequel cheminent les capillaires issus de la circulation systémique (s .c.) et des vaisseaux lymphatiques en contact directe avec la cavité pleurale via les pores de wang (stroma). La plèvre viscérale composée d’une couche monocellulaire de cellules mésothéliales, d’une membrane basale et d’un tissu conjonctif sous pleural dans lequel on retrouve les capillaires issus de la circulation pulmonaire (p .c.) et les vaisseaux lymphatiques pulmonaires.

Pore de Wang

26

Alors qu’autrefois on accordait une grande place à la loi classique de Frank Starling, il apparaît que celle-ci ne s’applique qu’à des épanchements transudatifs, mécaniques, cardiaques, rénaux ou cirrhotiques dont le diagnostic est souvent aisé et le traitement facilité par les thérapeutiques actuelles.

Les plèvres viscérale et pariétale contiennent des vaisseaux lymphatiques dans le tissu conjonctif sous-mésothélial. Le drainage lymphatique de la plèvre viscérale se réalise principalement vers le hile et les ganglions médiastinaux, aussi bien à travers le poumon (lymphatique périveineux, péribronchique et interlobulaire) que par le biais de collecteurs lymphatiques sous pleuraux qui, contrairement à ceux de la plèvre pariétale, n’abouchent pas directement à la surface du mésothélium et circulent dans les scissures.

Les structures lymphatiques de la plèvre pariétale jouent un rôle essentiel dans le

mouvement des liquides et dans la résorption pleurale : des particules aussi grosses

que les globules rouges traversent la plèvre et peuvent se retrouver dans la

circulation sanguine ^(17,18,19) (figure 2 a). Au niveau de la plèvre pariétale, il existe, au

niveau des espaces intercostaux, 2 plexus lymphatiques : l’un sous mésothélial et

l’autre dans l’espace sous pleural. Ils se drainent en arrière vers les ganglions

intercostaux et, en avant, vers la chaîne mammaire interne. Des connections

anatomiques (pores lymphatique) de 2 à 12 μm de diamètre permettent le passage

de particules et de cellules hors de la cavité pleurale (Figure 2 a et b). Au niveau de

ces pores décrits par Wang à la partie inférieure du médiastin, du diaphragme et de la

gouttière costovertébrale postéro-inférieure, les cellules mésothéliales entrent en

contact avec l’endothélium lymphatique. Ils communiquent avec les lymphatiques

sous-pleuraux par l’intermédiaire des canaux lymphatiques terminaux équipés d’une

valve à leur orifice.

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Figure 2 a: Photographie au microscope en lumière blanche (grossissement x 680) de la plèvre pariétale intercostale postéro-basale de lapin. Un globule rouge franchit l’orifice (flèche) d’une lacune lymphatique de la plèvre pariétale. Le diamètre des cellules mononuclées (cellules noirs sur la photo) apparaît plus large que l’ouverture de l’orifice du pore. A ce niveau, les cellules mésothéliales entrent en contact direct avec les cellules de l’endothélium lymphatique. (extrait de Wang NS. The preformed stomas connecting the pleural cavity and the lymphatics in the parietal pleura, Am Rev Respir Dis. 1975; 111: 12- 20.(19))

28

Figure 2 b : Photographie en microscopie électronique à balayage (grossissement x 18060) d’un pore de Wang à la surface de la plèvre pariétale intercostale postéro-bassale de souris.

Les cellules mésothéliales avec leurs microvillosités de surface s’étendent jusqu’à l’ouverture lymphatique permettant ainsi une communication entre la cavité pleurale et le vaisseau lymphatique. (Extrait de Wang NS. Morphological data of the pleura – normal condition. In Chretien J, Hirsch H (eds). Diseases of the pleura. New-York : Masson Publishing USA, Inc, 1983 : 10-24.)

La multiplication de ces pores et la présence sur la plèvre pariétale médiastinale de crevasses de 1 à 10 μ de large et de 5 à 30 μ de longueur dans certaines situations inflammatoires de la plèvre ^(20,19) aboutit à la formation de la membrane cribriforme

(19) souvent associée à un épanchement pleural (figure 3 a et b). Ces structures microscopiques comportent des agrégats de cellules macrophagiques et lymphoïdes

(21,22)

. La présence de ces cellules suggère un rôle cellulaire actif, à côté du rôle

d’absorption intense des liquides par les lymphatiques de la plèvre pariétale.

29

Figure 3 a: Photographie microscopie électronique à balayage (grossissement x 8250) de multiples fenestrations irrégulières (flèche) présentes à la surface de la plèvre pariétale humaine et constituant la membrane cribriforme.

Figure 3 b: Photographie microscopie électronique (grossissement x 3105) de l’étirement et de la disjonction des cellules endothéliales lymphatiques (flèche), et des cellules mésothéliales (m) avec constitution progressive des fenestrations de la lamina cribriforme.

Présence d’un débris de corps étranger (d) dans la cavité pleurale.

(Extrait de Wang NS. Morphological data of the pleura – normal condition. In Chretien J,

Hirsch H (eds). Diseases of the pleura. New-York : Masson Publishing USA, Inc, 1983 : 10-24.)

30

Quant aux formations de Kampmeier, encore appelées « Milky spots » ou taches laiteuses décrites par Ranvier sur la plèvre costale et médiastinale ⁽²²⁾ , il s’agirait d’organes de surveillance immunitaires plus que de drainage. Elles sont des zones riches en macrophages et en lymphocytes, centrés autour d’un pore ou d’une crevasse et intervenant dans l’épuration du matériel intrapleural (cellules, particules minérales ⁽²³⁾ ).

De même au niveau du diaphragme, le plexus lymphatique sous mésothélial communique largement avec les lymphatiques situés de l’autre côté du muscle, ce qui favorise les passages liquidiens entre l’abdomen et le thorax (puits de Ranvier). La lymphe de la partie inférieure de la plèvre se draine donc sous le diaphragme dans les espaces rétropéritonéaux, ce qui explique l’extrême fréquence des interférences pleuro-péritonéales. Ce réseau lymphatique joue un rôle principal dans la résorption de l’œdème pulmonaire.

Le liquide pleural est donc produit essentiellement par la plèvre pariétale et consiste en un transudat des vaisseaux systémiques de la plèvre pariétale qui transite par l’interstitium et traverse le mésothélium vers l’espace pleural où la pression est négative.

La pression pleurale normale étant de -5 cmH ₂ O, l’existence d’une réabsorption, via les lymphatiques, de protéines, de particules et de cellules à partir d’un liquide pleural à pression négative, implique un phénomène de pompage actif et se réalise exclusivement par les lymphatiques de la plèvre pariétale au travers des pores ⁽¹⁹⁾ et des « crevasses » ⁽²⁰⁾ décrits ci-dessus, munis de valves anti-reflux.

1.3. Physiopathologie des épanchements pleuraux néoplasiques

Le volume liquidien pleural physiologique est de 7 à 14 ml. La capacité de drainage

lymphatique est variable de seulement quelques dizaines de millilitre par 24 heures à

31

600ml/24h ⁽²⁴⁾ . La sécrétion et la résorption sont équilibrées à l’état normal afin d’assurer l’homéostasie de son volume et de sa composition. Le liquide pleural transite de la plèvre pariétale vers la plèvre viscérale en raison du gradient de pression entre l’interstitium pariétal et la cavité pleurale. Une fluctuation pathologique de ce liquide correspond à un déséquilibre entre la production et la résorption du liquide pleural. Une augmentation de la production liquidienne pleurale résulte soit d’un déséquilibre des lois de Starling, soit, plus fréquemment, d’une augmentation de la perméabilité membranaire pleurale. L’épanchement pleural est donc défini par la présence d’une quantité excessive de liquide dans l’espace pleural ^(25,26) . (Tableau n°1).

• Hyperpression dans les capillaires et les veines pulmonaires (insuffisance ventriculaire gauche),

• Diminution de la pression oncotique capillaire (cirrhose, syndrome néphrotique),

• Augmentation de la dépression pleurale (atélectasie, poumon « trappé »),

• Blocage du drainage lymphatique par un processus tumoral ou fibrosant,

• Elévation de la perméabilité capillaire par l’intervention de médiateurs de l’inflammation (infection, cancer),

• Passage de liquide de la cavité péritonéale par les puits de Ranvier.

Tableau n°1 : Principaux mécanismes physiopathologiques favorisant la constitution d’une effusion pleurale

La survenue d’un épanchement pleural constitue un phénomène fréquent en

pathologie respiratoire et regroupe un nombre important d’étiologies. Alors qu’il y a

30 ans le terme de pleurésie séro-fibrineuse était synonyme de tuberculose, de nos

32

jours, celle-ci ne représente plus que 10% des pleurésies. Les pleurésies virales, vestiges des anciens traités de pleurologie, sont toujours très rare. A l’inverse, les pleurésies purulentes et en particulier les pleurésies parapneumoniques, réactions pleurales au contact d’un foyer pulmonaire infectieux, ont repris du prestige notamment à la suite des travaux de Light ⁽²⁷⁾ .

Enfin, 50% des pleurésies trouvent leur origine dans une cause néoplasique. En outre, l’incidence du mésothéliome ne cesse de croître notamment chez les travailleurs exposés à l’amiante ⁽²⁸⁾ .

Sur une série de 1669 cas de pleurésies publiée en 1985, l’enquête étiologique

montre que le cancer vient largement en tête, représentant plus de 45% de

l’ensemble ⁽²⁹⁾ . (Tableau 2)

33

Etiologies N %

Néoplasies 758 45

Pathologie cardiaque 204 12

Infections

Tuberculeuse Bactérienne Virale Fongique Parasitaire

372 173 169 21

6 3

22 10 9 1 1

<1

Infarctus pulmonaires 39 3

Cirrhose 26 2

Collagénoses 22 1

Divers 76 5

Cause inconnue 172 10

TOTAL 1669 100

Tableau n°2 : Fréquence respective des diverses étiologies d’effusions pleurales selon Hausheer (1985)

Une évolution de l’étiologie des effusions pleurales est constatée au cours du temps (tableau n°3). En particulier si nous comparons les données recueillies entre 1956-60 d’une part et en 1988 d’autre part et publiées par la même équipe en République Tchèque, nous pouvons observer l’évolution dynamique de la répartition des effusions pleurales au sein d’une même population pendant les 30 dernières années

(6,30)

. Les changements les plus notables sont le déclin de l’incidence des pleurésies

tuberculeuses et l’augmentation des pleurésies malignes et secondaires aux

cardiopathies.

34

R é g io n B o h è m e F ra n ce F ra n ce U S A Ja p o n B o h è m e A fr iq u e d u su d A ra b ie S a o u d it e U S A

année 1962 1969 1972 1985 1990 1993 1993 1994 2002

n 30 31 31 29 32 6 33 34 35

Etiologie (en %)

Cardiaque 15 6 22,5 12 9 45,8 18 14 40

Tumorale 17 31 39 45 37 21,8 17 18 14

Infection 17 16 13 12 27 17 23 14 22

BK 36,5 30 18 10 14 27 37 <1

Embolique 4,5 3 5,6 11

Divers 10 17 7,5 18 13 9,8 15 17 12

Tableau n°3 : Fréquence (en %) des diverses étiologies d’effusions pleurales : évolution au cours du temps et selon la population étudiée.

La répartition étiologique des effusions pleurales dépend en outre non seulement de la région géographique étudiée, de l’âge de la population, la race ainsi que du type d’hôpital (soin primaire ou hôpital de référence) et de la population étudiée (population générale, patients infectés par le VIH, enfants, patients en soins intensif,…) mais également des avancées diagnostiques et thérapeutiques et de leurs accessibilités.

• Au Rwanda, un hôpital référent rapporte que plus 80% des effusions pleurales sont d’origine tuberculeuse ⁽³⁶⁾ .

• Valdes et al. ⁽³⁷⁾ , à l’Université de Santiano de Compostela, ont observé que les 3 principales causes d’effusions pleurales étaient imputables à la tuberculose (25%), aux néoplasies (22,9%) et les cardiopathies (17,9%).

Dans cette population espagnole, les pleurésies tuberculeuses étaient

35

plus fréquentes chez les patients de moins de 40 ans (69%) alors que les pleurésies malignes se retrouvaient préférentiellement chez les patients de plus de 50 ans.

• Une étude réalisée en Afrique du sud en 1993 ⁽³³⁾ a relevé des différences raciales dans la distribution des pleurésies. Dans cette population, la race caucasienne présentait des pleurésies tuberculeuses dans 27% des cas alors qu’elles représentaient 49% des cas dans la race africaine.

• Il n’est pas étonnant de retrouver l’origine infectieuse (66% dont 7% de pleurésies tuberculeuses) comme première cause d’effusions pleurales au sein de population de patients infectés par le VIH ⁽³⁸⁾ . De même les pleurésies infectieuses sont retrouvées dans plus de 80% des cas pédiatriques ⁽³⁹⁾ . Parmi les patients admis en unités de soins intensifs

(40) , les causes d’effusions pleurales suivantes sont le plus souvent retrouvées: cardiogéniques (35%), atélectasies (23%) parapneumoniques (11%), hépatiques (8%), hypoalbuminémiques (8%) , malignes (3%), indéterminées (5%).

• Enfin, les progrès thérapeutiques ont favorisé l’éclosion de nouvelles causes d’effusions pleurales, en particulier la chirurgie cardiaque et coronarienne (41,35,42,40)

.

Enfin, même si la répartition des différentes causes de pleurésies est sans nul doute influencée par les conditions socio-économiques variables d’un endroit à l’autre du globe, tous les auteurs s’accordent à reconnaître l’âge de la population comme l’un des principaux facteurs conditionnant l’étiologie d’une effusion pleurale : la pleurésie du sujet jeune (< 50 ans) est principalement infectieuse alors que les effusions pleurales malignes sont plus souvent retrouvées dans une population âgée de plus de 60 ans ⁽⁴³⁾ .

36

La fréquence respective des néoplasies primitives ayant un pouvoir potentiel de métastaser au niveau de la plèvre est rapportée dans le tableau 4. On retiendra que les néoplasies pulmonaires, mammaires et hématologiques (lymphomes) sont à l’origine de plus de 65% des pleurésies néoplasiques (44,45,46,47,48,49,50)

.

N é o p la si e p ri m it iv e S p ri g g s A n d e rs o n S a ly e r C h e rn o w Jo h n st o n S e a rs H su

année 1967 1974 1975 1977 1985 1987 1987

n 634 133 95 96 472 592 785

Poumon 275

(43%)

32 (24%)

42 (44%)

32 (33%)

168 (36%)

112 (19%)

410 (52%)

Sein 157

(25%)

35 (26%)

11 (12%)

20 (20%)

70 (15%)

141 (24%)

101 (13%) Hématologique 52

(9%)

34 (26%)

11 (12%)

- 75

(16%)

92 (15%)

56 (7%) Génito-urinaire 40

(6%)

12 (9%)

- 13

(14%)

57 (12%)

51 (9%)

70 (9%) Tractus digestif 34

(5%)

1 (1%)

- 13

(14%)

28 (6%)

32 (5%)

68 (9%)

Divers 36

(6%)

11 (8%)

14 (14%)

5 (5%)

26 (5%)

88 (15%)

15 (2%)

Inconnu 40

(6%)

8 (6%)

17 (18%)

13 (14%)

48 (10%)

76 (13%)

65 (8%)

Tableau n°4 : Fréquence respective des néoplasies primitives ayant un pouvoir potentiel de

métastaser au niveau de la plèvre

37

La topographie des métastases pleurales a été étudiée par Canto et al ^(51,52) . Chez 183 patients atteints de cancer primitif ou secondaire de la plèvre, les métastases pleurales sont situées dans 94% des cas dans la moitié inférieure de la cavité pleurale.

L’atteinte pleurale métastatique est plus fréquente à droite qu’à gauche (respectivement 60% contre 40%). Dans le cancer du sein, les lésions métastatiques sont également fréquentes au niveau de la plèvre pariétale antérieure homolatérale.

On remarque également un nombre important de localisations au niveau du diaphragme, de la plèvre viscérale, médiastinale et du péricarde, toutes inaccessibles à la biopsie percutanée au moyen de l’aiguille d’Abrams mais diagnostiquées par la thoracoscopie ^(51,52,53) .

1.4. Pathogénie des effusions pleurales métastatiques

Les études autopsiques rapportent plusieurs mécanismes dans l’apparition d’une pleurésie métastatique :

• l’invasion des vaisseaux pulmonaires à la surface de la plèvre viscérale par des emboles tumoraux, avec extension subséquente à la plèvre pariétale (principal facteur pathogénique dans les cancers pulmonaires),

• l’invasion directe de la plèvre par la croissance loco-régionnale de la tumeur primitive (néoplasie pulmonaire et mammaire),

• l’implant de métastases hématogènes de tumeur extrapleurale au niveau de la plèvre pariétale,

• et l’infiltration des vaisseaux lymphatique (45,54,55,8)

.

Même si les mécanismes cellulaires et moléculaires précis de l’apparition de

métastases pleurales ne sont pas complètement élucidés de nos jours, une

succession d’évènements est nécessaire pour qu’une tumeur puisse développer des

métastases à distance du site primitif, notamment au niveau de la plèvre. Une fois

cette séquence réalisée, la plèvre sera ensemencée de cellules tumorales et une

croissance indépendante de la tumeur au sein de la plèvre apparaîtra. Ces étapes

38

d’adhésion, de migration, de propagation et d’angiogénèse sont médiées par l’intermédiaire d’interaction entre les cellules mésothéliales et les cellules tumorales

(56,57)

.

Initialement, la cellule tumorale doit d’abord se détacher de la tumeur primitive.

Ensuite, elle doit adhérer et traverser la paroi vasculaire. Dès lors, elle doit migrer du vaisseau sanguin à la surface pleurale. Enfin, la croissance et la dissémination locale de la lésion métastatique nécessitent des facteurs autocrines de croissance et l’induction d’une néo-angiogénèse.

1. Plusieurs systèmes de médiateurs influencent le remodelage du stroma

conjonctif pleural et la croissance de la tumeur au sein de l’espace pleural,

dont notamment les systèmes de coagulation et de fibrinolyse ^(58,59) . Au cours

de toute réaction pleurale aiguë inflammatoire, quelqu’en soit l’origine,

bénigne ou maligne, on observe une abrasion du mésothélium, un dépôt de

fibrine en regard s’étendant de la plèvre pariétale à la plèvre viscérale,

secondaire à une anomalie de l’équilibre fibrinogénèse-fibrinolyse ⁽⁶⁰⁾ . Ces

lésions peuvent compromettre l’intégrité de la membrane basale et favoriser

les proliférations fibroblastiques et angiogéniques. Ces dépôts de fibrine

peuvent produire des effusions pleurales loculisées et des épaississements

pleuraux chroniques compliquant tant des pleurésies parapneumoniques et

des empyèmes que des pleurésies tuberculeuses ou malignes. La quantité de

fibrine déposée au sein de la plèvre inflammatoire résulte de la balance entre

la fibrinogénèse et la fibrinolyse. La fibrinogénèse survient lorsque des

facteurs comme le TNF-α, le TGF-β et le Plasminogen activation inhibitor-1

(PAI-1) active la transformation du fibrinogène en fibrine par la thrombine. La

fibrinolyse apparaît lorsque le plasminogène activé par le tPA dégrade la

fibrine ⁽⁶¹⁾ . Les cellules mésothéliales humaines expriment le tPA mais

présente pas une activité fibrinolytique significative en raison de la production

39

de PAI-1 ⁽⁶¹⁾ . Les pleurésies parapneumoniques et tuberculeuses présentent des taux plus élevé de PAI-1 et de TNF-α comparativement aux pleurésies malignes. A l’inverse ces dernières montrent des taux de tPA approximativement 3 fois supérieurs à ceux retrouvés dans les pleurésies tuberculeuses (62,63,60,64)

. Ces facteurs expliqueraient la plus grande quantité des dépôts de fibrine et des épaississements pleuraux au sein des pleurésies infectieuses et tuberculeuses comparativement aux pleurésies tumorales.

Enfin, les récepteurs à l’urokinase ont été rapportés comme associés aux potentialités invasives des cellules malignes mésothéliales ^(65,66) .

2. Les tumeurs produisent des médiateurs spécifiques de croissance, de perméabilité et d’adhésion. En particulier, le « Vascular Endothelium Growth Factor » (VEGF) est important facteur angiogénique qui joue un rôle primordial dans la formation de nouveaux vaisseaux et dans l’altération de la perméabilité mésothéliale ⁽⁶⁷⁾ .

3. De même, l’interleukine 8 (IL-8) est un facteur de croissance tant des cellules de mélanome que des mésothéliomes malins ⁽⁶⁸⁾ .

L’interaction entre les cellules malignes, mésothéliales et la matrice extracellulaire empêche l’organisme de contrôler les cellules tumorales, leurs croissances indépendantes et leurs fonctions au sein de la plèvre. Les pleurésies malignes dans lesquelles on identifie des cellules tumorales dans le liquide ou dans le tissu même pleural se constituent au travers de multiples mécanismes dont une augmentation de la perméabilité capillaire, un défaut du drainage lymphatique de la cavité pleurale, une rupture du canal lymphatique ou encore une invasion péricardique.

Comprendre la pathogénie des processus qui sous-tendent la greffe métastatique pleurale ne peut qu’améliorer les algorythmes de prise en charge de ces patients.

L’attache de la cellule tumorale au mésothélium pleural implique la mise en œuvre de

multiples facteurs qui permettent le passage de la cellule tumorale à travers la

couche monocellulaire mésothéliale vers la cavité pleurale. L’interaction entre l’acide

40

hyaluronique (une protéine de la matrice extracellulaire dérivée des cellules mésothéliales) et son récepteur CD44 (exprimé à la surface des cellules tumorales métastatiques ayant un tropisme pour la plèvre) est un exemple de l’interrelation entre la cellule tumorale et la cellule mésothéliale (69,56,70,71,72,73,57)

. L’acide hyaluronique est un polymère de haut poids moléculaire composé de la répétition d’unités de polysaccharide. Il est produit en grande quantité par les cellules mésothéliales. Alors que l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire demeure un composant relativement inactif, l’hydrolyse de celui-ci produit des fragments de faible poids moléculaire, fragments qui sont des protéines éminemment actives dans les signaux cellulaires. Plusieurs cellules cancéreuses, notamment celles issues des tumeurs mammaires, pulmonaires, ovariennes et gastriques, présentent une prédilection à métastaser au sein de la surface pleurale. Ces cellules, et en particulier les cellules de tumeurs mammaires, expriment le récepteur CD44 et ont précisément une prédilection pour le mésothélium pleural. Il a dès lors été démontré que l’adjonction d’anticorps anti-récepteur CD44 pouvait bloquer l’adhérence de la cellule néoplasique mammaire à la couche mésothéliale monocellulaire ⁽⁷⁴⁾ . D’autres auteurs ont étudié la colonisation pleurale par des cellules de mélanome et ont pu montrer que le blocage des récepteurs CD44 sur les cellules tumorales empêchait la formation de métastases pleurales ^(75,76) . Des études similaires ont été rapportées dans le cadre du mésothéliome. Dès lors, il semble qu’une des raisons pour laquelle certaines cellules tumorales présentent un tropisme et une prédilection pour la plèvre réside dans la capacité d’exprimer des récepteurs de surface pour des facteurs tel l’acide hyaluronique produit par la cellule mésothéliale.

Il a été montré que le complexe acide hyaluronique-récepteur CD44 était internalisé

dans la cellule maligne et subissait une hydrolyse. L’acide hyaluronique est ainsi

fragmenté en plusieurs protéines activées de faible poids moléculaire qui peuvent

alors participer au processus de transmigration de la cellule maligne à travers la

plèvre. En effet, un gradient de concentration d’acide hyaluronique est de la sorte

établi de part et d’autre de la couche monocellulaire mésothéliale. La cellule maligne

41

peut dès lors migrer de la membrane basale du mésothélium à la surface de la plèvre -environnement riche en acide hyaluronique hydrolysé- où elle peut s’établir et proliférer. Par ailleurs, comme nous l’avons évoqué, les cellules tumorales peuvent produire une grande quantité de VEGF qui modifie la perméabilité de la couche monocellulaire mésothéliale et permet la constitution de cet environnement riche en protéines au niveau de la surface de la plèvre. Cette modification de perméabilité pleurale est également un des facteurs associés à la migration de la cellule tumorale au travers de la couche mésothéliale. Enfin, la cellule néoplasique secrète du

« fibroblast growth factor » (FGF) qui agit de manière autocrine sur les propres capacités de la cellule tumorale à migrer et à grandir. Une fois établie au sein de la plèvre, la cellule tumorale produit des facteurs dont le VEGF, le FGF et l’acide hyaluronique lui-même, facteurs qui stimulent l’angiogénèse ^(77,78,79) . Ce processus invasif induit une protéolyse de la matrice extracellulaire, une prolifération et une migration des cellules endothéliales, ce qui permet à de nouveaux vaisseaux d’émerger des cellules endothéliales des vaisseaux existants.

Une effusion pleurale paranéoplasique se définit par une pleurésie chez un patient atteint d’une néoplasie connue pour laquelle aucune cellule tumorale n’est retrouvée tant au niveau du liquide que du tissu pleural. Ces effusions ne sont pas le fait d’une invasion directe de la plèvre par la tumeur, mais sont en relation indirecte avec la présence tumorale ⁽⁸⁰⁾ . Ces effusions paranéoplasiques regroupent :

• les obstructions bronchiques ^(81,82) avec pneumonie d’aval associée à une pleurésie parapneumonique,

• les pleurésies transudatives secondaires à une atélectasie ou une chute de la pression colloïdosmotique induite par la dénutrition et la cachexie,

• les chylothorax consécutifs à l’invasion du canal thoracique,

• ou encore les effets secondaires des thérapeutiques oncologiques, chimiothérapeutiques ou radiothérapeutiques,

pour ne reprendre que les exemples les plus fréquents (Tableau 5).

42

Il est de première importance de déterminer la cause exacte de la pleurésie dans un contexte néoplasique puisque de celle-ci dépend non seulement le choix du traitement mais également le pronostic même de la maladie.

Etiologie Commentaires

Effets tumoraux locaux :

Obstruction lymphatique Mécanisme important de l’accumulation de liquide Obstruction bronchique avec pneumonie Effusion parapneumonique Obstruction bronchique avec atélectasie Transudat n’excluant pas

l’opérabilité de la tumeur

Poumon trappé Exsudat, extension de la

tumeur/fibrose à la plèvre viscérale avec engainement des capillaires

Chylothorax Obstruction du canal thoracique

Syndrome de veine cave supérieure Transudat, augmentation de la pression veineuse pulmonaire et systémique

Péricardite néoplasique Transudat, augmentation de la pression veineuse pulmonaire et systémique

Effets tumoraux systémiques

Embolie pulmonaire Hypercoagulabilité induite par la tumeur (adénocarcinome) Hypoalbuminémie Albumine sérique < 1.5 gr/dl ;

associé à un anasarque Complications de la radiothérapie

Précoces 6 semaines à 6 mois après

radiohérapie ; exsudat souvent enkysté

Tardives Fibrose médiastinale : péricardite

constrictive ou fibrose du canal

thoracique

43

Effets secondaires des chimiothérapies

Méthotrexate Pleurésie hémorragique et

éosinophilique

Procarbazine Pleurésie hémorragique et

éosinophilique ; fièvre et frisson fréquents

Cyclophosphamide Pleuro-péricardite

Mitomycine/Bleomycine Association avec une

pneumopathie interstitielle

Tableau n°5 : Physiopathologie des pleurésies paranéoplasiques

1.5. Présentation clinique des épanchements pleuraux néoplasiques

Les EPM surviennent le plus fréquemment dans les 6 ^ème et 7 ^ème décades de la vie. Une

origine néoplasique de la pleurésie doit être évoquée et recherchée pour tout patient

de plus de 60 ans qui présente une dyspnée insidieuse associée à une pleurésie uni-

ou bilatérale. Il en est de même pour un patient atteint d’une néoplasie connue qui

développe un épanchement pleural. Les symptômes associés à une pleurésie

néoplasique sont la plupart du temps évidents en raison d’un volume de l’effusion

liquidienne souvent supérieur à 500ml ⁽⁴⁵⁾ . La dyspnée est le symptôme le plus

fréquemment retrouvé en présence d’EPM et apparaît chez plus de 50 % des patients

(Tableau 6 ) ⁽⁴⁵⁾ . La pathogénie de la dyspnée induite par la pleurésie n’est pas

clairement définie mais résulterait de multiples facteurs dont une réduction de la

compliance pariétale, un shift médiastinal controlatéral, une réduction du volume

pulmonaire unilatéral, de même qu’une stimulation réflexe à point de départ pariétal

et pulmonaire ⁽⁸³⁾ . L’EPM signant un stade disséminé des néoplasies, des

manifestations systémiques telles que des malaises, de la pyrexie, de l’anorexie ou un

amaigrissement complètent fréquemment le tableau clinique ⁽⁴⁵⁾ . La douleur

thoracique exquise est souvent trouvée en particulier en présence d’un

mésothéliome ^(84,85) , une toux sèche peut par ailleurs constituer un symptôme

44

d’accompagnement ⁽⁴⁵⁾ . Enfin, l’apparition d’hémoptysies dans le décours d’un EPM est très suggestive d’un cancer bronchique primitif. L’examen clinique permet de retrouver un syndrome pleural typique (abolition du murmure vésiculaire, du frémitus vocal associé à une matité) et ce, même en présence d’un volume modéré de liquide pleural. Des lymphadénomégalies et une cachexie seront objectivées chez moins de 50% des patients au cours du diagnostic clinique initial ⁽⁴⁵⁾ .

Symptôme % de patients Sémiologie % de patients

Dyspnée 57 Syndrome pleural 92

Toux 43 Cachexie 37

Amaigrissement 32 Adénomégalie 21

Douleur thoracique 26 Pyrexie 9

Malaise 22 Sensibilité à la

palpation

4

Anorexie 15 Hippocratisme 2

Fièvre 8 Frottement pleural 2

Frisson 5 Cyanose 2

Absence de symptôme 23

Tableau n°6 : Fréquence relative des symptômes et de la sémiologie en présence d’une pleurésie (d’après Chernow B, et al.)(45)

1.6. Présentation radiologique des épanchements pleuraux néoplasiques

Le caractère abondant (> 50% de l’hémithorax) ou massif (envahissant l’entièreté de

l’hémithorax) d’une pleurésie augmente la probabilité d’une origine néoplasique de

celle-ci. Certaines études rapportent une origine néoplasique chez 67% des effusions

massives ⁽⁸⁶⁾ . En effet, les patients atteints d’une carcinomatose pleurale

métastatique présentent classiquement un volume de l’effusion supérieur à 1000 cc

alors que des volumes inférieurs à 500 cc ne s’observent que chez 10% seulement des