Membres du jury
M Lagarce Frédéric | Président Mme Bessard Réjane | Directrice
M Duval Olivier | Co-Directeur Mme Bobin-Dubigeon Christine | Membre
M Bonnet Antoine | Membre M Cormier Nicolas | Membre
2019-2020
Évolution de la stratégie thérapeutique du myélome multiple de 2009 à 2019 : état des lieux et actualisation des
protocoles du myélome multiple utilisés au Centre Hospitalier Bretagne Atlantique
--
Evolution of multiple myeloma therapeutic management from 2009 to 2019: observation and update of multiple myeloma protocols used at Bretagne Atlantique Hospital
Rouault Élise
Née le 12 octobre 1993, Le Mans (72)
Sous la direction de Mme Bessard Réjane et la co-direction de M Duval Olivier
Soutenue publiquement le Lundi 28 septembre 2020
Thèse pour le
Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie
ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT
Je, soussigné(e) Élise Rouault
déclare être pleinement conscient(e) que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.
En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire.
signé par l'étudiante le 01 / 09 / 2020
"La Faculté de Santé déclare que les opinions émises dans les thèses qui lui sont
présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs, et qu’elle
entend ne leur donner ni approbation, ni improbation."
LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE SANTÉ D’ANGERS
Doyen de la Faculté : Pr Nicolas Lerolle
Vice-Doyen de la Faculté et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric Lagarce Directeur du département de médecine : Pr Cédric Annweiler
PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS
ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine
ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du vieillissement Médecine
ASFAR Pierre Réanimation Médecine
AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine
AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine
AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine
BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine
BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie
BEYDON Laurent Anesthésiologie-réanimation Médecine
BIGOT Pierre Urologie Médecine
BONNEAU Dominique Génétique Médecine
BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine
BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine
BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
BRIET Marie Pharmacologie Médecine
CAILLIEZ Eric Médecine générale Médecine
CALES Paul Gastroentérologe ; hépatologie Médecine CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine CAROLI-BOSC François-Xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et cytogénétique Médecine
CONNAN Laurent Médecine générale Médecine
COUTANT Régis Pédiatrie Médecine
COUTURIER Olivier Biophysique et médecine nucléaire Médecine
CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine
DE BRUX Jean-Louis
DE CASABIANCA Catherine
Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine Générale
Médecine Médecine DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine D’ESCATHA Alexis Médecine et santé au travail Médecine DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de réadaptation Médecine
DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine
DUBEE Vincent Maladies Infectieuses et Tropicales Médecine DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie
DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine
EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie
FURBER Alain Cardiologie Médecine
GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine
GARNIER François Médecine générale Médecine
GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine
GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine
GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine
GUILET David Chimie analytique Pharmacie
HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine
HENNI Samir Médecine Vasculaire Médecine
HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine
IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine
JEANNIN Pascale Immunologie Médecine
KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine
LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie
LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie LASOCKI Sigismond
LEGENDRE Guillaume Anesthésiologie-réanimation Gynécologie-
obstétrique Médecine
Médecine
LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine
LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine
LEROLLE Nicolas Réanimation Médecine
LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière
Médecine MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie
MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine
MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement et
de la reproduction Médecine
MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine
MERCAT Alain Réanimation Médecine
PAPON Nicolas Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie
PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie
PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine
PETIT Audrey Médecine et Santé au Travail Médecine PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire Médecine
PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine
PROCACCIO Vincent Génétique Médecine
PRUNIER Delphine Biochimie et Biologie Moléculaire Médecine
PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine
REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine RICHARD Isabelle Médecine physique et de réadaptation Médecine
RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie
RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques
Médecine ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la santé Médecine ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie pathologiques Médecine ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique
Médecine
ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie pathologiques Médecine
ROY Pierre-Marie Thérapeutique Médecine
SAULNIER Patrick Biophysique et biostatistique Pharmacie
SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie
TRZEPIZUR Wojciech Pneumologie Médecine
UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine
URBAN Thierry Pneumologie Médecine
VAN BOGAERT Patrick Pédiatrie Médecine
VENIER-JULIENNE Marie-Claire Pharmacotechnie Pharmacie
VERNY Christophe Neurologie Médecine
WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine
MAÎTRES DE CONFÉRENCES
ANGOULVANT Cécile Médecine Générale Médecine
BAGLIN Isabelle Chimie thérapeutique Pharmacie
BASTIAT Guillaume Biophysique et biostatistique Pharmacie
BEAUVILLAIN Céline Immunologie Médecine
BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine
BELLANGER William Médecine générale Médecine
BELONCLE François Réanimation Médecine
BENOIT Jacqueline Pharmacologie Pharmacie
BIERE Loïc Cardiologie Médecine
BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine
BOISARD Séverine Chimie analytique Pharmacie
CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie Médecine
CASSEREAU Julien Neurologie Médecine
CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire Médecine
CLERE Nicolas Pharmacologie / physiologie Pharmacie
COLIN Estelle Génétique Médecine
DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie
DESHAYES Caroline Bactériologie virologie Pharmacie
FERRE Marc Biologie moléculaire Médecine
FLEURY Maxime Immunologie Pharmacie
FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie Médecine
HAMEL Jean-François Biostatistiques, informatique médicale Médicale HELESBEUX Jean-Jacques Chimie organique Pharmacie
HINDRE François Biophysique Médecine
JOUSSET-THULLIER Nathalie Médecine légale et droit de la santé Médecine JUDALET-ILLAND Ghislaine Médecine générale Médecine KHIATI Salim Biochimie et biologie moléculaire Médecine KUN-DARBOIS Daniel Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Médecine LACOEUILLE Franck Biophysique et médecine nucléaire Médecine
LANDREAU Anne Botanique/ Mycologie Pharmacie
LEBDAI Souhil Urologie Médecine
LEGEAY Samuel Pharmacocinétique Pharmacie
LE RAY-RICHOMME Anne-
Marie Pharmacognosie Pharmacie
LEPELTIER Elise Chimie générale Pharmacie
LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Médecine
LIBOUBAN Hélène Histologie Médecine
LUQUE PAZ Damien Hématologie biologique Médecine MABILLEAU Guillaume Histologie, embryologie et cytogénétique Médecine
MALLET Sabine Chimie Analytique Pharmacie
MAROT Agnès Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie
MESLIER Nicole Physiologie Médecine
MOUILLIE Jean-Marc Philosophie Médecine
NAIL BILLAUD Sandrine Immunologie Pharmacie
PAILHORIES Hélène Bactériologie-virologie Médecine
PAPON Xavier Anatomie Médecine
PASCO-PAPON Anne Radiologie et imagerie médicale Médecine
PECH Brigitte Pharmacotechnie Pharmacie
PIHET Marc Parasitologie et mycologie Médecine
PY Thibaut Médecine Générale Médecine
RAMOND-ROQUIN Aline Médecine Générale Médecine RINEAU Emmanuel Anesthésiologie réanimation Médecine
RIOU Jérémie Biostatistiques Pharmacie
ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie
SAVARY Camille Pharmacologie-Toxicologie Pharmacie SCHMITT Françoise Chirurgie infantile Médecine
SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie
SPIESSER-ROBELET Laurence Pharmacie Clinique et Education
Thérapeutique Pharmacie
TANGUY-SCHMIDT Aline TESSIER-CAZENEUVE Christine
Hématologie ; transfusion
Médecine Générale Médecine
Médecine VIAULT Guillaume
AUTRES ENSEIGNANTS
Chimie organique Pharmacie
AUTRET Erwan Anglais Médecine
BARBEROUSSE Michel Informatique Médecine
BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie
CHIKH Yamina Économie-Gestion Médecine
FISBACH Martine Anglais Médecine
O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine
PAST
CAVAILLON Pascal Pharmacie Industrielle Pharmacie
LAFFILHE Jean-Louis Officine Pharmacie
MOAL Frédéric Pharmacie clinique Pharmacie
ATER
Pharmacie
KILANI Jaafar Biotechnologie Pharmacie
WAKIM Jamal Biochimie et chimie biomoléculaire Médecine AHU
BRIS Céline Biochimie et biologie moléculaire Pharmacie
CHAPPE Marion Pharmacotechnie Pharmacie
LEBRETON Vincent Pharmacotechnie Pharmacie
CONTRACTUEL
FOUDI Nabil Physiologie Pharmacie
Mise à jour 23/09/2019
REMERC IEMEN T S
Je tiens à remercier mes membres du juryA mon président de jury Monsieur Frédéric Lagarce, vice-doyen de la faculté de Angers et directeur du département de pharmacie, merci de me faire l’honneur de présider mon jury.
Merci pour la qualité de vos enseignements de biopharmacie et pour l’intérêt que vous portez pour cette discipline
A ma directrice de thèse Réjane Bessard, pharmacien praticien hospitalier au Centre Hospitalier Bretagne Atlantique, merci infiniment pour ton encadrement, ton extrême disponibilité, ton aide, ton écoute et tes encouragements pendant cette année au CHBA et tout au long de l’élaboration de ce travail
A mon co-directeur Monsieur Olivier Duval, professeur de chimie thérapeutique de la faculté de pharmacie de Angers, merci d’avoir accepté d’être mon co-directeur. Merci pour vos enseignements de chimie thérapeutique et pour votre passion transmise à chaque cours A Antoine Bonnet, praticien hospitalier hématologue au Centre Hospitalier Bretagne Atlantique, merci d’avoir accepté d’être membre de mon jury et merci pour ta collaboration, ta disponibilité et ton expertise dans le domaine si complexe du myélome multiple
A Christine Bobin-Dubigeon, Maitre de Conférence praticien biologiste spécialiste au Centre Anticancéreux René Gauducheau à Saint Herblain, merci d’avoir accepté d’être membre de mon jury et d’apporter une complémentarité par vos compétences en biologie oncologique A Nicolas Cormier, pharmacien praticien hospitalier au CHU de Nantes, merci d’avoir accepté d’être membre de mon jury et de représenter un membre du centre de référence qui a servi pour ce travail
A Clémentine Fronteau
Merci pour ta collaboration lors de l’initiation de ce travail
A mes professeurs de l’université de Angers
Je vous remercie pour la variété des enseignements et pour la transmission de votre savoir qui a fondé mes connaissances dans le domaine pharmaceutique
REMERC IEMEN T S
Je remercie les équipes et maitres de stages où j’ai effectué mes stages hospitalo- universitaires au CHU de AngersA Martine Urban, pour m’avoir initiée aux vigilances et à la gestion des risques
A David Boels et à toute l’équipe du Centre Antipoison, pour votre encadrement et pour votre formation à la toxicologie
A Monsieur Eveillard, pour m’avoir intégrée dans un travail de recherche sur la résistance bactérienne
Au Dr Nguyen, pour votre accueil dans votre service SSR à Saint Barthélémy d’Anjou Je remercie les équipes et maîtres de stages où j’ai effectué mes stages d’internat
A l’équipe du CH de Laval
Pour votre accueil et votre bienveillance. Merci Françoise Lecomte pour votre encadrement, ainsi que tous les autres pharmaciens pour votre accompagnement et votre collaboration A l’équipe du CH de Saumur
Pour votre accueil et votre encadrement. Merci Agnès pour ton implication dans mon travail d’Évaluation de Pratiques Professionnelles
A l’équipe du CH du Mans
Merci aux pharmaciens des chimiothérapies pour m’avoir encadrée et formée. Merci Catherine pour ta collaboration
A l’équipe du CH de Blois
Pour votre bienveillance et votre encadrement. Merci Paul-Olivier pour ta formation à la pharmacie clinique et pour les travaux auxquels tu m’as impliquée. Merci Mathilde et Christelle pour votre écoute, vos encouragements et vos conseils
A l’équipe du CHU de Tours
Pour votre accueil. Merci Dominique pour ton encadrement
A toute l’équipe du CHBA de Vannes que je remercie chaleureusement
A Nicolas, Réjane, Corinne, merci pour votre confiance et votre soutien dans tous mes projets, pour votre disponibilité, vos conseils et vos encouragements
A Sarah, Nora, Camille, merci pour votre présence et votre soutien
A vous tous merci pour votre accueil, votre collaboration et pour le plaisir que j’ai eu à travailler à vos côtés. Merci pour cette année enrichissante
A Alison, je ne sais comment vous remercier pour votre aide attentive et vos conseils, merci infiniment
A l’équipe de stérilisation du CHU de Rennes
Pour votre accueil. A Monsieur Hamon, merci beaucoup pour votre encadrement, votre dynamisme, votre soutien et vos conseils. A Anne-Lise, merci pour ta collaboration
REMERC IEMEN T S
A mes parentsMerci d’avoir été disponibles et de m’avoir soutenue à chaque instant. Merci pour votre énergie consacrée pour que je puisse atteindre les objectifs, je vous en suis très reconnaissante. Merci pour votre écoute, vos conseils, votre réconfort
A mon frère et à ma sœur
A Lucile, pour avoir été à mes côtés dès le début, pour m’avoir encouragée et réconfortée, pour t’être rendue disponible. Pour tout l’amour que j’ai à ton attention. A nos découvertes des bords de Loire et à toutes nos prochaines évasions
A Jean-Baptiste, pour ton soutien et pour tout l’amour que j’ai pour toi, à chaque instant ensemble que j’apprécie énormément
A mes grands parents
A mamie Éliane et mamie Geneviève pour votre soutien et votre patience A papy André, pour tous les souvenirs, ce chemin je le partage avec toi A mes amis de fac et d’internat
A Rose-Laure, Paméla, Sophie, Miora, Mariana, merci pour votre amitié et pour tous les bons moments partagés à vos côtés sur les bancs de la fac et en dehors. Ces années d’études avec vous je les ai adorées
Merci Paméla, pour les moments passés en ta présence, pour ta disponibilité et ta complicité qui m’ont été importantes lors de ces années et qui ont participé à me construire A Thomas, merci pour ta gentillesse, ta générosité, ton affection, pour tous les souvenirs des moments passés ensemble
A Dieudonné, mon cher binôme de TP, merci pour ton amitié, ta complicité, ta sympathie.
Je serai toujours reconnaissante de ton courage
A Clémence, merci pour ton amitié et pour ce moment inoubliable avec les Traine-Savates Aux internes de Laval, avec qui j’ai débuté l’internat, je garde de nombreux souvenirs.
Merci pour ce semestre chaleureux à vos côtés et pour cette bonne ambiance A Cristina, merci pour ton amitié et ta collaboration
A Pauline, Chabnam, Irina, merci pour votre esprit d’équipe face à la densité des enseignements auxquels nous sommes confrontées
A Henriette
Merci pour ton énergie et ta présence dans cette endurance. Merci pour ton hospitalité, ton profond soutien et ton réconfort
Aux autres personnes du domaine de la santé et en dehors que j’apprécie
Plan
Liste des abréviations Introduction
Partie I. Recommandations dans la stratégie thérapeutique du myélome multiple 1. Le Myélome Multiple
2. Molécules utilisées dans le traitement du myélome multiple
2.1 Inhibiteurs du protéasome
2.1.1 Bortézomib
2.1.2 Carfilzomib
2.1.3 Ixazomib
2.2 Immunomodulateurs
2.2.1 Thalidomide
2.2.2 Lénalidomide
2.2.3 Pomalidomide
2.3 Agents alkylants
2.3.1 Bendamustine
2.3.2 Cyclophosphamide
2.3.3 Melphalan
2.4 Anticorps monoclonaux
2.4.1 Daratumumab
2.4.2 Isatuximab
2.4.3 Elotuzumab
2.5 Inhibiteur de l’histone désacétylase : panobinostat
2.6 Corticoïdes : méthylprednisolone, prednisone, dexaméthasone
2.7 Anthracycline : doxorubicine
2.8 Résumé des molécules et leurs indications en schéma
3. Stratégie thérapeutique du myélome multiple
3.1 Première ligne
3.1.1 Patients « fit » éligibles à la greffe de CSH
a) Recommandations de l’AMM
b) Recommandations des experts
3.1.2 Patients « unfit/frail » non éligibles à la greffe de CSH
a) Recommandations de l’AMM
b) Recommandations des experts
3.2 Deuxième ligne
Partie II. Évolution prise en charge thérapeutique du myélome multiple au CHBA : état des lieux des inclusions entre 2009 et 2019
1. Matériel et méthode 2. Résultats
2.1 Description de la population de patients
2.1.1 Description de la population suite à requête CHIMIO®
2.1.2 Description de la population à analyser
a) Sexe Ratio et âge première inclusion
b) Patients vivants au 31/12/2019
c) Patients décédés
2.1.3 États des lieux au 31/12/2019
2.2 Description des inclusions et des lignes de traitement
2.2.1 Évolution des inclusions
2.2.2 Évolution des protocoles
2.2.3 Greffes de cellules souches périphériques
2.2.4 Lignes de traitement
3. Discussion sur l’évolution de la stratégie thérapeutique de 2009 à 2019
3.1 Biais des requêtes CHIMIO® et PHARMA®
3.2 Comparaison des inclusions CHBA aux recommandations de l’AMM et aux avis d’experts
3.2.1 Comparaison aux recommandations de l’AMM
3.2.2 Comparaison aux recommandations des experts
3.3 Analyse des coûts des traitements
Partie III. Mise à jour des protocoles des chimiothérapies injectables du myélome utilisés au CHBA et comparaison avec un centre de référence CHU de Nantes
1. Matériel et méthode
2. Résultats et divergences entre les protocoles de Vannes et de Nantes
2.1 Nombre de protocoles
2.2 Protocoles et associations de molécules
2.3 Cycles et posologies
2.4 Annexes et hydratation
3. Actions réalisées au CHBA
3.1 Protocoles non maintenus
3.2 Protocoles maintenus et modifications apportées
4. Stratégie thérapeutique maintenue au CHBA : thésaurus
4.1 Première ligne
4.2 Deuxième ligne
Conclusion Bibliographie Table des matières Table des illustrations Table des tableaux Annexes
Liste des abréviations
ADN : Acide Désoxyribonucléique AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation Bendamustine-dex : Bendamustine dexaméthasone Benda-Poma : Bendamustine Pomalidomide BRd : Bendamustine Lénalidomide dexaméthasone BTd : Bendamustine Thalidomide dexaméthasone BVd : Bendamustine Bortézomib dexaméthasone
BVAP : Carmustine Vincristine Doxorubicine Prednisone BVd : Bendamustine Bortézomib dexaméthasone CHBA : Centre Hospitalier Bretagne Atlantique CH : Centre Hospitalier
CHU : Centre Hospitalo-Universitaire
COP 21 : Cyclophosphamide Vincristine Prednisone CSH : Cellules Souches Hématopoïétiques
CSP : Cellules Souches du sang Périphérique
CRd : Cyclophosphamide Lénalidomide dexaméthasone CTd : Cyclophosphamide Thalidomide dexaméthasone
C-VAD : Cyclophosphamide Vincristine Doxorubicine dexaméthasone DCI : Dénomination Commune Internationale
D-Kd : Daratumumab Carfilzomib dexaméthasone D-KPoma : Daratumumab Carfilzomib Pomalidomide
D-KRd : Daratumumab Carfilzomib Lénalidomide dexaméthasone D-MPV : Daratumumab Melphalan Prednisone Bortézomib Doxorubicine LP : Doxorubicine Liposomale Pegylée DRd : Daratumumab Lénalidomide dexaméthasone DVd : Daratumumab Bortézomib dexaméthasone EC : Essai Clinique
EMA : European Medicines Agency
ESMO : European Society for Medical Oncology FDA : Food and Drug Administration
G5 : Glucose 5%
HAD : Hospitalisation à Domicile HDJ : Hôpital de Jour
ICd : Ixazomib Cyclophosphamide dexaméthasone IFM : Intergroupe Francophone du Myélome Ig : Immunoglobuline
IMiDs : Immunomodulateurs IP : Inhibiteurs du Protéasome
IRd : Ixazomib Lénalidomide dexaméthasone IRM : Imagerie par Résonance Magnétique
Isatux Poma dex : Isatuximab Pomalidomide dexaméthasone IV : Intraveineux
KBd : Carfilzomib Bendamustine dexaméthasone KCd : Carfilzomib Cyclophosphamide dexaméthasone Kd : Carfilzomib dexaméthasone
KRd : Carfilzomib Lénalidomide dexaméthasone LNH : Lymphome Non Hodgkinien
MGUS : « Monoclonal Gammopathy of Undetermined Signifigance » Gammapathie monoclonale de signification indéterminée
MM : Myélome Multiple MP : Melphalan Prednisone
MPT : Melphalan Prednisone Thalidomide MPV : Melphalan Prednisone Bortézomib NaCl : Chlorure de Sodium
NCCN : National Comprehensive Cancer Network NK : Natural Killer
PAD : Bortézomib Doxorubicine dexaméthasone PCd : Pomalidomide Cyclophosphamide dexaméthasone PDV : Perdus de Vue
PO : per os
Poma-Cyclo-dex : Pomalidomide Cyclophosphamide dexaméthasone Poma-Dex : Pomalidomide dexaméthasone
RAD : Lénalidomide Doxorubicine Dexaméthasone Rd : Lénalidomide dexaméthasone
SC : Sous Cutané
SMR : Service Médical Rendu SPM : Second Primary Malignancies Td : Thalidomide dexaméthasone
URC : Unité de Reconstitution des Cytotoxiques VAD : Vincristine Doxorubicine Dexaméthasone VCd : Bortézomib Cyclophosphamide dexaméthasone Vd : Bortézomib dexaméthasone
VMCP : Vincristine Melphalan Cyclophosphamide Prednisone
VMCR : Bortézomib Méthylprednisolone Cyclophosphamide Lénalidomide
V-Poma-dex : Bortézomib Pomalidomide dexaméthasone VRd : Bortézomib Lénalidomide dexaméthasone
VTd : Bortézomib Thalidomide dexaméthasone
VTd-PACE : Bortézomib Thalidomide dexaméthasone Cisplatine Doxorubicine Cyclophosphamide Étoposide
Introduction
Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération clonale de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse. Le MM est la troisième hémopathie maligne la plus fréquente après le lymphome Non-Hodgkinien et la leucémie. Il représente 13% des cancers hématologiques et 1% de tous les cancers (1). La maladie touche principalement la population âgée dont l’âge médian de diagnostic est d’environ 70 ans, cependant elle touche également la population plus jeune (2). En 2018 le nombre de cas incidents de MM est estimé à 5442 patients en France et 159 985 patients à l’échelle mondiale (1,2). L’incidence du diagnostic est en constante augmentation chaque année. Par exemple le nombre de nouveaux cas répertorié en France de 1995 à 2018 a augmenté de 2950 à 5442 patients, soit une augmentation de 84,5%. Cette observation peut être liée à l’évolution des critères diagnostics et aux changements démographiques comme l’accroissement et le vieillissement de la population (2). Le nombre de décès dans le monde en raison d’un MM en 2018 est estimé à 106 105 patients (1).
Jusqu’aux années 2000, la stratégie thérapeutique pour la prise en charge du MM était limitée à la chimiothérapie conventionnelle avec comme principaux agents le melphalan, le cyclophosphamide, la vincristine, la doxorubicine et les corticoïdes. L’intégration de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques avec l’arrivée de nouveaux agents tels que les inhibiteurs du protéasome et les médicaments immunomodulateurs ont permis d’améliorer significativement la survie sans progression et la survie globale des patients ainsi que le taux de réponse et la profondeur de la réponse par rapport aux traitements conventionnels (3–8). L’introduction des agents de deuxième génération comme le carfilzomib, le pomalidomide, les anticorps monoclonaux et le panobinostat ont permis d’élargir la stratégie thérapeutique et ouvrent de nouvelles perspectives notamment pour le traitement de la rechute (9–14). Leur association initialement en doublet, puis en triplet et voire en quadriplet permet de combiner leurs mécanismes d’action distincts responsables d’un effet synergique sur la maladie et de diminuer leur toxicité (15). Les schémas thérapeutiques diffèrent entre la première ligne et la rechute et comprennent des phases d’induction, de consolidation, d’entretien ou de thérapie continue selon la réponse et la progression de la maladie. L’objectif de la thérapie continue et du traitement d’entretien est d’obtenir une cytoréduction clonale avec maladie résiduelle indétectable, permettant un contrôle prolongé des symptômes de la maladie. La thérapie continue consiste à administrer un agent cytotoxique sous forme de doublet ou triplet jusqu’à progression de la maladie, alors que l’entretien (ou maintenance) correspond à l’administration sur une durée fixe d’un agent unique ou en doublet suite à un traitement intensif préalable suivi d’une autogreffe de cellule souche
ces avancées thérapeutiques majeures, le temps de rémission et la réponse initiale aux agents thérapeutiques reste transitoire du fait de l'émergence de clones résistants entrainant des rechutes répétées se traduisant par la réapparition ou une ré-augmentation d’un pic monoclonal ou la réapparition des symptômes cliniques ou biologiques et nécessitant des lignes de traitements supplémentaires (15,17). De nombreuses combinaisons de cytotoxiques sont proposées par différentes recommandations institutionnelles pour le traitement de première ligne et pour pallier à la rechute et d’autres font l’objet de recherches cliniques, cependant aucun régime idéal n’est encore défini. De plus, la durée de la réponse diminue après chaque rechute, alertant sur le pronostic de la maladie et sur un éventuel échappement thérapeutique. Le choix de la thérapie est complexe et doit dépendre de plusieurs facteurs, à savoir l’évolution de la maladie au cours des traitements, le patient, son état général, ses comorbidités et leurs traitements, à la fois sur leur efficacité, leur tolérance et aussi sur leur impact sur la qualité de vie du patient (15,16).
Le Centre Hospitalier Bretagne Atlantique (CHBA) est doté d’une Unité de Reconstitution de Cytotoxiques. En 2019, près de 18100 préparations de chimiothérapie ont été fabriquées pour les services d’hématologie (6000 préparations) et d’oncologie (11000 préparations) qui regroupe l’oncologie digestive, pulmonaire, gynécologique, dermatologique. D’autres préparations sont fabriquées de manière moins fréquente pour les services de pédiatrie, de néphrologie, la réanimation et le CH de Ploërmel. Face à l’avancée majeure des traitements utilisés dans le MM et à la diversité des combinaisons et des schémas thérapeutiques, l’objectif du travail sur les protocoles du MM au CHBA est de les mettre à jour afin d’établir une stratégie thérapeutique clarifiée selon les recommandations actuelles et les avis d’experts. Afin de comprendre l’enjeu et la complexité de la prise en charge du MM, nous évoquerons dans une première partie chaque famille de molécules utilisées dans la thérapeutique du MM ainsi que les recommandations validées au niveau national et international en rappelant les points clés majeurs des combinaisons et des résultats obtenus au cours des essais cliniques. L’évolution de la stratégie thérapeutique sera ensuite illustrée dans la seconde partie par la requête des patients atteints d’un MM pris en charge au CHBA de 2009 à 2019. Les caractéristiques de la population seront présentées ainsi que l’évolution des protocoles utilisés au cours des dix dernières années. L’indication des protocoles sera également confrontée aux recommandations françaises et internationales pour vérifier la conformité de leur utilisation. Cet état des lieux amènera à la mise à jour des protocoles de chimiothérapies intraveineuses du MM utilisés au CHBA qui sera relatée dans une troisième partie. La révision des protocoles sera effectuée en comparaison avec les recommandations des experts et les protocoles du CHU de Nantes, qui est notre centre de référence pour la prise en charge des patients vannetais atteints de MM. Cette mise à jour permettra de dresser une stratégie thérapeutique sous forme de thésaurus pour la prise en charge des patients atteints de MM au CHBA.
Partie I. Recommandations dans la stratégie thérapeutique du myélome multiple
1. Le Myélome Multiple
Le Myélome multiple est une hémopathie maligne qui touche les plasmocytes qui sont des cellules du système immunitaire issues de la maturation des lymphocytes B. Leur prolifération incontrôlée s’accompagne d’une production importante d’une immunoglobuline monoclonale excrétée dans le sang et dans les urines. L’accumulation anormale des immunoglobulines est responsable de manifestations cliniques et biologiques caractérisées par les critères « CRAB », hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie et lésions osseuses. Le MM est systématiquement précédé d’un état asymptomatique appelé gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) qui est retrouvée dans environ 3 à 4% de la population au cours de l’âge de 50 ans. Le stade MGUS correspond la présence d’une gammapathie monoclonale en l’absence de manifestations cliniques selon les caractéristiques « CRAB » mais pouvant être révélateur d’une maladie plasmocytaire sous- jacente. Le stade MGUS nécessite une simple surveillance jusqu’à progression de la gammapathie. Le bilan comprend le dosage et l’électrophorèse des protéines sériques et urinaires permettant de détecter le pic de l’immunoglobuline monoclonale et une protéinurie de 24 heures des chaines légères (protéinurie de Bence-Jones), le myélogramme pour rechercher une infiltration plasmocytaire et un bilan radiologique devant l’éventuelle survenue de fractures osseuses pathologiques pour visualiser les lacunes osseuses (17). La progression vers un diagnostic de MM dépend du type de la protéine monoclonale (principalement IgG ou IgA), de leur concentration sérique (supérieur ou égal à 30g/L) et urinaire (supérieure ou égale à 500mg/24h), du rapport des chaînes légères kappa et lambda dans le sérum (supérieur ou égal à 100), de la plasmocytose dans la moelle osseuse (supérieure ou égale à 10%), de la proportion de cellules clonales au niveau plasmatique (supérieure ou égale à 60%) et de l’apparition des signes cliniques (critères « CRAB »). L’évolution de la MGUS en MM concerne des immunoglobulines (Ig) à chaine lourde IgG et IgA dans 80% des cas et des chaines légères dans 20%
des cas. Le taux de progression du MGUS vers le myélome multiple est de l’ordre de 1% par an. Il existe néanmoins un stade intermédiaire entre le MGUS et le MM correspondant à un myélome multiple indolent ou inactif sans manifestation clinique dont le risque de progression vers un MM est
international a défini des critères de haut risque de progression pour ces myélomes indolents (plasmocytose médullaire supérieure à 60%, ratio de chaines légères supérieure à 100 ou plus d’une lésion osseuse sur l’IRM) qui ont une indication thérapeutique à court terme (18). Le MM peut se manifester de manière moins fréquente en plasmocytome solitaire, défini par une localisation plasmocytaire tissulaire osseux ou extra-osseux sans présence de signes cliniques CRAB (18). Le MM peut également se présenter dans 2 à 5% des cas sous forme de leucémie à plasmocytes, correspondant à une forme agressive du myélome caractérisée par un taux de plasmocytes dans le sang circulant de plus de 20% (2,19). Une amylose systémique à chaîne légère peut également être retrouvée chez les patients atteints de MM. L’amylose se caractérise par l’infiltration de protéines à chaines légères monoclonales dans les tissus suite à un repliement incorrect de la protéine formant des fibrilles amyloïdes insolubles qui impactent le fonctionnement des organes. Les Ig avec chaines légères lambda sont plus fréquemment impliquées dans l’amylose. Les conséquences cliniques se manifestent au niveau du tractus urinaire, du cœur, du foie, de la peau, accompagnées de fatigue, d'œdème, de perte de poids ou de neuropathies périphériques. L’amylose peut être isolée ou combinée au MM. En cas d’amylose systémique isolée, les critères CRAB sont absents mais le recours au traitement et commun avec celui utilisé pour le MM pour certaines molécules (20–22).
La classification de Durie-Salmon et la classification internationale ISS (International Staging System) sont les classifications de référence utilisées pour établir un score pronostic (17,23).
Cependant, la recherche des anomalies cytogénétiques est actuellement réalisée afin de déterminer le risque de progression de la maladie. Les patients sont caractérisés « à haut risque cytogénétique » lorsqu’ils présentent des anomalies cytogénétiques spécifiques les exposant à la fois au risque de progression d’un MM indolent en un MM actif en un temps médian à 2 ans, ce qui est le cas chez les porteurs de la translocation t(4;14), le gain (1q21) et la délétion del(17p), mais aussi au risque de progression du MM avec une survie globale diminuée à un temps médian de 3 ans, comme c’est le cas pour les anomalies t(14;16), t(14;20) et del(17p), ou de 5 ans pour les patients à risque cytogénétique
« intermédiaire » pour les anomalies t(4;14) et gain (1q21). D’autres anomalies génétiques permettent de classer les patients au risque cytogénétique « standard » et les exposent à la fois au risque de progression du MM indolent en un MM actif en un temps médian de 5 ans et aussi une survie globale lors de MM actif estimée entre sept et dix ans. Les patients sans anomalies génétiques ont un temps de progression de MM indolent en MM actif estimé de 7 à 10 ans et un bon pronostic du MM actif avec une survie globale supérieure à sept ans (15,18,23). La stratégie thérapeutique s’appuie sur un traitement de chimiothérapie pour réduire la charge tumorale, ainsi que des traitements symptomatiques et prophylactiques. Les traitements symptomatiques comprennent des bisphosphonates (hypercalcémie), des érythropoïétines de synthèse (anémie), des antalgiques (douleurs osseuses), une hydratation suffisante (insuffisance rénale). Le traitement prophylactique aux
infections comprend une vaccination à jour, une prophylaxie antivirale et antibiotique et l’administration éventuelle d’immunoglobulines et d’agents de stimulation des granulocytes (5,17). La réponse au traitement cytotoxique est évaluée par la diminution du pic monoclonal dès les premiers cycles et en fin de traitement, ainsi que la diminution des symptômes clinico-biologiques (17).
2. Molécules utilisées dans le traitement du myélome multiple
Cette partie présente les molécules actuellement utilisées dans le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple, ainsi que leurs principales propriétés pharmacologiques et leurs indications actuelles validées dans l’AMM pour le traitement du MM.
2.1 Inhibiteurs du protéasome
Le protéasome est un complexe enzymatique intracellulaire ubiquitaire essentiel à l’activité protéolytique cellulaire. Il dégrade les protéines régulatrices impliquées dans le cycle cellulaire, l'apoptose, la transcription, l'adhésion cellulaire, l'angiogenèse et la présentation de l'antigène. Le protéasome se constitue notamment de la sous unité 26S qui regroupe la sous unité 20S, noyau catalytique du protéasome, et des complexes régulateurs. Les inhibiteurs du protéasome agissent à la fois sur les cellules myélomateuses et le microenvironnement de la moelle osseuse. Ils inhibent la prolifération, induisent l'apoptose des cellules tumorales et surmontent la résistance aux médicaments par inhibition du facteur nucléaire NF-kB et de la sécrétion d'interleukine IL-6 (24–26). Les structures chimiques des inhibiteurs du protéasome (IP) comprennent une chaine peptidique commune terminée par une fonction acide boronique ou une fonction aldéhyde, ainsi que des noyaux aromatiques pour permettre un encombrement de l’espace. Les structures des trois molécules utilisées sont présentées en figure 1 (27,28).
2.1.1 Bortézomib
Le bortézomib est un inhibiteur sélectif réversible de la sous unité 26S du protéasome et cible l’activité chymotrypsique (25). La posologie standard est de 1,3 mg/m2 de façon bi hebdomadaire. Les effets indésirables principalement rencontrés sont de type thrombocytopénie, neutropénie, neuropathie périphérique, fatigue et troubles gastro-intestinaux (29,30). Pour améliorer la tolérance, une réduction de dose est possible (31). L’espacement des administrations à une fois par semaine a montré une diminution des trombocytopénies tout en conservant une efficacité clinique (32). Enfin l’administration du bortézomib en sous cutanée permet de diminuer la fréquence de neuropathie périphérique par rapport à son administration intraveineuse (33).
La première indication du bortézomib dans le traitement du MM a été attribuée le 26/04/2004 chez des patients en progression ayant reçu au moins deux traitements antérieurs. Le bortézomib est actuellement pris en charge dans quatre indications :
- En première ligne de traitement
o En association au melphalan et à la prednisone, chez des patients non éligibles à la chimiothérapie intensive pour une greffe de CSH (AMM du 29/08/2008)
o En association à la dexaméthasone ou à la dexaméthasone et à la thalidomide pour le traitement d’induction des patients éligibles à la chimiothérapie intensive pour une greffe de CSH (AMM du 31/07/2013)
- Après au moins un traitement antérieur chez des patients ayant bénéficiés ou non à une greffe de CSH
o En monothérapie (AMM du 20/04/2005)
o En association à la dexaméthasone (AMM du 18/12/13)
L’indication du bortézomib dans le MM en progression en association à la doxorubicine liposomale pégylée après au moins un traitement antérieur chez les des patients ayant bénéficiés ou non à une greffe de CSH (AMM du 14/12/2007) n’est plus prise en charge en sus depuis le 01/01/2019. Le bortézomib initialement commercialisé sous le nom commercial Velcade® est désormais génériqué (34–37).
L’avis du 29 avril 2015 de la Commission de Transparence notifie que l’utilisation du bortézomib a été recommandée dans le traitement d’induction de première ligne des patients éligibles à la greffe de CSP en association avec d’autre molécules avant son obtention de l’AMM à savoir : bortézomib- lénalidomide-dexaméthasone, bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone et bortézomib- doxorubicine-dexaméthasone (38).
2.1.2 Carfilzomib
Le carfilzomib est un inhibiteur hautement sélectif et irréversible de la sous unité 20S du protéasome en ciblant l’activité chymotrypsique. Son activité ciblée entraine moins d’effets secondaires notamment des incidences plus faibles de neuropathie périphérique. Les principaux effets secondaires décrits sont la fatigue, anémie, nausées, troubles cardiaques (insuffisance cardiaque), troubles respiratoires (dyspnées), insuffisance rénale (élévation de la créatininémie) (39,40). La posologie usuelle du carfilzomib est de 20 et 56 mg/m2 ou de 20 et 27 mg/m2 selon son association avec la dexaméthasone seule ou combinée au lénalidomide. L’administration est intraveineuse et consécutive sur deux jour trois semaines sur quatre avec la dose initiale à 20mg/m2 les deux premiers jours du premier cycle, afin de prévenir une mauvaise tolérance liée à la première administration (10,11). Une étude comparant la posologie du carfilzomib à 70 mg/m2 administré une fois par semaine avec celle à 56 mg/m2 deux fois par semaine a montré une efficacité comparable et un profil de tolérance similaire. Ce schéma posologique n'est actuellement pas validé mais il est prometteur pour faciliter la prise en charge des patients dans les établissements de soins (41).
Le carfilzomib est commercialisé sous le nom Kyprolis®. Il est indiqué dans le traitement du MM chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur :
- En trithérapie associé au lénalidomide et la dexaméthasone (AMM le 15/11/2015) - En bithérapie avec la dexaméthasone (AMM du 29/06/2016)
Ces indications sont prises en charge en sus depuis le 19/07/2018 (42,43).
2.1.3 Ixazomib
L’ixazomib est un inhibiteur sélectif puissant et réversible de la sous unité 20S du protéasome en inhibant l’activité protéolytique de type chymotrypsine. Il est le premier inhibiteur du protéasome destiné à la voie orale. La posologie recommandée est de 4 mg par semaine à jour fixe 3 semaines sur 4 et doit être réduite en cas d’altération de la fonction rénale et hépatique. Les principaux effets indésirables retrouvés sont la thrombocytopénie, les troubles digestifs (diarrhées, nausées), l’éruption cutanée, la neuropathie périphérique (27,44). Aucune toxicité cumulative n’a été observée, permettant son utilisation à long terme (45).
L’ixazomib a obtenu son AMM le 21/11/2016. Il est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur. Il est
Bortézomib Carfilzomib Ixazomib Figure 1. Structures chimiques du bortézomib, du carfilzomib et de l’ixazomib
2.2 Immunomodulateurs
Les immunomodulateurs (IMiDs) présentent des activités anti-angiogéniques, cytotoxiques, immunomodulatrices. Leur mécanisme d’action est multiple et néanmoins toujours exploré. En effet le céréblon (CRBN) est considéré comme la cible principale des IMiDs responsable de leur activité anticancéreuse et tératogène. Le céréblon est un récepteur de substrat du complexe E3 ubiquitine ligase. La fixation des IMiDs au CRBN entraine la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 (Ikaros) et IKZF3 (Aiolos) entrainant l’activation des lymphocytes T (47,48). Les structures chimiques des trois molécules de la famille des IMids sont présentées dans la figure 2 (49). Les différences sont retrouvées au niveau du groupement NH2 du noyau aromatique et au niveau du carbonyle qui sont impliqués dans la fixation au CRBN et dans la diminution d’expression d’interféron IRF-4 (47).
Du fait de leur tératogénicité, une contraception efficace est obligatoire tout au long du traitement. Le patient doit en être informé avant l’instauration du traitement et doit signer préalablement la fiche d’accord de soins et de contraception. De plus le risque de survenue d’accidents thromboemboliques veineux et artériels est majoré avec la prise des IMiDs. L’instauration d’une thromboprophylaxie par antiagrégant plaquettaire (aspirine) ou par anticoagulant (héparine de bas poids moléculaire ou antivitamine K) est recommandée d’autant plus chez les patients à risque de thromboses (50,51).
2.2.1 Thalidomide
En plus de son action sur le céréblon, la thalidomide exerce également son activité sur les cellules tumorales en inhibant le TNF alpha (Tumor Necrosis Factor) et la production d’interleukines IL-6 et IL-12 (52). La thalidomide est administrée par voie orale et sa toxicité est dépendante de la dose. La posologie maximale recommandée avec la meilleure tolérance est de 200 mg par jour (53).
Les principaux effets secondaires retrouvés sont la somnolence, la constipation, la neuropathie, faiblesse musculaire (50).
L’AMM de la thalidomide est attribuée le 16/04/2008 en association au melphalan et à la prednisone en première ligne de traitement chez des patients de plus de 65 ans de traitement ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose (54,55).
2.2.2 Lénalidomide
Le lénalidomide possède des effets cytotoxiques induits par multiples mécanismes comme l’inhibition du facteur nucléaire NFkB et de l’IRF-4 (Interferon Regulatory Factor 4), la régulation de l’expression des facteurs pro-apoptotiques et anti-apoptotiques, l’inhibition de l’adhésion cellulaire et de la production d’interleukine IL-6, l’amélioration de l’activité des cellules T et des cellules NK (Natural Killer) (50,56). Le lénalidomide agit également sur le métabolisme osseux en inhibant l’activité des ostéoclastes (57). La dose maximale recommandée du lénalidomide est de 25 mg à posologie d’une prise par jour par voie orale pendant trois semaines sur quatre. Les effets indésirables du lénalidomide sont distincts de ceux observés avec la thalidomide : neutropénie, anémie, thrombocytopénie, fatigue, troubles digestifs (diarrhées, constipation), crampes musculaires (50,58).
Le lénalidomide peut cependant induire des tumeurs malignes primaires secondaires (ou « Second Primary Malignancies » SPM) lors d’une prise sur au long court. Ces tumeurs secondaires peuvent être à la fois de l’ordre hématologiques ou des tumeurs solides (50,59).
Le lénalidomide est commercialisé sous le nom Revlimid®. Il est indiqué dans le traitement du MM :
- En première ligne chez les patients non éligibles à une greffe de CSH :
o Associé à la dexaméthasone ou au melphalan et la prednisone (AMM le 19/02/2015) o Associé à la dexaméthasone et au bortézomib (AMM le 13/05/2019)
- En monothérapie en traitement d’entretien du MM non préalablement traité pour des patients ayant reçu une autogreffe de CSH (AMM le 24/02/2017)
- En échec ou en rechute à au moins un traitement antérieur en association à la dexaméthasone (AMM le 14/06/2007) (60,61)
2.2.3 Pomalidomide
Le mécanisme d’action du pomalidomide est multiple et similaire à celui décrit pour le lénalidomide (50,56) mais il n’y a pas de résistance croisée observée entre ces deux molécules, ce qui permet d’utiliser le pomalidomide en cas de rechute réfractaire au lénalidomide (62). La posologie usuelle est de 4 mg par jour pendant 21 jours sur 28 par voie orale. Les effets secondaires du pomalidomide sont essentiellement hématologiques (neutropénie, anémie, thrombocytopénie), pulmonaires (pneumonie), asthénie. La survenue de neuropathies et d’évènements thromboemboliques est rare (50,63,64).
La première indication du pomalidomide est attribuée le 05/08/2013 en association avec la dexaméthasone, en traitement du MM en rechute et réfractaire à partir de la 3ème ligne de traitement, chez les patients ayant reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib. Une extension d’indication est obtenue le 13/05/2019 en association avec le bortézomib et la dexaméthasone à partir de la 2ème ligne de traitement chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur sous lénalidomide. Le pomalidomide est commercialisé sous le nom Imnovid®
(65).
Thalidomide Lénalidomide Pomalidomide Figure 2. Structures chimiques de la thalidomide, du lénalidomide et du pomalidomide
2.3 Agents alkylants
Les agents alkylants sont des agents de réticulation de l'ADN qui provoquent des liaisons covalentes irréversibles au niveau de la base azotée de type guanine des brins d'ADN empêchant sa réplication et entrainant la mort cellulaire. Par leur structure chimique commune incluant les deux chaines alkylantes chloroéthylamine, le noyau aromatique et le groupement carboxylique, le cyclophosphamide, le melphalan et la bendamustine font partie de la famille des moutardes à l'azote (66,67). Les structures moléculaires sont présentées en figure 3. Les différences sont retrouvées au niveau du noyau aromatique, la bendamustine comporte un noyau benzimidazole conférant des propriétés antimétabolites et le cyclophosphamide comprend un cycle phosphoré qui sera dégradé en métabolite actif par les enzymes (66,67).
2.3.1 Bendamustine
La bendamustine est un agent alkylant de type purine. Elle se distingue des autres agents alkylants par son mécanisme d’action plus varié. Elle entraine des dommages étendus à l’ADN des cellules myélomateuses en bloquant le cycle cellulaire par inhibition des points de contrôle mitotiques, en inhibant les mécanismes de réparation de l’ADN et en activant la réponse au stress lié à l’endommagement du génome via les effets de la protéine p53, responsable de l’apoptose (66,68). La dose recommandée est de 80 à 150 mg/m2 administré en intraveineux sur deux jours consécutifs par cycle. Les principaux effets indésirables sont de l’ordre hématologique (cytopénie, anémie, thrombopénie), des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées), asthénie.
L’incidence de neurotoxicité est rare (69,70).
La bendamustine obtient son AMM le 15/07/2010 dans le traitement de première ligne du MM en association avec la prednisone chez des patients qui ne sont pas éligibles à la greffe de CSH et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic ne permettant pas l’utilisation de thalidomide ou de bortézomib, la neurotoxicité étant moindre avec la bendamustine par rapport au bortézomib et à la thalidomide. Cette indication n’est plus remboursée depuis le 01/03/2018. La bendamustine a été anciennement commercialisée sous le nom Levact® et elle est désormais génériquée (71–73).
2.3.2 Cyclophosphamide
Le cyclophosphamide est une prodrogue et nécessite d’être métabolisé pour déclencher son activité de liaison covalente à l’ADN. Il exerce également une action immunosuppressive puissante sur les cellules T et B permettant son utilisation fréquente en traitement d’intensification avant une greffe de CSP (67). Le cyclophosphamide a obtenu son AMM le 27/04/1960. Entre autres du traitement du MM, il est indiqué en traitement de première intention pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse en association avec une irradiation totale du corps ou avec le busulphan, à une posologie haute dose de 2 à 4 g/m2. Le cyclophosphamide est également indiqué en première intention pour le traitement du MM seul ou en association avec d’autres agents cytotoxiques (74,75).
La posologie par voie orale peut varier de 50 mg tous les 2 jours à 500 mg/m2 en une prise par semaine selon les protocoles (76,77). Les effets indésirables principaux du cyclophosphamide sont d’ordre hématologique avec notamment une neutropénie fébrile (77,78). Il est commercialisé sous le nom Endoxan® et la forme injectable est génériquée (74,79).
2.3.3 Melphalan
Le melphalan peut être administré par voie orale et injectable. La posologie habituelle est de 9 mg/m2 pendant les 4 premiers jours consécutifs du cycle par voie orale (80). La dose de melphalan à 200 mg/m2 habituellement utilisée pour l’intensification avant autogreffe peut être réduite chez les patients âgés de plus de 70 ans éligibles à recevoir une greffe de CSH (81). Les effets indésirables principaux du melphalan à haute dose sont la neutropénie, thrombocytopénie, troubles gastro- intestinaux et infections (82). L’AMM du melphalan est obtenue le 04/08/1998 en première intention dans le traitement du MM chez les patients symptomatiques de plus de 65 ans, seul ou en association avec d'autres agents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou totale en traitement d'intensification. Il est commercialisé sous le nom Alkeran® (83,84).
Melphalan Cyclophosphamide Bendamustine
Figure 3. Structures chimiques du melphalan, du cyclophosphamide et de la bendamustine
2.4 Anticorps monoclonaux
2.4.1 Daratumumab
Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain IgG1κ de haute affinité contre la glycoprotéine transmembranaire de type II CD38. Cette glycoprotéine participe à la transduction du signal permettant la migration et l’adhésion cellulaire (85). Le CD38 est fortement exprimé à la surface des cellules plasmatiques normales et des cellules myélomateuses par rapport à sa faible expression sur les autres cellules non tumorales, par ce fait le CD38 est potentiellement une cible thérapeutique importante pour le traitement du myélome. Le daratumumab inhibe la croissance des cellules tumorales exprimant le CD38 par différents mécanismes cytotoxiques comme la phagocytose médiée par les macrophages, la forte cytotoxicité médiée par le complément et dépendants des anticorps et par apoptose (86–90).
La posologie usuelle du daratumumab est de 16 mg/kg administré en perfusion intraveineuse à la fréquence d’une fois par semaine à une fois par mois selon les cycles. Une prémédication est nécessaire pour éviter les réactions liées à la perfusion, généralement majorées lors de la première perfusion (congestion nasale, toux, rhinite allergique, maux gorge, dyspnée). Afin de limiter la survenue ces réactions, la durée de la perfusion doit être prolongée (généralement sur six heures) lors de la première perfusion, puis elle peut être accélérée pour les perfusions suivantes. La diminution de dose à 8mg/kg sur 2 jours consécutifs peut également être envisagée si des perfusions plus rapides entrainent des effets indésirables (90). L’administration en 90 minutes à partir de la troisième infusion a été étudiée et a montré une bonne tolérance chez les patients sous couvert d’une prémédication (paracétamol, diphenhydramine et dexaméthasone) (91). L’administration sous cutanée à dose fixe de 1800 mg est également étudiée pour permettre de diminuer la durée de perfusion et a montré un profil d’innocuité amélioré tout en conservant une efficacité sur la réponse clinique. Cette voie d’administration n’est pas encore commercialisée (90,92).
Le daratumumab présente également une bonne tolérance clinique, les autres effets indésirables majoritairement décrits sont des effets hématologiques (thrombocytopénie, anémie, neutropénie) et pulmonaires (pneumonie) (87,90).
Le daratumumab est commercialisé sous le nom Darzalex®. Il est indiqué dans le traitement du myélome multiple :
- En première ligne de traitement pour les patients éligibles à une autogreffe de CSH associé au bortézomib, à la thalidomide et la dexaméthasone (AMM du 20/01/20)
- En première ligne de traitement pour les patients non éligibles à une autogreffe : o Associé au bortézomib, au melphalan et la prednisone (AMM le 31/08/2018)
o Associé au lénalidomide et la dexaméthasone (AMM le 19/11/2019). Cette indication est en attente de remboursement
- En deuxième ligne de traitement associé au lénalidomide et à la dexaméthasone, ou au bortézomib et à la dexaméthasone (AMM le 28/04/2017)
- En monothérapie en troisième ligne de traitement, dont les traitements antérieurs incluaient un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur (AMM le 20/05/2016). Cette indication ne bénéficie pas d’un remboursement au 31/12/2019 (93,94).
2.4.2 Isatuximab
L’isatuximab est un anticorps monoclonal humain d'immunoglobuline G1 (IgG1) ciblant un épitope spécifique sur CD38 distinct de celui ciblé par la daratumumab. Sa fixation au CD38 entraine la mort de la cellule myélomateuse majoritairement par le biais de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps par les cellules NK (Natural Killer), mais aussi par la cytotoxicité dépendante du complément et par la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps. De plus, l’isatuximab induit une apoptose directe sur les cellules cibles. Son activité est potentialisée lors de sa combinaison avec d’autres agents cytotoxiques comme les inhibiteurs du protéasome et les immunomodulateurs. En effet il a été démontré que son association avec le pomalidomide accroit sa cytotoxicité cellulaire in vitro et son efficacité clinique (95). La dose d’isatuximab en monothérapie est de 20 mg/kg et de 10 mg/kg lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres chimiothérapies. L’isatuximab est bien toléré. Les effets indésirables décrits sont de l’ordre hématologique (anémie, neutropénie, lymphopénie, thrombopénie) ainsi que nausées, fatigue, dyspnée, toux, et des réactions liées à la première perfusion (85,88,96).
L’isatuximab est indiqué dans le MM en rechute et réfractaire, en traitement de troisième ligne, en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, chez le patient adulte ayant reçu au moins deux traitements antérieurs incluant le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome. Il est commercialisé sous le nom Sarclisa®. Son utilisation fait l’objet d’une ATU de cohorte depuis le 23/12/2019 (97).
2.4.3 Elotuzumab
L’élotuzumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 ciblant la molécule d’activation lymphocytaire de signalisation F7 (SLAMF7). Cette protéine est fortement exprimée à la surface des cellules du myélome et des cellules NK et sa présence n’a pas été constatée sur les autres tissus sains. L’élotuzumab induit la cytotoxicité à médiation dépendante des anticorps par la voie CD16 et active les cellules NK provoquant la mort ciblée des cellules myélomateuses (98). La posologie recommandée est de 10 mg/kg à 20 mg/kg en perfusion intraveineuse une fois par semaine à tous les 15 jours selon le schéma protocolaire et les associations. L’élotuzumab est bien toléré et n’apporte pas de toxicité supplémentaire lorsqu’il est utilisé en association. Les effets indésirables principalement observés sont les réactions liées aux premières perfusions (98–100). L’élotuzumab n’a pas d’indication validée dans l’AMM en France, mais il a été approuvé par la FDA et l’EMA dans deux indications : en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients atteints de MM ayant reçu un à trois traitements antérieurs ; en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone chez les patients atteints de MM qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs, dont le lénalidomide et un IP (88).
2.5 Inhibiteur de l’histone désacétylase : panobinostat
Le panobinostat est un puissant inhibiteur non sélectif de l’histone désacétylase (HDAC).
L’histone désacétylase est une enzyme qui agit sur les histones et les facteurs de transcription pour réguler la conformation et la transcription de l’ADN ainsi que la différenciation et la survie cellulaire.
Le panobinostat inhibe la prolifération cellulaire et entraine l’apoptose des cellules myélomateuses. Il présente également une action complémentaire à celle des IP en réduisant la réponse cellulaire induite face à l’accumulation de protéines non clivées par le protéasome. Leur combinaison est responsable d’une toxicité synergique, l’accumulation excessive des protéines non dégradées entrainant l’apoptose de la cellule (9). La structure chimique du panobinostat est présentée en figure 4 (101). Le panobinostat est administré par voie orale à une posologie de 10 à 20 mg tous les trois jours deux semaines sur trois, sans dépasser la dose maximale tolérable de 60 mg par semaine. Les principaux effets indésirables sont la thrombocytopénie, anémie, neutropénie, diarrhée, fatigue (9,102). Un allongement de l’espace QT a également été observé lors de l’administration du panobinostat en
lors d’augmentation des doses. Un électrocardiogramme de contrôle doit alors être effectué avant l’instauration et en cours de traitement par panobinostat. De plus la prise concomitante de médicaments allongeant le QT doit être évitée si possible (9,103). L’ajout du panobinostat en association au bortézomib et à la dexaméthasone n’impacte pas la qualité de vie (104).
Le panobinostat reçoit son AMM le 28/08/2015 dans le traitement du MM en rechute ou réfractaire à partir de la troisième ligne de traitement, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, chez des patients ayant reçu un traitement antérieur comportant du bortézomib et un agent immunomodulateur. Il est commercialisé sous le nom Farydak® (105).
Figure 4. Structure chimique du panobinostat
2.6 Corticoïdes : méthylprednisolone, prednisone, dexaméthasone
Par leur activité immunosuppressive, les corticoïdes sont utilisés en association aux médicaments cytotoxiques pour potentialiser leur action. En effet des études ont montré le rôle bénéfique des corticoïdes en association par rapport à l’agent cytotoxique utilisé en monothérapie sur l’allongement du temps de progression et l’allongement de la survie sans progression : bortézomib- dexaméthasone (106), carfilzomib-dexaméthasone, pomalidomide-dexaméthasone (64), lénalidomide- dexaméthasone (6) … La dexaméthasone est la plus couramment utilisée et s’administre à la posologie de 20 à 40 mg une à deux fois par semaine selon le schéma protocolaire et la tolérance. Associée au lénalidomide, la dexaméthasone est mieux tolérée à une posologie faible « low-dose » de 40 mg aux jours 1, 8, 15, 22 par rapport à une posologie plus élevée « high dose » de 40 mg aux jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 pour un cycle de 28 jours, en raison d’une diminution d’effets indésirables comme les infections, les thromboses veineuses, les faiblesses musculaires (107). La méthylprednisolone et la prednisone sont également des alternatives en cas de mauvaise tolérance à la dexaméthasone. Les corticoïdes ont aussi le rôle de prémédication pour prévenir les réactions d’hypersensibilité liées à la perfusion des chimiothérapies (13).
2.7 Anthracycline : doxorubicine
La doxorubicine est un agent appartenant à la famille des anthracyclines. Elle exerce son mécanisme d’action en agissant sur les enzymes topoisomérases 2 entrainant la cassure des deux brins de l’ADN (108). La structure chimique de la doxorubicine est présentée en figure 5 (108). Les effets indésirables décrits de la doxorubicine à la posologie de 30 mg/m2 sont la neutropénie, thrombopénie, nausées et vomissements, stomatites. Historiquement la doxorubicine a fait partie des protocoles d’induction de référence en association avec la vincristine et la dexaméthasone (VAD) puis en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PAD). La doxorubicine a obtenu son AMM le 14/12/2007 en association avec le bortézomib pour le traitement de deuxième ligne du myélome multiple en progression chez les patients inéligibles ou ceux ayant reçu une greffe de moelle osseuse.
Mais cette indication n’est plus remboursée depuis le 01/09/2016 en raison d’un service médical rendu jugé insuffisant et une absence d’amélioration du service médical rendu par rapport au bortézomib seul dans le traitement du MM en progression. La doxorubicine sous forme liposomale pegylée présente moins de toxicité que la doxorubicine conventionnelle et elle est commercialisée sous le nom de Caelyx® (36,37,109,110).
Figure 5. Structure chimique de la doxorubicine
2.8 Résumé des molécules et leurs indications en schéma
La chronologie de la mise sur le marché des molécules pour le traitement du myélome et leurs indications en première, seconde ou troisième ligne sont résumées dans la figure 6.
Figure 6. Chronologie des indications des molécules utilisées dans le traitement du Myélome Multiple selon leurs périodes de mise sur le marché et d’extension de l’AMM de 1950 à 2020
