Syndrome des antiphospholipides

Syndrome des antiphospholipides

C.-M. Yelnik, C. Caron, S. Dubucquoi, E. Hachulla, M. Lambert

Le syndrome des antiphospholipides est une maladie auto-immune à tropisme vasculaire caractérisée par une augmentation du risque thrombotique ou de complication obstétricale en présence d’autoanticorps spécifiques : les anticorps antiphospholipides. Depuis ses premières descriptions il y a 30 ans, la vision du syndrome a bien évolué, avec la mise en évidence de mécanismes pathologiques variés dépassant le domaine de la coagulation. L’hétérogénéité des anticorps antiphospholipides, la complexité des inter- actions moléculaires et la diversité des manifestations cliniques rapportées chez les patients illustrent la complexité de ce syndrome. Cet article a pour objectif de résumer les connaissances sur la physiopatholo- gie du syndrome des antiphospholipides, les différentes manifestations cliniques et les recommandations thérapeutiques actuelles.

©2017ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

Mots-clés:Syndromedesantiphospholipides;aPL;Thrombose;Grossesse;Anticoagulant

Plan

■Introduction 1

■Physiopathologie 2

Antiphospholipidesetthromboses 2

Antiphospholipidesetgrossesse 2

Antiphospholipidesetmanifestationsnonthrombotiques 2

■Thrombosesveineusesetartérielles 2

■Complicationsobstétricales 3

■Syndromecatastrophiquedesantiphospholipides(SCAP) 3

■Autresmanifestationscliniques 3

■Méthodesdedosagedesantiphospholipides 4 Détectiondel’anticoagulantcirculantlupique 4 Détectiondesanticorpsanticardiolipine

etanti-bêta-2-glycoprotéineI 5

■Priseenchargethérapeutique 5

Priseenchargedusyndromedesantiphospholipides

thrombotique 5

Priseenchargedusyndromedesantiphospholipidesobstétrical 5 Priseenchargedesporteursd’antiphospholipides

asymptomatiques 5

Syndromecatastrophiquedesantiphospholipides 5

■Conclusion 6

Introduction

Lesyndromedes antiphospholipides (SAPL)est une maladie auto-immunecaractériséeparl’associationdemanifestationscli- niquesthrombotiquesetlaprésenced’autoanticorpsspécifiques, lesanticorpsantiphospholipides(aPL).LaprévalenceduSAPLest mal connue,estimée à 0,2%dansune étudeépidémiologique à partirdes donnéesd’une base nationaled’assurance maladie

américaineincluantplusdedeuxmillionsdetravailleurs^[1].Les premières descriptions de la maladie ont été rapportées dans lesannées1960,chezdespatienteslupiquesayantprésentédes thrombosesdansuncontexted’allongementinvitrodetestsde lacoagulationenlienaveclaprésenced’unanticoagulantcircu- lantlupique(LA).D’autresaPLontparlasuiteétéintégrésdansla définitionduSAPL:lesanticorpsanticardiolipine(aCL)puisles anticorpsanti-bêta-2-glycoprotéineI (a␤2GPI).Desdescriptions similairesenl’absencedelupusérythémateuxsystémique(LES) ontétérapportées, permettant d’individualiserle SAPLentant qu’entiténosologiqueindépendante.

Ils’agitd’unemaladieubiquitaire,pouvanttouchertouslester- ritoiresvasculairesdetoutcalibre,aussibienveineuxqu’artériels.

“ ^{Point fort}

Le syndrome des antiphospholipides est une maladie auto-immuneassociantdesmanifestationsthrombotiques artérielles ou veineuses ou des manifestations obstétri- cales(avortementsàrépétition,éclampsie)etlaprésence durabled’anticorpsaCL,a␤2GPIoud’unLA.

Cependant, les thromboses ne semblent pas expliquer l’ensemble dessymptômesobservéschezles patients.Ainsi,de nombreuses manifestations non thrombotiques, telles que des troublescognitifs,desmigraines,descrisesd’épilepsie,desmou- vementsanormauxprincipalementchoréiques,desépisodesde myélite,«sclérose enplaques-likesyndrome »,troublespsychia- triques, ictusamnésiquesontété fréquemmentdécrites dèsles premièrespublications^[2].Lesliensentrecesmanifestationsetle SAPLrestentencoreàdéfinir.Leplacentaestégalementunorgane cibleprivilégiédesaPL,ayantpourconséquenceunemorbidité

Tableau1.

Critères actuels de classification du syndrome des antiphospholipides (SAPL).

Critèrescliniques Critèresbiologiques Thromboseartérielle,quelleque

soitlalocalisationoulecalibre artériel

Thromboseveineuseprofonde uniquement

Manifestationobstétricale: -≥troisFCSavant10SA -≥uneMFIUàpartirde10SA -≥unaccouchementprématuré avant34SAdansuncontexte d’éclampsie,deprééclampsieou d’insuffisanceplacentaire

Positivitésurdeuxprélèvements, confirméeà12semaines d’intervalle,d’aumoinsundes critèressuivants:

-LA

-aCL(IgGet/ouIgM)présentsà titremoyenouélevé(≥40UI ou≥99^epercentile)

-anti-␤2GPI(IgGet/ouIgM) présentsàtitremoyenouélevé (≥99^epercentile)

SAPLsi:présenced’uncritèrecliniqueetd’uncritèrebiologique.Concernant lesmanifestationsobstétricales,touteautreétiologie,tellequ’uneanomalie génétique,doitêtreécartée.Ledélaientrelamanifestationcliniqueetlediag- nosticbiologiquenedoitpasexcédercinqans.FCS:faussecouchespontanée; MFIU:mortfœtaleinutero;aCL:anticorpsanticardiolipines;UI:unité internationale;LA:anticoagulantcirculantlupique;anti-␤2GPI:anticorps anti-␤2-glycoprotéineI;Ig:immunoglobuline;SA:semained’aménorrhée.

obstétricaleimportante,avecuneaugmentationdurisquedemort fœtalein utero(MFIU),prématurité,retardde croissanceintra- utérin(RCIU),prééclampsie...Il estimportantdesoulignerque laprésenced’aPLn’apassystématiquementdecaractèrepatholo- gique,danslamesureoùlesaPLsontdétectésdanslapopulation générale avecune prévalence de 1 à 5 %,prévalence augmen- tantavecl’âge^[3].LediagnosticdeSAPLnes’envisagedoncqu’en présence,àlafois,d’unethrombosecliniqueet/oumorbiditéobs- tétricaleetd’aumoinsunaPLàtauxsignificatifetpersistantau minimumtroismois(Tableau1)^[4].Nepasposerdediagnosticde SAPLenexcèsestimportantdanslamesureoù,àl’heureactuelle, letraitement reposesurune anticoagulationaulongcoursqui exposelepatientàunrisquehémorragiqueprolongé,carlediag- nosticest souventfait avant l’âge de40 ans.Dans cet article, aprèsunbrefrappeldephysiopathologie,nousrésumonslesdiffé- rentesmanifestationscliniquesetbiologiquesduSAPL,ainsique lesprincipesdelapriseenchargethérapeutiqueactuelle.

Physiopathologie

La physiopathologie du SAPL est complexe et n’est encore quepartiellementélucidée.LesaPL,contrairementàcequeleur dénominationsuggère,n’interagissentpasdirectement avecles phospholipidesmembranaires,maisaveccertainesprotéinesasso- ciéesàcesphospholipides,dontlaprincipalecibleantigéniqueest laprotéine␤2-glycoprotéineI.L’interactionentrelesaPLetlacel- lulecible(celluleendothéliale,monocyte,plaquette)metdoncen jeuuncomplexemultimoléculaireencoremalconnu,quipermet l’activationdelacellulecibleresponsabledel’inductiond’unétat inflammatoireetthrombotique,via notammentl’activationde voiesdesignalisationdunuclearfactor-kappaB(NF-␬B),facteurde transcriptionmajeurdelaréponseinflammatoire^[5].

Antiphospholipides et thromboses

LesprincipalescellulesciblesdesaPLsontlescellulesendothé- liales,lesplaquettesetlesmonocytes.Invitro,lamiseenculture de cellules endothéliales avec des aPL induit la production de protéinesd’adhésion(vascularcelladhesionmolecule1[VCAM-1], intercellular adhesion molecule 1 [ICAM-1]), de cytokines pro- inflammatoires(interleukine6[IL-6],IL-8,tumornecrosisfactorα [TNF-␣])etdefacteursdelacoagulation(facteurtissulaire[FT],fac- teurdevonWillebrand,activateurduplasminogène)^[6].LesaPL activentlesplaquettesavecsurexpressionducomplexeGpIIbIIIa etaugmentationdelaproductiondethromboxaneA2.Lesmono- cytessontégalementactivés,avecsurexpressionduFT.D’autres éléments du systèmede la coagulation sontégalement pertur- bés: diminution de l’activitéanticoagulante de la protéineC,

désorganisationdelapelliculeanticoagulanted’annexineVpré- senteàlasurfacedel’endothélium.Uneactivationdusystèmedu complémentestégalementobservée.

LesaPLreprésententungrouped’anticorpshétérogènesdont lesmécanismesd’actionsemblentpolymorphes.Danslesmodèles murins,uneagressionvasculaireaéténécessairepourinduiredes phénomènesthrombotiquesaprèsimmunisationdel’animal^[7–9]. Ainsi,certainsaPLneseraientdélétèresqu’enprésenced’unsecond hit.Parexempleungestechirurgicalouuneinfectionprovoque- raientunethrombosedanscecontextedéjàprocoagulant.

Antiphospholipides et grossesse

Le placenta est une cible privilégiée des aPL, comme le démontrentles dépôtsd’aPLà la surfacedu placenta desouris gestantesayantprésentéunepertefœtale^[10,11]etàlasurfacedes cellulestrophoblastiqueshumaines^[12],oubieninvivoaprèsmar- quagesradioactifs^[13].Letransfertpassifd’immunoglobulines(Ig) purifiéesàpartirdusérumdepatientsatteintsdeSAPLainduit despertes fœtales etdes RCIU^[14].Lesystème ducomplément occupeuneplaceimportantedansl’inductiondeslésionsplacen- taires,et pourcertainsserait mêmenécessaire ^[15,16].Ainsi, ila étémontréquelescomplexesaPL-protéine␤2GPIontlacapacité d’activerlavoieclassiqueetlavoiealterneducomplément.Cette activationadeseffetsdélétèressurletrophoblaste,parlerecru- tementdemacrophagesactivésetdepolynucléairesneutrophiles responsablesd’unedestructiontissulaireparphagocytose.

Antiphospholipides et manifestations non thrombotiques

Uneexpositionprolongée(4mois)auxaPLchezlasourisinduit desmanifestationsneurologiquesassocianttroublesducompor- tementavechyperactivitéetagressivité,troublesdel’attention,de lacoordination,delavisionetdelamémoire^[17,18].L’analysehis- tologiquedutissucérébralneretrouvepasdelésionischémique maislaprésenced’uninfiltratinflammatoire^[19].Ilaégalement étémontréquelesaPLpouvaientselierdirectementetinfluen- cer la prolifération de certaines cellules cérébrales (neurones, en particulier dopaminergiques, astrocytes, cellules endothé- liales), préférentiellement dans certaines régions du cerveau (plexuschoroïde,régionhippocampique,cortexcérébral)^[20,21]. Les aPL altéreraient également la perméabilité membranaire desneurones etla transmissionacidegamma-amino-butyrique (GABA)-ergique,provoquantunedépolarisationneuronaleplus rapide^[22].Cemécanismepourraitexpliquerunabaissementdu seuilépileptogènechezcertainspatients.Ainsi,spécialementau niveaucérébraletplacentaire,desmécanismesimmunsetinflam- matoirespeuventexpliquerl’effetdesaPLsurleurscellulescibles etpourraientouvrirdesperspectivesthérapeutiquesalternatives àl’anticoagulationseule.

Thromboses veineuses et artérielles

L’associationentreaCL,a␤2GPI,LAetlasurvenued’unethrom- boseveineuseouartérielleestclairementdéfinie^[23].Laprésence d’aPLexposeégalementlepatientàuneaugmentationdurisque derechutethrombotiquedel’ordrede29à37%^[24,25].Classique- ment,larechutetouchelemêmetypedevaisseau,maisdescasde thrombosesartériellesaprèsunethromboseveineuseprofonde,et inversement,ontétédécrits.

Le réseau veineux est le plus fréquemment atteint. La thrombose veineuse profonde peut survenir dans des terri- toiresatypiques:thromboseveineuse portaleou sus-hépatique (syndromedeBudd-Chiari), thrombosesurrénaliennebilatérale (infarctushémorragique des surrénales), thrombophlébite céré- brale,etc.

Laprésenced’aPLchezunsujetjeuneouatteint d’uneautre maladieauto-immune(enparticulierencasdeLES)estunélément importantquidétermineladuréed’anticoagulation.Cependant

la thrombose étant souvent multifactorielle, les aPL peuvent parfoisêtreconsidérésplutôtcommedesfacteursderisquethrom- botiquesquecommeuneétiologiedethrombose.

Lesartèrespeuventégalementêtreatteintes,qu’ilpréexisteou non deslésions athéromateuses.Les accidentsvasculaires céré- braux ischémiques constitués (AVC) ou transitoires (AIT) sont lesévénementsartérielslesplussouventrapportés,avecunefré- quenceestiméeà31%aucoursduSAPL^[26].Lespatientsatteints de SAPL sont en moyenne dix ans plus jeunes, soit âgés de moinsde45ans,qu’usuellementlorsde lasurvenued’un pre- mier AVC/AITetprésentent enmoyennemoinsde facteursde risquecardiovasculairesconventionnels.Leterritoirecarotidien estleplusfréquemmenttouché, maisl’ensemble desterritoires artérielspeutêtreatteint.OnparledesyndromedeSneddonen casd’associationAVC/AITavecunlivedoracemosa,c’est-à-direun livedoàgrossesmaillesouvertes.CesyndromeestassociéauxaPL dans41%descas^[27].Àcôtédesthrombosescérébralesinsitu, qui restent lesplusfréquentes,deslésions thromboemboliques sontégalementobservées.Unevalvulopathieaétérapportéechez 11,6%despatientsdelacohorteEuro-APS^[26]etjusqu’àplusde 30%descasdanslesétudeséchographiques.Elleestdéfiniepar unépaississementvalvulairedeplusde3mm,parunépaississe- mentlocalisédelaportionproximaleoumédialedesvalves,ou parlaprésencedenodulesvalvulairesirréguliersjusqu’àla pré- sencedevéritablesvégétations(endocarditedeLibman-Sacks)et délabrementvalvulaire.Lavalvulopathieconstituel’atteintecar- diaquelaplusfréquenteduSAPLetestfortement associéeàla survenued’unAVC/AIT.AucoursduLES,lesaPLsontégalement associésàl’atteintevalvulaireetàlasurvenued’uneendocardite deLibman-Sacks^[28].

Les aPL constituent également des facteurs de risque indé- pendants de survenue d’un infarctus du myocarde (IDM). La persistanced’untitreélevéd’aCLconstituemêmeunfacteurde risque indépendant de récidive d’événement cardiaque confé- rantunrisquerelatiféquivalentàceluid’untabagismeactifou d’un diabète ^[29]. Si la recherche systématique d’aPL chez tout patient victime d’unIDM n’estpas indiquée, enrevancheelle est nécessaire dans les conditions suivantes : sujet d’âge infé- rieurà45ans,antécédentsdethromboseartérielleou veineuse ou de pertes fœtales à répétition, et ceux ayant des antécé- dentsfamiliauxdemaladiesauto-immunes,particulièrement le LES.

Complications obstétricales

LaformeobstétricaleduSAPLestlaconséquenced’uneinsuf- fisance placentaire, qui se caractérise par des pertes fœtales et des manifestations plus tardives telles qu’un retard de crois- sance,uneprééclampsiesévère,etc.Lepronosticobstétricaldes patientes avecSAPL ayant un antécédent de perte fœtale s’est considérablementaméliorégrâceàlaprescriptiondel’association aspirine-héparine,avecuntauxdenaissancesvivantespassantde 30%à80%pourlagrossessesuivante^[30,31].L’étudePROMISSE, lapluslargeétudeprospectivedisponibleaujourd’hui,reposant sur une méthode centralisée de dosage des aPL, a montré un risquerésiduelélevédecomplicationsobstétricalesenprésence d’unLA^[31].L’échodopplerdesartèresutérinesréaliséentrela22^e etla24^esemained’aménorrhéeestégalementutilepourprédirela survenued’uneprééclampsieencasdeprésenced’anomalieDop- plerdetypenotches(incisureprotodiastolique)bilatéraux^[32].Il estvraisemblable quecertainscasdesyndromehemolysiseleva- tedliverlowplatelet(HELLP)soientliésauxaPL.Cependantcette associationn’ajamaisétébienévaluée.

Syndrome catastrophique des antiphospholipides (SCAP)

Ils’agitdelaformelaplusgravedelamaladiecaractériséepar unedéfaillancemultiviscéralesecondaireàune atteintethrom- botiquediffusedelamicrocirculation.LeSCAP(ouCAPSdansla littératureanglo-saxonne)estrelativementrareettouchemoins

Tableau2.

Critèresdeclassificationdusyndromecatastrophiquedesantiphospholi- pides(SCAP).

1.Miseenévidencedel’atteinted’aumoinstroisorganes,systèmes et/outissus

2.Survenuesimultanéedesdifférentesatteintesouenmoinsde 1semaine

3.Confirmationhistologiquedel’occlusiondespetitsvaisseauxdans aumoinsunorganeoutissu

4.Confirmationbiologiquedelaprésenced’aPL(LAet/ouaCLet/ou anticorpsa␤2GPI)

SCAPdéfinisiquatrecritèressontrassemblés SCAPprobablesi:

→lesquatrecritèressontrassemblés,maisseulementdeuxorganes, systèmeset/outissussontconcernés

→lesquatrecritèressontrassemblés,maislaconfirmation biologiquedelapersistanceà6semainesdesaPLn’apuêtreréalisée dufaitdelamortprécocedupatientoudel’absencedetestavantla survenueduSCAP

→1,2et4

→1,3et4etsurvenued’untroisièmeévénementplusde1semaine, maismoinsde1mois,avantlespremièresmanifestations,malgréle traitementanticoagulant

aPL:anticorpsantiphospholipides;LA:anticoagulantcirculantlupique;aCL: anticorpsanticardiolipines;anti-␤2GPI:anticorpsanti-␤2-glycoprotéineI.

de1%desSAPLdanslacohorteEuro-APS,maisavecunemor- talité élevée (37 %). Les principales données démographiques sontissuesduregistreeuropéenTheInternationalCAPSRegistry, incluant500patients ayantprésenté522épisodesdeSCAP^[33]. Unfacteurdéclenchantinfectieuxétaitretrouvédans49%des cas.Descritèresdeclassificationontétéélaborés(Tableau2).

Lesorganeslesplusfréquemmentatteintsétaient:lesreinsavec desdegrés différentsd’insuffisance rénale (73%),les poumons sousformed’unsyndromededétresserespiratoireaiguëoud’une embolie pulmonaire (60 %),le cerveau sous forme d’infarctus multiplesoud’encéphalopathie(56%),lecœuravecIDMet/ou défaillance cardiaque aiguë (50 %) et la peau (47 %) ^[33]. Une anémiehémolytiqueétaitconstatéedans39%descas,unethrom- bopéniedans67%descas,des schizocytesdans22%descas, réalisantunauthentiquetableaudemicroangiopathiethrombo- tique dans14%des cas. EncasdeLES,lepronostic étaitplus sombre,avecuneatteintecardiaqueetneurologiqueplussévère, une thrombopénieplusfréquenteet unemortalité plusimpor- tante(48%).Lapriseenchargethérapeutiquedoitêtreagressive, associantunehéparinothérapie,unecorticothérapieàfortedose, desIgpolyvalentes,deséchangesplasmatiques,voirel’utilisation du rituximab ^[34], qui ont amélioré le pronostic ces dernières années(Fig.1).

Autres manifestations cliniques

“ ^{Point fort}

Desmanifestationscliniquestrèsvariéesont étédécrites aucoursduSAPL(livedo,migraine,épilepsie,chorée,psy- chose,etc.)

Denombreusesmanifestationscliniquesd’allurenonthrombo- tiqueontétédécriteschezlespatientsavecSAPL,suggérantque lesmécanismesd’actiondesaPLdépassentledomainedelacoa- gulation.Cesmanifestationsnesontpasinclusesdanslescritères declassificationdelamaladie.

Une athérosclérose précoce et accélérée peut être observée chezdessujetsjeunesporteursd’aCLàtitreélevé,enl’absence defacteursderisquecardiovasculairesconventionnels.LesaCL

Suspicion clinique de syndrome catastrophique des aPL (c’est-à-dire présence de deux critères de classification*)

Non Oui

Hypocoagulation avec héparine intraveineuse

+ forte dose de corticoïdes

Hypocoagulation avec héparine intraveineuse + forte dose de corticoïdes + échanges plasmatiques**

± IgIV Traitement des facteurs précipitants (antibiothérapie)

Menace vitale ?

Oui Non

Amélioration clinique

Diminution de la corticothérapie

+ traitement anticoagulant oral

Oui Non

Amélioration clinique

Ajouter un autre traitement :

± cyclophosphamide (en cas de poussée lupique)

± rituximab

± éculizumab

± autres

Figure 1. Arbre décisionnel. Algorithme de traitementdusyndromecatastrophiquedesanti- phospholipides(aPL)(d’après^[35]avecmiseàjour en 2016). Astérisque : éliminer les autres syn- dromesmicroangiopathiques(surtoutlepurpura thrombotique thrombocytopénique, les throm- bopéniesetthrombosesinduitesparl’héparine); doubleastérisque:avecplasmafraiscongelépar- ticulièrementencasdeprésencedeschizocytes.

IgIV:immunoglobulinesintraveineuses.

pourraientse fixer surleslowdensitylipoproteins(LDL)oxydées etaccélérerainsileprocessusd’athérosclérose^[36,37].Desfacteurs génétiquesinterviendraientpeut-êtredanslaphysiopathologiede ceslésionsprécoces.

Desmanifestationsneurologiquesvariéesnesemblantpasavoir desupportischémiqueontfaitl’objetdenombreuxcasrapportés danslalittérature, sansque, pourautant, leurassociationavec les aPL/SAPL ait clairement été établie : dysfonction cognitive (42–80%),migraine(18–40%),épilepsie-comitialité(3,2–10%), chorée(1–4,5%),myélitetransverse(0,4–4%),tableauxdepseu- doscléroseenplaques(fréquencenonconnue)ouencoretroubles psychiatriques(10,6%)etictusamnésique(0,7%)^[38].

Quelques cas d’hypertension artérielle pulmonaire primitive sansphénomènethrombotiqueontétérapportés^[39],maisappa- raissentexceptionnelsetsansdoutediscutables.Enrevanche,des thrombopénies périphériques de mécanisme auto-immun sont possibles^[40],plusrarementdesanémieshémolytiques.Despoly- arthralgies,voire d’authentiques polyarthrites ontété décrites, conséquencepeut-êtredel’interactiondesaPLaveclesLDLoxy- déesparticipantàlaperoxydationlipidiquearticulaire.

Méthodes de dosage des antiphospholipides

Dufaitdel’hétérogénéitédesaPL,plusieurstestsdedétection sontnécessaires. Lacomplexitéet la multiplicité des testsbio- logiques disponibles rendent leur standardisation très difficile.

Larecherche d’aPL nese conc¸oit donc que parun laboratoire entraîné. À ce jour, seule la recherche des « aPL convention- nels » est recommandée et ceux-ci doivent être recherchés

“ ^{Point fort}

Descritères biologiques dedéfinition des anticorpsaPL ontétémisaupointafindenepasposerdediagnosticen excès.

conjointement:LA,aCL,a␤2GPI d’isotypesIgGetIgM. Enfin, ilfautêtreprudentdansl’interprétationdesrésultatsetbienles intégrerdanslecontexteclinique.

Détection de l’anticoagulant circulant lupique

“ ^{Point fort}

LesanticorpsaPLdoiventêtreprésentsàtitresignificatif et persister au moins 12 semaines pour êtreconsidérés commepositifs.

LarechercheduLAdoits’effectuersurunplasmacitratépar- faitementdéplaquetté;unedoublecentrifugationestconseillée.

L’identification du LA repose sur la réalisation de tests de

coagulationphospholipides-dépendants.La procédure diagnos- tique du LAsuitles recommandationsinternationales ^[41] etse réaliseentroisétapes:

• dépistage:miseenévidencedel’allongementd’untestdecoa- gulationphospholipides-dépendant;aucuntestdedépistage nepossédantunesensibilitéde100%,deuxtests fondéssur des principesdifférentssontrecommandés, untestau venin devipèreRussel(dRVVT)etuntempsdecéphaline+activateur (TCA) àbase de silice commeactivateur (le kaolinet l’acide ellagique sontdéconseillés) avecune concentrationfaible de phospholipides;

• mélange:absencedecorrectionparl’ajoutdeplasmanormal volume/volume;

• confirmation:neutralisationdel’effetinhibiteurdonccorrec- tiondutempsdecoagulationenaugmentantlaconcentration en phospholipides. Des seuils de positivité doivent être cal- culés parchaquelaboratoire àpartirdu 99^e percentiled’une populationdesujetssainspourchacundestests;toutrésultat positifdoitêtrecontrôléà12semaines.Lebiologistedoitêtre informédelapriseéventuelled’untraitementanticoagulant.

Eneffet,ladétectiond’unLAsoushéparinen’estinterprétable quesileréactifutilisécontientuninhibiteurdel’héparine.En casdeprised’anticoagulantoraldirect, cestestssontrendus ininterprétables,avecunrisqueaccrudefauxpositif.Sousanti- vitamineK,ilestrecommandédeneréaliserunerecherchede LAquesil’internationalnormalizedratio(INR)estinférieurà1,5; pourunINRentre1,5et3,lerésultatdutestdemélangedoit être prisencompte, avecun risquedefaux négatifd’un LA faible.Enfin,l’exclusiond’uneanomaliedecoagulationéven- tuellementassociéeauLAestrecommandée,surtoutsiungeste invasifestprévu,etnécessitelamesuredesfacteursVIII,IXet XIsurdesdilutionsprogressivesduplasmadumalade.

Détection des anticorps anticardiolipine et anti-bêta-2-glycoprotéine I

La recherche d’aCL et d’a␤2GPI repose sur des tests immu- nologiques utilisantdes techniquesd’immunodosage à réactifs marqués, de type enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa). Il n’existe toujours pas de standardisation de ces tests, malgré l’émission de recommandations méthodologiques ^[42].Seule la recherche des isotypes IgG et IgM est indiquéeet les résultats doiventêtreexprimésquantitativementenunitésGPLouMPL.

L’interprétationdecestestsdoitêtreprudente,enparticulieren casdepositivitéisoléedesaCLoua␤2GPI,àtauxfaible(≤40UGPL ouMPLou≤valeurdu99^epercentile).Iln’estpasexceptionnel égalementqu’aprèsunAVCouuneinfection,ilyaituneaugmen- tationtransitoiredesaPL.Ainsi,avantdeconclureàlapositivité d’aPL, ilest nécessaire de confirmer la persistance des aPL sur un secondprélèvementà 12semainesd’intervalle,exploré par lemêmelaboratoire.

Ladéterminationduprofilbiologiquedupatientestfondamen- tale,carilestmaintenantbienétabliquecelui-ciconditionnele risquethrombotiquedupatient.Ainsicerisqueestaugmentéen casdepositivitémultipledesaPL,deprésenced’unLAetd’a␤2GPI plutôt quedes aCL,et augmenteavec letitred’aPL. Cerisque seraitmaximalchezlespatientspositifspourlestroismarqueurs duSAPLsimultanément^[43,44].

D’autresspécificitésantigéniquessontdécrites,maisleurplace danslescritèresdeclassificationduSAPLn’estpasencoredéfinie (PS/aPT,aPT,aPS,aPE,etc.).Pourcertains,larecherched’anticorps dirigéscontreledomaineIdelaprotéine␤2GPIpermettraitde détecterlesaPLlesplusthrombogènes^[45].

Prise en charge thérapeutique

Lerisqueélevéderécidiveaprèsunpremierévénementthrom- botiqueduSAPLjustifielaprescriptiond’untraitementdefond.

Cependant,àl’heureactuelle,cetraitementn’estquesymptoma- tiqueetpartiellementcodifié.Enl’absencedetraitementcapable defairedisparaîtredurablementlesaPL,ladiscussionreposesur

“ ^{Point fort}

Le traitement actuel repose sur les médicaments anti- thrombotiques,aveclaprescriptiond’uneanticoagulation aulongcoursencasdeformethrombotique.

lesmodalitésdutraitementantithrombotiqueetdesmesurespré- ventives.

Prise en charge du syndrome

des antiphospholipides thrombotique

Après un premier épisode thrombotique artériel ou vei- neux, la correction de tous les facteurs de risque vasculaires modifiables estnécessaire,enassociation à untraitement anti- coagulantàvie.Danslesétudes,lebénéficed’unepriseprolongée d’antivitamineKaétéclairementdémontré;lamonothérapiepar aspirineestinsuffisantepourprévenirlarécidivethrombotique.

Enrevanche,l’objectifd’INRn’estpasconsensuel:certainsont recommandéunobjectifélevé,avecINRsupérieurà3aprèsunépi- sodeartériel^[46],alorsqued’autresn’ontpasretrouvédebénéfice à ce seuil élevé,avecenrevanche une augmentation significa- tivedurisquehémorragique^[47–49].Iln’ya actuellementpas de recommandationsconcernantlaplacedesnouveauxanticoagu- lantsoraux.

Uneconférencedeconsensuss’estréunielorsducongrèssur leSAPL(Galveston,États-Unis)etdesrecommandationsontété établies résultant de l’analysede la littérature^[50].La force des recommandationsaétécotée1(élevée,correspondantà«nous recommandons ») ou 2 (faible,correspondant à « nous suggé- rons»).LeniveaudepreuveétaitcotédeA(élevé)àC (faible), voirenoncotéquandlesrecommandationsnereposaientquesur l’expériencedesauteurs(Tableau3).

Prise en charge du syndrome des antiphospholipides obstétrical

En dehors dela grossesse, chezles patientes ayant un anté- cédentdemorbiditéobstétricalesansthrombose,laprescription d’aspirineestrecommandéedufaitd’unrisqueannueldethrom- boseaugmentéparrapportàlapopulationgénérale.Pendantla grossesse,encasdeformeobstétricalepure,l’héparineàdoseiso- coagulante associéeàl’aspirine estrecommandée,etcejusqu’à la6^e semainedu post-partum^[51,52].Encasdeformethrombo- tique,lerelaisd’anticoagulationesteffectuédèslediagnosticde grossessepourunehéparineàdosehypocoagulante.Enfonction durisquehémorragiqueetdudésird’allaitement,letraitement anticoagulantoralestensuiteàreprendredanslepost-partum.

Prise en charge des porteurs

d’antiphospholipides asymptomatiques

Bienqueleseulessaithérapeutiquerandomisédisponiblen’ait pas réussi à faire la preuve de l’efficacitéde l’aspirine enpro- phylaxie primaire ^[53], les donnéesd’une méta-analyse récente plaidentenfaveurdubénéficedel’aspirine,surtoutencasdeLES associé^[54].HorsLES,ladécisiondoitêtrepriseaucasparcasen fonctionduprofilimmunologique.

Syndrome catastrophique des antiphospholipides

Sapriseenchargeaétéévoquée(cf.supra).Elleestrésuméesous formed’algorithmesurlaFigure1.

Tableau3.

Recommandationsinternationalespourletraitementdusyndromedesantiphospholipides(SAPL).

Recommandations Niveaudesrecommandations

1.1.Uncontrôlestrictdesfacteursderisquecardiovasculairesdevraitêtreobtenucheztouslespatientsavecun profild’aPLàhautrisque

Noncoté 1.2.LesexpertsrecommandentquetouslespatientsayantdesaPLaientunethromboprophylaxieparHBPM

préventiveencasdechirurgie,immobilisationprolongéeetdepost-partum

1C 2.1.Lespatienteslupiquesdevraientavoirdesrecherchesrégulièresd’aPL Noncoté 2.2.LesauteursrecommandentquelespatientsayantunLESet,soitunLA,soitdesaCLpersistantsàuntaux

moyenouélevé,aientunethromboprophylaxieparhydroxychloroquine(1)etaspirineàdoseanti-agrégante(2)

1B(1) 2B(2) 3.1.Lesexpertssuggèrentquelespatientsayantunprofild’aPLàhautrisque(etplusparticulièrementceuxayant

d’autresfacteursderisquedethrombose)aientunethromboprophylaxieparaspirineàdoseanti-agrégante

2C 4.1.LesexpertsrecommandentquelespatientsayantunethromboseveineuseouartérielleetdesaPLne

remplissantpaslescritèresdeclassificationpourleSAPL(doncayantdestitresfaiblesoudesaPLnonpersistants), soientprisenchargedelamêmefac¸onques’ilsn’avaientpasd’aPL

1C

4.2.LesauteursrecommandentquelespatientsayantunSAPLdéfinietunpremierépisodedethrombose veineuserec¸oiventdesAVKavecunobjectifd’INRentre2et3

1B 4.3.LespatientsayantunSAPLdéfinietunethromboseartérielledevraientêtretraitésparAVKavecunobjectif

d’INRsupérieurà3ouparaspirineàdoseanti-agréganteetAVKavecunobjectifd’INRentre2et3

Noncotédufaitd’unmanque deconsensus

4.4.UneestimationdurisquehémorragiquedevraitêtrefaiteavantdeprescriredesAVKavecunobjectifd’INR supérieurà3ouunecombinaisond’aspirineetd’AVK(noncoté)

Noncoté 4.5.Lespatientsnonlupiques,ayantunpremierépisoded’AVC(embolesd’originecardiaqueexclus)avecun

profild’aPLàfaiblerisqueetayantunfacteurdéclenchantréversible,peuventêtretraitésparaspirineàdose anti-agrégante

Noncoté

5.1.LesexpertsrecommandentquelespatientsayantunSAPLdéfiniavecthrombosesoienttraitésdefac¸on indéfinieparanticoagulants

1C 5.2.Encasdepremierépisodedethromboseveineuseavecunprofild’aPLàfaiblerisqueetavecunfacteur

déclenchantidentifiéettransitoire,l’anticoagulationpourraitêtrelimitéeà3à6mois

Noncoté 6.1.Pourlespatientsdontlapriseenchargeestdifficiledufaitdethrombosesrécidivantes,defluctuationsde

l’INR,desaignementmajeurouderisqueimportantdesaignementsgraves,lesalternativesthérapeutiques incluentlestraitementsparHBPMaulongcours,l’hydroxychloroquineoulesstatines

Noncoté

aPL:anticorpsantiphospholipides;HBPM:héparinedebaspoidsmoléculaire;LES:lupusérythémateuxsystémique;LA:anticoagulantcirculantlupique;aCL:anticorps anticardiolipines;AVK:antivitaminesK;INR:internationalnormalizedratio;AVC:accidentvasculairecérébral.

Conclusion

Le SAPL est un syndrome hétérogène regroupant différents phénotypes cliniques et différents risques de rechute et de complications. Une meilleure caractérisation des différentes manifestations cliniquesetbiologiques du SAPLpermettraitde mieuxidentifierlesdifférentsgroupesdepatientsetd’adapterla priseenchargethérapeutiquequi,àl’heureactuelle,restesympto- matique.Celle-cireposesurlaprescriptiond’antithrombotiques, alorsqu’ilestdeplusenplusévidentquedesmécanismesnon thrombotiquesd’ordreimmunetinflammatoiresontégalement enjeu,àdesdegrésdifférentsselonlespatientsetlessitesatteints.

Déclarationdeliensd’intérêts:les auteursdéclarentnepasavoirdeliens d’intérêtsenrelationaveccetarticle.

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C.-M.Yelnik,ChefdecliniquedesUniversités,assistantdesHôpitaux.

UFR-Médecine,UniversitédeLille2,59000Lille,France.

Servicedemédecineinterne,Centrenationalderéférencedesmaladiessystémiquesrares,HôpitalClaude-Huriez,Centrehospitalierrégionaluniversitairede Lille,2,avenueOscar-Lambert,59037Lillecedex,France.

C.Caron,Praticienhospitalier.

Institutd’hématologie-transfusion,Centredebiologie-pathologie-génétique,CentrehospitalierrégionaluniversitairedeLille,boulevardduProfesseur-Jules- Leclercq,59037Lillecedex,France.

S.Dubucquoi,ProfesseurdesUniversités,praticienhospitalier.

UFR-Médecine,UniversitédeLille2,59000Lille,France.

Institutd’immunologie,Centredebiologie-pathologie-génétique,CentrehospitalierrégionaluniversitairedeLille,boulevardduProfesseur-Jules-Leclercq, 59037Lillecedex,France.

LilleInflammationResearchInternationalCenter(LIRIC),Institutnationaldelasantéetdelarecherchemédicale(Inserm)U995,placedeVerdun,59045Lille cedex,France.

E.Hachulla,ProfesseurdesUniversités,praticienhospitalier.

M.Lambert,ProfesseurdesUniversités,praticienhospitalier([email protected]).

UFR-Médecine,UniversitédeLille2,59000Lille,France.

Servicedemédecineinterne,Centrenationalderéférencedesmaladiessystémiquesrares,HôpitalClaude-Huriez,Centrehospitalierrégionaluniversitairede Lille,2,avenueOscar-Lambert,59037Lillecedex,France.

LilleInflammationResearchInternationalCenter(LIRIC),Institutnationaldelasantéetdelarecherchemédicale(Inserm)U995,placedeVerdun,59045Lille cedex,France.

Touteréférence àcet articledoit porter lamention: YelnikCM, Caron C,DubucquoiS, HachullaE, Lambert M.Syndromedes antiphospholipides.

EMC-Hématologie2017;12(4):1-8[Article13-022-C-10].

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