Stratégie thérapeutique maintenue au CHBA : thésaurus

4.1 Première ligne

4.2 Deuxième ligne

Conclusion Bibliographie Table des matières Table des illustrations Table des tableaux Annexes

Liste des abréviations

ADN : Acide Désoxyribonucléique AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation Bendamustine-dex : Bendamustine dexaméthasone Benda-Poma : Bendamustine Pomalidomide BRd : Bendamustine Lénalidomide dexaméthasone BTd : Bendamustine Thalidomide dexaméthasone BVd : Bendamustine Bortézomib dexaméthasone

BVAP : Carmustine Vincristine Doxorubicine Prednisone BVd : Bendamustine Bortézomib dexaméthasone CHBA : Centre Hospitalier Bretagne Atlantique CH : Centre Hospitalier

CHU : Centre Hospitalo-Universitaire

COP 21 : Cyclophosphamide Vincristine Prednisone CSH : Cellules Souches Hématopoïétiques

CSP : Cellules Souches du sang Périphérique

CRd : Cyclophosphamide Lénalidomide dexaméthasone CTd : Cyclophosphamide Thalidomide dexaméthasone

C-VAD : Cyclophosphamide Vincristine Doxorubicine dexaméthasone DCI : Dénomination Commune Internationale

D-Kd : Daratumumab Carfilzomib dexaméthasone D-KPoma : Daratumumab Carfilzomib Pomalidomide

D-KRd : Daratumumab Carfilzomib Lénalidomide dexaméthasone D-MPV : Daratumumab Melphalan Prednisone Bortézomib Doxorubicine LP : Doxorubicine Liposomale Pegylée DRd : Daratumumab Lénalidomide dexaméthasone DVd : Daratumumab Bortézomib dexaméthasone EC : Essai Clinique

EMA : European Medicines Agency

ESMO : European Society for Medical Oncology FDA : Food and Drug Administration

G5 : Glucose 5%

HAD : Hospitalisation à Domicile HDJ : Hôpital de Jour

ICd : Ixazomib Cyclophosphamide dexaméthasone IFM : Intergroupe Francophone du Myélome Ig : Immunoglobuline

IMiDs : Immunomodulateurs IP : Inhibiteurs du Protéasome

IRd : Ixazomib Lénalidomide dexaméthasone IRM : Imagerie par Résonance Magnétique

Isatux Poma dex : Isatuximab Pomalidomide dexaméthasone IV : Intraveineux

KBd : Carfilzomib Bendamustine dexaméthasone KCd : Carfilzomib Cyclophosphamide dexaméthasone Kd : Carfilzomib dexaméthasone

KRd : Carfilzomib Lénalidomide dexaméthasone LNH : Lymphome Non Hodgkinien

MGUS : « Monoclonal Gammopathy of Undetermined Signifigance » Gammapathie monoclonale de signification indéterminée

MM : Myélome Multiple MP : Melphalan Prednisone

MPT : Melphalan Prednisone Thalidomide MPV : Melphalan Prednisone Bortézomib NaCl : Chlorure de Sodium

NCCN : National Comprehensive Cancer Network NK : Natural Killer

PAD : Bortézomib Doxorubicine dexaméthasone PCd : Pomalidomide Cyclophosphamide dexaméthasone PDV : Perdus de Vue

PO : per os

Poma-Cyclo-dex : Pomalidomide Cyclophosphamide dexaméthasone Poma-Dex : Pomalidomide dexaméthasone

RAD : Lénalidomide Doxorubicine Dexaméthasone Rd : Lénalidomide dexaméthasone

SC : Sous Cutané

SMR : Service Médical Rendu SPM : Second Primary Malignancies Td : Thalidomide dexaméthasone

URC : Unité de Reconstitution des Cytotoxiques VAD : Vincristine Doxorubicine Dexaméthasone VCd : Bortézomib Cyclophosphamide dexaméthasone Vd : Bortézomib dexaméthasone

VMCP : Vincristine Melphalan Cyclophosphamide Prednisone

VMCR : Bortézomib Méthylprednisolone Cyclophosphamide Lénalidomide

V-Poma-dex : Bortézomib Pomalidomide dexaméthasone VRd : Bortézomib Lénalidomide dexaméthasone

VTd : Bortézomib Thalidomide dexaméthasone

VTd-PACE : Bortézomib Thalidomide dexaméthasone Cisplatine Doxorubicine Cyclophosphamide Étoposide

Introduction

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération clonale de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse. Le MM est la troisième hémopathie maligne la plus fréquente après le lymphome Non-Hodgkinien et la leucémie. Il représente 13% des cancers hématologiques et 1% de tous les cancers (1). La maladie touche principalement la population âgée dont l’âge médian de diagnostic est d’environ 70 ans, cependant elle touche également la population plus jeune (2). En 2018 le nombre de cas incidents de MM est estimé à 5442 patients en France et 159 985 patients à l’échelle mondiale (1,2). L’incidence du diagnostic est en constante augmentation chaque année. Par exemple le nombre de nouveaux cas répertorié en France de 1995 à 2018 a augmenté de 2950 à 5442 patients, soit une augmentation de 84,5%. Cette observation peut être liée à l’évolution des critères diagnostics et aux changements démographiques comme l’accroissement et le vieillissement de la population (2). Le nombre de décès dans le monde en raison d’un MM en 2018 est estimé à 106 105 patients (1).

Jusqu’aux années 2000, la stratégie thérapeutique pour la prise en charge du MM était limitée à la chimiothérapie conventionnelle avec comme principaux agents le melphalan, le cyclophosphamide, la vincristine, la doxorubicine et les corticoïdes. L’intégration de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques avec l’arrivée de nouveaux agents tels que les inhibiteurs du protéasome et les médicaments immunomodulateurs ont permis d’améliorer significativement la survie sans progression et la survie globale des patients ainsi que le taux de réponse et la profondeur de la réponse par rapport aux traitements conventionnels (3–8). L’introduction des agents de deuxième génération comme le carfilzomib, le pomalidomide, les anticorps monoclonaux et le panobinostat ont permis d’élargir la stratégie thérapeutique et ouvrent de nouvelles perspectives notamment pour le traitement de la rechute (9–14). Leur association initialement en doublet, puis en triplet et voire en quadriplet permet de combiner leurs mécanismes d’action distincts responsables d’un effet synergique sur la maladie et de diminuer leur toxicité (15). Les schémas thérapeutiques diffèrent entre la première ligne et la rechute et comprennent des phases d’induction, de consolidation, d’entretien ou de thérapie continue selon la réponse et la progression de la maladie. L’objectif de la thérapie continue et du traitement d’entretien est d’obtenir une cytoréduction clonale avec maladie résiduelle indétectable, permettant un contrôle prolongé des symptômes de la maladie. La thérapie continue consiste à administrer un agent cytotoxique sous forme de doublet ou triplet jusqu’à progression de la maladie, alors que l’entretien (ou maintenance) correspond à l’administration sur une durée fixe d’un agent unique ou en doublet suite à un traitement intensif préalable suivi d’une autogreffe de cellule souche

ces avancées thérapeutiques majeures, le temps de rémission et la réponse initiale aux agents thérapeutiques reste transitoire du fait de l'émergence de clones résistants entrainant des rechutes répétées se traduisant par la réapparition ou une ré-augmentation d’un pic monoclonal ou la réapparition des symptômes cliniques ou biologiques et nécessitant des lignes de traitements supplémentaires (15,17). De nombreuses combinaisons de cytotoxiques sont proposées par différentes recommandations institutionnelles pour le traitement de première ligne et pour pallier à la rechute et d’autres font l’objet de recherches cliniques, cependant aucun régime idéal n’est encore défini. De plus, la durée de la réponse diminue après chaque rechute, alertant sur le pronostic de la maladie et sur un éventuel échappement thérapeutique. Le choix de la thérapie est complexe et doit dépendre de plusieurs facteurs, à savoir l’évolution de la maladie au cours des traitements, le patient, son état général, ses comorbidités et leurs traitements, à la fois sur leur efficacité, leur tolérance et aussi sur leur impact sur la qualité de vie du patient (15,16).

Le Centre Hospitalier Bretagne Atlantique (CHBA) est doté d’une Unité de Reconstitution de Cytotoxiques. En 2019, près de 18100 préparations de chimiothérapie ont été fabriquées pour les services d’hématologie (6000 préparations) et d’oncologie (11000 préparations) qui regroupe l’oncologie digestive, pulmonaire, gynécologique, dermatologique. D’autres préparations sont fabriquées de manière moins fréquente pour les services de pédiatrie, de néphrologie, la réanimation et le CH de Ploërmel. Face à l’avancée majeure des traitements utilisés dans le MM et à la diversité des combinaisons et des schémas thérapeutiques, l’objectif du travail sur les protocoles du MM au CHBA est de les mettre à jour afin d’établir une stratégie thérapeutique clarifiée selon les recommandations actuelles et les avis d’experts. Afin de comprendre l’enjeu et la complexité de la prise en charge du MM, nous évoquerons dans une première partie chaque famille de molécules utilisées dans la thérapeutique du MM ainsi que les recommandations validées au niveau national et international en rappelant les points clés majeurs des combinaisons et des résultats obtenus au cours des essais cliniques. L’évolution de la stratégie thérapeutique sera ensuite illustrée dans la seconde partie par la requête des patients atteints d’un MM pris en charge au CHBA de 2009 à 2019. Les caractéristiques de la population seront présentées ainsi que l’évolution des protocoles utilisés au cours des dix dernières années. L’indication des protocoles sera également confrontée aux recommandations françaises et internationales pour vérifier la conformité de leur utilisation. Cet état des lieux amènera à la mise à jour des protocoles de chimiothérapies intraveineuses du MM utilisés au CHBA qui sera relatée dans une troisième partie. La révision des protocoles sera effectuée en comparaison avec les recommandations des experts et les protocoles du CHU de Nantes, qui est notre centre de référence pour la prise en charge des patients vannetais atteints de MM. Cette mise à jour permettra de dresser une stratégie thérapeutique sous forme de thésaurus pour la prise en charge des patients atteints de MM au CHBA.

Partie I. Recommandations dans la stratégie thérapeutique du myélome multiple

1. Le Myélome Multiple

Le Myélome multiple est une hémopathie maligne qui touche les plasmocytes qui sont des cellules du système immunitaire issues de la maturation des lymphocytes B. Leur prolifération incontrôlée s’accompagne d’une production importante d’une immunoglobuline monoclonale excrétée dans le sang et dans les urines. L’accumulation anormale des immunoglobulines est responsable de manifestations cliniques et biologiques caractérisées par les critères « CRAB », hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie et lésions osseuses. Le MM est systématiquement précédé d’un état asymptomatique appelé gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) qui est retrouvée dans environ 3 à 4% de la population au cours de l’âge de 50 ans. Le stade MGUS correspond la présence d’une gammapathie monoclonale en l’absence de manifestations cliniques selon les caractéristiques « CRAB » mais pouvant être révélateur d’une maladie plasmocytaire sous-jacente. Le stade MGUS nécessite une simple surveillance jusqu’à progression de la gammapathie. Le bilan comprend le dosage et l’électrophorèse des protéines sériques et urinaires permettant de détecter le pic de l’immunoglobuline monoclonale et une protéinurie de 24 heures des chaines légères (protéinurie de Bence-Jones), le myélogramme pour rechercher une infiltration plasmocytaire et un bilan radiologique devant l’éventuelle survenue de fractures osseuses pathologiques pour visualiser les lacunes osseuses (17). La progression vers un diagnostic de MM dépend du type de la protéine monoclonale (principalement IgG ou IgA), de leur concentration sérique (supérieur ou égal à 30g/L) et urinaire (supérieure ou égale à 500mg/24h), du rapport des chaînes légères kappa et lambda dans le sérum (supérieur ou égal à 100), de la plasmocytose dans la moelle osseuse (supérieure ou égale à 10%), de la proportion de cellules clonales au niveau plasmatique (supérieure ou égale à 60%) et de l’apparition des signes cliniques (critères « CRAB »). L’évolution de la MGUS en MM concerne des immunoglobulines (Ig) à chaine lourde IgG et IgA dans 80% des cas et des chaines légères dans 20%

des cas. Le taux de progression du MGUS vers le myélome multiple est de l’ordre de 1% par an. Il existe néanmoins un stade intermédiaire entre le MGUS et le MM correspondant à un myélome multiple indolent ou inactif sans manifestation clinique dont le risque de progression vers un MM est

international a défini des critères de haut risque de progression pour ces myélomes indolents (plasmocytose médullaire supérieure à 60%, ratio de chaines légères supérieure à 100 ou plus d’une lésion osseuse sur l’IRM) qui ont une indication thérapeutique à court terme (18). Le MM peut se manifester de manière moins fréquente en plasmocytome solitaire, défini par une localisation plasmocytaire tissulaire osseux ou extra-osseux sans présence de signes cliniques CRAB (18). Le MM peut également se présenter dans 2 à 5% des cas sous forme de leucémie à plasmocytes, correspondant à une forme agressive du myélome caractérisée par un taux de plasmocytes dans le sang circulant de plus de 20% (2,19). Une amylose systémique à chaîne légère peut également être retrouvée chez les patients atteints de MM. L’amylose se caractérise par l’infiltration de protéines à chaines légères monoclonales dans les tissus suite à un repliement incorrect de la protéine formant des fibrilles amyloïdes insolubles qui impactent le fonctionnement des organes. Les Ig avec chaines légères lambda sont plus fréquemment impliquées dans l’amylose. Les conséquences cliniques se manifestent au niveau du tractus urinaire, du cœur, du foie, de la peau, accompagnées de fatigue, d'œdème, de perte de poids ou de neuropathies périphériques. L’amylose peut être isolée ou combinée au MM. En cas d’amylose systémique isolée, les critères CRAB sont absents mais le recours au traitement et commun avec celui utilisé pour le MM pour certaines molécules (20–22).

La classification de Durie-Salmon et la classification internationale ISS (International Staging System) sont les classifications de référence utilisées pour établir un score pronostic (17,23).

Cependant, la recherche des anomalies cytogénétiques est actuellement réalisée afin de déterminer le risque de progression de la maladie. Les patients sont caractérisés « à haut risque cytogénétique » lorsqu’ils présentent des anomalies cytogénétiques spécifiques les exposant à la fois au risque de progression d’un MM indolent en un MM actif en un temps médian à 2 ans, ce qui est le cas chez les porteurs de la translocation t(4;14), le gain (1q21) et la délétion del(17p), mais aussi au risque de progression du MM avec une survie globale diminuée à un temps médian de 3 ans, comme c’est le cas pour les anomalies t(14;16), t(14;20) et del(17p), ou de 5 ans pour les patients à risque cytogénétique

« intermédiaire » pour les anomalies t(4;14) et gain (1q21). D’autres anomalies génétiques permettent de classer les patients au risque cytogénétique « standard » et les exposent à la fois au risque de progression du MM indolent en un MM actif en un temps médian de 5 ans et aussi une survie globale lors de MM actif estimée entre sept et dix ans. Les patients sans anomalies génétiques ont un temps de progression de MM indolent en MM actif estimé de 7 à 10 ans et un bon pronostic du MM actif avec une survie globale supérieure à sept ans (15,18,23). La stratégie thérapeutique s’appuie sur un traitement de chimiothérapie pour réduire la charge tumorale, ainsi que des traitements symptomatiques et prophylactiques. Les traitements symptomatiques comprennent des bisphosphonates (hypercalcémie), des érythropoïétines de synthèse (anémie), des antalgiques (douleurs osseuses), une hydratation suffisante (insuffisance rénale). Le traitement prophylactique aux

infections comprend une vaccination à jour, une prophylaxie antivirale et antibiotique et l’administration éventuelle d’immunoglobulines et d’agents de stimulation des granulocytes (5,17). La réponse au traitement cytotoxique est évaluée par la diminution du pic monoclonal dès les premiers cycles et en fin de traitement, ainsi que la diminution des symptômes clinico-biologiques (17).

2. Molécules utilisées dans le traitement du myélome multiple

Cette partie présente les molécules actuellement utilisées dans le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple, ainsi que leurs principales propriétés pharmacologiques et leurs indications actuelles validées dans l’AMM pour le traitement du MM.

2.1 Inhibiteurs du protéasome

Le protéasome est un complexe enzymatique intracellulaire ubiquitaire essentiel à l’activité protéolytique cellulaire. Il dégrade les protéines régulatrices impliquées dans le cycle cellulaire, l'apoptose, la transcription, l'adhésion cellulaire, l'angiogenèse et la présentation de l'antigène. Le protéasome se constitue notamment de la sous unité 26S qui regroupe la sous unité 20S, noyau catalytique du protéasome, et des complexes régulateurs. Les inhibiteurs du protéasome agissent à la fois sur les cellules myélomateuses et le microenvironnement de la moelle osseuse. Ils inhibent la prolifération, induisent l'apoptose des cellules tumorales et surmontent la résistance aux médicaments par inhibition du facteur nucléaire NF-kB et de la sécrétion d'interleukine IL-6 (24–26). Les structures chimiques des inhibiteurs du protéasome (IP) comprennent une chaine peptidique commune terminée par une fonction acide boronique ou une fonction aldéhyde, ainsi que des noyaux aromatiques pour permettre un encombrement de l’espace. Les structures des trois molécules utilisées sont présentées en figure 1 (27,28).

2.1.1 Bortézomib

Le bortézomib est un inhibiteur sélectif réversible de la sous unité 26S du protéasome et cible l’activité chymotrypsique (25). La posologie standard est de 1,3 mg/m² de façon bi hebdomadaire. Les effets indésirables principalement rencontrés sont de type thrombocytopénie, neutropénie, neuropathie périphérique, fatigue et troubles gastro-intestinaux (29,30). Pour améliorer la tolérance, une réduction de dose est possible (31). L’espacement des administrations à une fois par semaine a montré une diminution des trombocytopénies tout en conservant une efficacité clinique (32). Enfin l’administration du bortézomib en sous cutanée permet de diminuer la fréquence de neuropathie périphérique par rapport à son administration intraveineuse (33).

La première indication du bortézomib dans le traitement du MM a été attribuée le 26/04/2004 chez des patients en progression ayant reçu au moins deux traitements antérieurs. Le bortézomib est actuellement pris en charge dans quatre indications :

- En première ligne de traitement

o En association au melphalan et à la prednisone, chez des patients non éligibles à la chimiothérapie intensive pour une greffe de CSH (AMM du 29/08/2008)

o En association à la dexaméthasone ou à la dexaméthasone et à la thalidomide pour le traitement d’induction des patients éligibles à la chimiothérapie intensive pour une greffe de CSH (AMM du 31/07/2013)

- Après au moins un traitement antérieur chez des patients ayant bénéficiés ou non à une greffe de CSH

o En monothérapie (AMM du 20/04/2005)

o En association à la dexaméthasone (AMM du 18/12/13)

L’indication du bortézomib dans le MM en progression en association à la doxorubicine liposomale pégylée après au moins un traitement antérieur chez les des patients ayant bénéficiés ou non à une greffe de CSH (AMM du 14/12/2007) n’est plus prise en charge en sus depuis le 01/01/2019. Le bortézomib initialement commercialisé sous le nom commercial Velcade® est désormais génériqué (34–37).

L’avis du 29 avril 2015 de la Commission de Transparence notifie que l’utilisation du bortézomib a été recommandée dans le traitement d’induction de première ligne des patients éligibles à la greffe de CSP en association avec d’autre molécules avant son obtention de l’AMM à savoir : bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone, bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone et bortézomib-doxorubicine-dexaméthasone (38).

2.1.2 Carfilzomib

Le carfilzomib est un inhibiteur hautement sélectif et irréversible de la sous unité 20S du protéasome en ciblant l’activité chymotrypsique. Son activité ciblée entraine moins d’effets secondaires notamment des incidences plus faibles de neuropathie périphérique. Les principaux effets secondaires décrits sont la fatigue, anémie, nausées, troubles cardiaques (insuffisance cardiaque), troubles respiratoires (dyspnées), insuffisance rénale (élévation de la créatininémie) (39,40). La posologie usuelle du carfilzomib est de 20 et 56 mg/m² ou de 20 et 27 mg/m² selon son association avec la dexaméthasone seule ou combinée au lénalidomide. L’administration est intraveineuse et consécutive sur deux jour trois semaines sur quatre avec la dose initiale à 20mg/m² les deux premiers jours du premier cycle, afin de prévenir une mauvaise tolérance liée à la première administration (10,11). Une étude comparant la posologie du carfilzomib à 70 mg/m² administré une fois par semaine avec celle à 56 mg/m² deux fois par semaine a montré une efficacité comparable et un profil de tolérance similaire. Ce schéma posologique n'est actuellement pas validé mais il est prometteur pour faciliter la prise en charge des patients dans les établissements de soins (41).

Le carfilzomib est commercialisé sous le nom Kyprolis®. Il est indiqué dans le traitement du MM chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur :

- En trithérapie associé au lénalidomide et la dexaméthasone (AMM le 15/11/2015) - En bithérapie avec la dexaméthasone (AMM du 29/06/2016)

Ces indications sont prises en charge en sus depuis le 19/07/2018 (42,43).

2.1.3 Ixazomib

L’ixazomib est un inhibiteur sélectif puissant et réversible de la sous unité 20S du protéasome en inhibant l’activité protéolytique de type chymotrypsine. Il est le premier inhibiteur du protéasome destiné à la voie orale. La posologie recommandée est de 4 mg par semaine à jour fixe 3 semaines sur 4 et doit être réduite en cas d’altération de la fonction rénale et hépatique. Les principaux effets indésirables retrouvés sont la thrombocytopénie, les troubles digestifs (diarrhées, nausées), l’éruption cutanée, la neuropathie périphérique (27,44). Aucune toxicité cumulative n’a été observée, permettant son utilisation à long terme (45).

L’ixazomib a obtenu son AMM le 21/11/2016. Il est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur. Il est

Bortézomib Carfilzomib Ixazomib Figure 1. Structures chimiques du bortézomib, du carfilzomib et de l’ixazomib

2.2 Immunomodulateurs

Les immunomodulateurs (IMiDs) présentent des activités anti-angiogéniques, cytotoxiques, immunomodulatrices. Leur mécanisme d’action est multiple et néanmoins toujours exploré. En effet le céréblon (CRBN) est considéré comme la cible principale des IMiDs responsable de leur activité anticancéreuse et tératogène. Le céréblon est un récepteur de substrat du complexe E3 ubiquitine ligase. La fixation des IMiDs au CRBN entraine la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 (Ikaros) et IKZF3 (Aiolos) entrainant l’activation des lymphocytes T (47,48). Les structures chimiques des trois molécules de la famille des IMids sont présentées dans la figure 2 (49). Les différences sont retrouvées au niveau du groupement NH2 du noyau aromatique et au niveau du carbonyle qui sont impliqués dans la fixation au CRBN et dans la diminution d’expression d’interféron IRF-4 (47).

Du fait de leur tératogénicité, une contraception efficace est obligatoire tout au long du

Du fait de leur tératogénicité, une contraception efficace est obligatoire tout au long du