UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE : 2010
THESE N° : 38
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THESE
Présentée et soutenue publiquement le :………
PAR
Mlle. HAMEDA BENCHEKROUN NAWAL
Née le 22 Septembre 1983 à Fès
POUR L’OBTENTION DU DOCTORAT EN PHARMACIE
MOTS CLES héparines – héparinoïdes – surveillance - complications
MEMBRES DE JURY
Mme. A. THIMOU IZGUA PRESIDENT
Professeur de pédiatrie
Mr. A. MASRAR RAPPORTEUR
Professeur agrégé d’Hématologie biologique Mr. A. BELMEKKI
Professeur agrégé d’Hématologie
Mme. N. MESSAOUDI
Professeur agrégé d’hématologie biologique
UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Docteur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Najia HAJJAJ
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Naima LAHBABI-AMRANI Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Yahia CHERRAH
Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH
PROFESSEURS :
Décembre 1967
1. Pr. TOUNSI Abdelkader Pathologie Chirurgicale
Février, Septembre, Décembre 1973
2. Pr. ARCHANE My Idriss* Pathologie Médicale 3. Pr. BENOMAR Mohammed Cardiologie
4. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique 5. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie
Janvier et Décembre 1976
6. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique
Février 1977
7. Pr. AGOUMI Abdelaziz Parasitologie 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia Hématologie 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Radiologie
Février Mars et Novembre 1978
10. Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie
11. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie Réanimation
Mars 1979
Mars, Avril et Septembre 1980
13. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam Neurochirurgie 14. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie
Mai et Octobre 1981
15. Pr. BENOMAR Said* Anatomie Pathologique 16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie
17. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie 18. Pr. HAMMANI Ahmed* Cardiologie
19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire 20. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie Réanimation 21. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
22. Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie 23. Pr. BENOMAR M’hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire 24. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie
25. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique
27. Pr. JIDAL Bouchaib* Chirurgie Maxillo-faciale 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie
Novembre 1983
29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie 30. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie
31. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie
Décembre 1984
34. Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation 38. Pr. NAJI M’Barek * Immuno-Hématologie 39. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
40. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
41. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie
43. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 44. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie
45. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie
Janvier, Février et Décembre 1987
46. Pr. AJANA Ali Radiologie
47. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria Gastro-Entérologie 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie 50. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie
52. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie 54. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne 55. Pr. OHAYON Victor* Médecine Interne 56. Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique 58. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
59. Pr. FAIK Mohamed Urologie
60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 61. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
62. Pr. TOULOUNE Farida* Médecine Interne
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia Cardiologie 64. Pr. ACHOUR Ahmed* Chirurgicale 65. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne 66. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* Oto-Rhino-Laryngologie 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie
69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie
70. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale 71. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH Pédiatrique
73. Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne 74. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie
75. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique 76. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
78. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie
79. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation 80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Ophtalmologie
Février Avril Juillet et Décembre 1991
81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique 82. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa Néphrologie
85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif Chirurgie Générale 88. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique 89. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
90. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique 91. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie 92. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie 93. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
94. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie 95. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie
96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale 97. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
99. Pr. OUAALINE Mohammed* Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 100. Pr. SOULAYMANI ép.BENCHEIKH Rachida Pharmacologie
101. Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
102. Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale 103. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie
104. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie 107. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie
108. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstetrique 109. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
110. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
113. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie 114. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne 115. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique 117. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale 118. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
119. Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie 120. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale 121. Pr. ARJI Moha* Anesthésie Réanimation 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie
123. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie 124. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale 125. Pr. BENRAIS Nozha Biophysique 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* Pédiatrie 127. Pr. CAOUI Malika Biophysique
128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métabolique 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah Gynécologie Obstétrique
130. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato Orthopédie 132. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne
134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale
136. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
137. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique 138. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
139. Pr. HDA Ali* Médecine Interne
140. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie 141. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale 142. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique 143. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Orthopédie 144. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie Orthopédie 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* Neurologie
146. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale 147. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie Obstétrique 148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima Dermatologie
149. Pr. SLAOUI Anas Chirurgie Cardio-vasculaire
Mars 1994
150. Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
151. Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie - Pédiatrique 152. Pr. BELAIDI Halima Neurologie
153. Pr. BARHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique 154. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie -Obstétrique 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie -Orthopédie 157. Pr. CHAMI Ilham Radiologie
158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie 159. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie 160. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
161. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale 162. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
163. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
164. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale 165. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique 167. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria Urologie
169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie
170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie 171. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne 172. Pr. DIMOU M'barek* Anesthésie Réanimation 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie 176. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique
177. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 178. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie
179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie
182. Pr. BENOMAR ALI Neurologie
183. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale 184. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie 186. Pr. KABBAJ Najat Radiologie
187. Pr. LAZRAK Khalid (M) Traumatologie Orthopédie 188. Pr. OUTIFA Mohamed* Gynécologie Obstétrique
Décembre 1996
189. Pr. AMIL Touriya* Radiologie
190. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
191. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale 194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie
195. Pr. GAMRA Lamiae Anatomie Pathologique
197. Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale 199. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne 200. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie
201. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie – Orthopédie 202. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
203. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie – Obstétrique 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
207. Pr. BIROUK Nazha Neurologie 208. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL. 209. Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie 210. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie 211. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie 212. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
214. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation 215. Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie – Pédiatrique 216. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie
217. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
220. Pr. NAZZI M’barek* Cardiologie 221. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
222. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation 223. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
225. Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
226. Pr. KHATOURI Ali* Cardiologie
227. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Novembre 1998
228. Pr. AFIFI RAJAA Gastro - Entérologie 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie 230. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto- Rhino- Laryngologie
231. Pr. LACHKAR Azouz Urologie
232. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie 233. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
234. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* Neurochirurgie
237. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale 238. Pr. RIMANI Mouna Anatomie Pathologique
239. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie
Janvier 2000
240. Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie 241. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
242. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie 243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie
244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie 245. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie 246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale 247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale 248. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie 250. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale 251. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie
252. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie
253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation 254. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation 257. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
259. Pr. AIDI Saadia Neurologie
260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed Dermatologie 261. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie 262. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie
264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* Traumatologie Orthopédie 265. Pr. BOUTALEB Najib* Neurologie
266. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation 268. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
269. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie 270. Pr. EL KHADER Khalid Urologie
271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques 273. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
274. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
276. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
PROFESSEURS AGREGES :
Décembre 2001
279. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation 280. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie
281. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation 282. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
283. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie 284. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
285. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie 286. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie 287. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie 288. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie 289. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie
291. Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie 292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie 293. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie 294. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie 295. Pr. CHAT Latifa Radiologie 296. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie
297. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique 300. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie 302. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie 304. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie
306. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie 308. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatnique 309. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale 310. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation 311. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
313. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
315. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale 316. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique 317. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale 318. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique 319. Pr. NOUINI Yassine Urologie
320. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie 321. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
322. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
324. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie
Décembre 2002
325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
326. Pr. AMEUR Ahmed* Urologie
327. Pr. AMRI Rachida Cardiologie 328. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie 329. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie 330. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie Obstétrique
331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 332. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie
333. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro – Enterologie 335. Pr. BERADY Samy* Médecine Interne 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya Psychiatrie
338. Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale 339. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique 341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd Urologie
343. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie 344. Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale 345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale 346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique 347. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie
348. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
349. Pr. IKEN Ali Urologie
350. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie 352. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie
353. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
354. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
357. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
359. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie 360. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie 361. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie 363. Pr. RHOU Hakima Néphrologie
364. Pr. RKIOUAK Fouad* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 365. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
366. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
367. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale 368. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique
Janvier 2004
369. Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
370. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
375. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
377. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique 378. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
379. Pr. EL HANCHI Zaki Gynécologie Obstétrique 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
382. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale 383. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
384. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie
385. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique 386. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie 387. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
388. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire 389. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie
390. Pr. SAADI Nozha Gynécologie Obstétrique 391. Pr. SASSENOU Ismail* Gastro-Entérologie 392. Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique 393. Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale 394. Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
395. Pr. ABBASSI Abdelah Chirurgie Réparatrice et Plastique 396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie 398. Pr. ALLALI fadoua Rhumatologie
399. Pr. AMAR Yamama Néphrologie
400. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie 401. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie 402. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
403. Pr. BARAKAT Amina Pédiatrie
404. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale 405. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie
406. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie 408. Pr. BOUKALATA Salwa Radiologie 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie
412. Pr. HAJJI Leila Cardiologie
413. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie 414. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie 415. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie
417. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio Vasculaire 418. Pr. LYACOUBI Mohammed Parasitologie
419. Pr. NIAMANE Radouane* Rgumatologie
420. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique 421. Pr. REGRAGUI Asmaa Anatomie Pathologique
422. Pr. SBIHI Souad Histo Embryologie Cytogénétique 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie
424. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Avril 2006
425. Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
426. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie
427. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hematologie
430. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
431. Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie – Pédiatrique 433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire 434. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio-Vasculaire 435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
436. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
437. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-Entérologie 438. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
439. Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation 440. Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
441. Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne 442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation 443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie
444. Pr. JROUNDI Laila Radiologie
445. Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
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448. Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique 449. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne 450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie 451. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
452. Pr. NAZIH Naoual O.R.L
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ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS
1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie
2. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie – Embryologie
4. Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique 5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
6. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie 7. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique 8. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie 9. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie 10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie 11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
12. Pr. REDHA Ahlam Biochimie
13. Pr. TELLAL Saida* Biochimie
14. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie 15. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
* Enseignants Militaires
Je dédie ce travail :
A mes parents,
Pour l’affection, la tendresse et l’amour dont vous m’avez toujours
entouré.
Pour le sacrifice et le dévouement dont vous avez toujours fait preuve.
Aucun mot, aucune phrase ne peut exprimer mes sentiments profonds
d’amour, de respect et de reconnaissance.
Puisse le grand puissant vous donner bonne santé et longue vie.
**********************
A mes frères Omar et Otman,
Votre aide précieuse, votre patience, votre compréhension et surtout
votre soutien, étaient mon grand atout.
Que dieu vous protège et vous procure bonheur, santé et prospérité.
**********************
A mon oncle et sa petite famille,
Que cette dédicace soit l’expression de mon affection et de ma
reconnaissance de l’aide Précieuse que vous m’avez apporté.
Que dieu vous protège et vous aide à concrétiser vos espérances.
**********************
A mes amis,
Safae Alaoui
Loubna Berbouchi
Hassania Kaouni
Abdellah Meftahi
Abd illah Hachman
Et tous les autres que j’ai omis de citer…
Je vous apprécie énormément. En souvenir des moments agréables passés
ensemble, veuillez trouver dans ce travail l’expression de ma tendre
affection et mes sentiments les plus respectueux avec mes vœux de
succès, de bonheur et de bonne santé.
**********************
A tous ceux que j’aime et que j’ai omis de citer
A vous tous je dédie ce travail.
A Mon maître et Président de thèse, Madame Amal THIMOU
IZGUA, Professeur de pédiatrie
C’est un grand honneur que vous me faites en acceptant la
présidence du juge de cette thèse. Qu’il me soit permis ici, de vous
exprimer mon profond respect, et mes sincères remerciements.
A mon maître et rapporteur de thèse, Monsieur Azlarab
MASRAR , professeur agrégé d’hématologie biologique
Vous m’avez accordé un grand honneur en encadrant mon modeste
travail, vos qualités humaines, votre compétence et votre modestie
demeurent à mes yeux exemplaires. C’est pour moi l’occasion de vous
exprimer mon admiration et ma respectueuse considération.
A Mon maître et Juge de thèse
,
Monsieur Abdelkader
BELMEKKI, professeur agrégé d’hématologie,
A Mon maître et Jury de thèse, Madame Nezha MESSAOUDI,
Professeur agrégé d’hématologie biologique,
Je suis très reconnaissante de l’honneur que vous me faites en
acceptant de juger ce travail. Veuillez trouver ici, chers maîtres,
l’expression de mes vifs remerciements et de mon respect.
A Dr. Souad BENKIRANE, Professeur assistant en
hématologie biologique
Veuillez accepter, je vous prie, mes remerciements les plus
respectueux pour tous vos efforts, et toute votre gentillesse .
ABREVIATIONS
Ac : Anticorps. ACT: Activated clotting time. AINS : Antinflammatoire non stéroïdien. AMM : Autorisation de mise sur le marché. AT : Antithrombine. ATE : Accident thromboembolique. AVC : Accident vasculaire cérébral. AVK : Antivitamine K. CEC : Circulation extracorporelle. CIVD: Coagulation intrvasculaire disséminé. Cl : Clairance. Da : Dalton. DO: Densité optique. ECT: Ecarin clotting time. ELISA: Enzyme-linked immune sorbent
assay.
EP : Embolie pulmonaire. FDA: Food and drug administration. F4P : Facteur 4 plaquettaire.
FT : Facteur tissulaire. FXa : Facteur Stuart activé. GP : Glycoprotéine.
HBPM : Héparine de bas poids moléculaire. HCII : Cofacteur II de l’héparine.
HNF : Héparine non fractionnée.
HPIA: Heparin platelet induced antibodies. IDM : Infarctus du myocarde.
Ig: Immunoglobuline.
INR: International normalized ratio. IR: Insuffisance rénale.
IV : Intraveineux.
MVTE : Maladie veineuse thromboembolique. pNA: Paranitro-aniline.
PPM : Prix public Marocain. RH: Résistance à l’héparine.
SC : Sous cutané.
SRA: Sérotonine release assay. TAP: Test d’agrégation plaquettaire. TCA : Temps de céphaline activateur. TIH : Thrombopénie induite par l’héparine. TFPI : Tissue factor pathway inhibitor. TP : Temps de prothrombine.
TVP : Thrombose veineuse profonde. UAH: Unite anti-héparine.
UI : Unité international.
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Théorie révisée de la coagulation sanguine………...5
Figure 2 : Mode d’action des héparines et leurs analogues………5
Figure 3 : Molécule d’héparine………..8
Figure 4 : Schéma et formule du pentasaccharide………..9
Figure 5 : Distribution du poids moléculaire de HBPM et de l’héparine……….10
Figure 6 : Mécanisme d’action des héparines………..12
Figure 7 : Conditions nécessaires dans la structure de l’héparine pour effectuer son effet anti-Iia et anti-Xa………..13
Figure 8 : Courbe montrant la cinétique d’élimination non linéaire de l’héparine…..15
Figure 9 : Schéma montrant les différentes structures plasmatiques qui se lient à l’héparine………...16
Figure 10 : Comparaison de la structure disaccharidique de l’héparine et du Danaparoïde sodique……….46
Figure 11 : Site d’action des pentasaccharides……….…49
Figure 12 : Structure du Fondaparinux……….49
Figure 13 : Le mécanisme d’action du Fondaparinux………..51
Figure 14 : Récapitulatif de la physiopathologie de la TIH……….73
Figure 15 : Illustration du test d’agrégation plaquettaire……….77
Figure 16 : Illustration du SRA………78
Figure 17 : Illustration du test ELISA pour la détection des anticorps anti-PF4……79
Figure 18 : Stratégie de prescription des examens biologiques pour le diagnostic des thrombopénies induites par l’héparine……….82
LISTE DES TABLEAUX
Tableau I : les héparines non fractionnée commercialisées au Maroc………....17
Tableau II : Méthodes de préparation des HBPM et du Danaparoïde………25
Tableau III : Les conséquences biologiques de la réduction de la fixation des HBPM aux protéines et aux cellules………26
Tableau IV : Comparaison des propriétés pharmacologiques des HNF et des HBPM……...29
Tableau V : HBPM commercialisées au Maroc………..29
Tableau VI : Clairance de créatinine chez l’homme et la femme………...32
Tableau VII : Indications, posologie, et valeurs d’activité anti-Xa attendues pour les HBPM disponible au Maroc………..37
Tableau VIII : Avantages et inconvénients des HBPM et HNF……….44
Tableau IX : Forme et présentation du Danaparoïde sodique……….47
Tableau X : Présentation, dosage et prix du Fondaparinux……….52
Tableau XI : Héparine non fractionnée et traitement curatif d’une maladie thromboembolique veineuse : mode d’administration et surveillance biologique par le temps de céphaline activateur (TCA) et l’héparinémie………56
Tableau XII : Ajustement de la posologie de l’héparine en fonction du TCA au cours du traitement de la thrombose………60
Tableau XIII : Les caractéristiques de chaque classe de TIH………...69
Tableau XIV : Incidence de la TIH selon le type de préparation et le dosage des héparines………...70
Tableau XV : Le score des 4T……….80
Tableau XVI : Comparaison des différentes méthodes diagnostiques sérologiques de la TIH………81
Tableau XVII : Probabilité de survenue d’une résistance à l’héparine (RH) en fonction de l’anamnèse………94
SOMMAIRE
INTRODUCTION……….
1PARTIE I : Héparines et héparinoïdes : de la structure à la
pharmacocinétique……….3
I. PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION : RAPPEL ………...4
II. HEPARINES………...6
1. Définition………...6
2. Héparines standards ou non fractionnées………...7
2.1 Préparation………7 2.2 Structure………..7 2.3 Pharmacologie………...11 2.3.1 Mécanisme d’action……….11 2.3.2 Pharmacodynamie………...14 2.3.3 Pharmacocinétique………..14
2.3.4 Présentation et dosage : présentation commerciale-méthode d’administration………17 2.3.5 Indications………17 2.3.6 Posologie usuelle………..19 2.3.7 Contre –indications……….21 2.3.8 Interactions médicamenteuses………22 2.3.9 Limitations de l’héparine……….22
2.3.10 Inversion de l’effet anticoagulant de l’héparine : protamine………....23
3. Héparines de bas poids moléculaire……….24
3.1 Préparation……….25
3.2 Structure………...25
3.3 Pharmacologie………..27
3.3.1 Mécanisme d’action……….27
3.3.2 Pharmacocinétique………..28
3.3.3 Présentation commerciale et dosage………29
3.3.4 Indications, posologie et modalités de prescription des Héparines de bas poids moléculaire……….31
3.3.5 Contre- indications des Héparines de bas poids moléculaire………...39
3.3.6 Précautions d’emploi des Héparines de bas poids moléculaire…………...40
3.3.7 Interactions médicamenteuses………42
4. Comparaison des avantages et inconvénients des héparines standards et des héparines de bas poids moléculaire………...44
1. Héparinoïdes : Inhibiteurs indirects de la thrombine activée et du facteur Stuart activé...45 1.1 Danaparoïde (ORGARAN®)………..45 1.1.1 Structure………45 1.1.2 Pharmacologie………46 1.1.2.1 Mécanisme d’action………...46 1.1.2.2 Pharmacocinétique………....46 1.1.2.3 Présentation et dosage………47 1.1.2.4 Indications………..47 1.1.2.5 Contre indications………..47 1.1.2.6 Interactions médicamenteuses………..48
2. Pentasaccharides : Inhibiteursindirects du facteur Stuart activé……….48
2.1 Fondaparinux (ARIXTRA®)………..48 2.1.1 Structure………49 2.1.2 Pharmacologie………....……50 2.1.2.1 Mécanisme d’action………...…50 2.1.2.2 Pharmacocinétique………51 2.1.2.3 Présentation, dosage et prix……….52 2.1.2.4 Indication et posologie………53 2.1.2.5 Précautions d’emploi et contre indications………53
2.2 Idraparinux……….…54
PARTIE II : Héparine et héparinoïdes : de la surveillance biologique aux
complications thérapeutiques………55
I. CONDITIONS PREANALYTIQUES : MODALITES DE PRELEVEMENT SANGUIN….56 II. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE DES HEPARINES NON FRACTIONNEES………...57
1. Tests biologiques………...58 1.1 Numération plaquettaire………58 1.2 Temps de céphaline activateur………...58 1.3 Mesure de l’héparinémie activité anti-Xa………61
III. SURVEILLANCE DES HEPARINES DE BAS POIDS MOLECULAIRE………..63
IV. SURVEILLANCE DES HEPARINOÏDES ET PENTASACCHARIDES………...64
1. Danaparoïde sodique………..64
2. Fondaparinux………...65 V. COMPLICATIONS DU TRAITEMENT HEPARINIQUE RELEVEES PAR LA
SURVEILLANCE BIOLOGIQUE ET ATTITUDES THERAPEUTIQUES ADOPTEES DEVANT CES COMPLICATIONS………66 1. Thrombopénie induite à l’héparine………...66
1.1 Définition, classification et fréquence………..66 1.1.1 Thrombopénie de type I………..67
1.1.2 Thrombopénie de type II………....68 1.2 Physiopathologie………...70 1.3 Manifestations clinique de la thrombopénie induite à l’héparine………..73 1.4 Diagnostic biologique……….75 1.4.1 Tests fonctionnels………77 1.4.2 Tests immunologiques……….78 1.5 Conduite à tenir devant une thrombopénie induite à l’héparine………83 1.5.1 Traitement préventif……….83 1.5.2 Traitement curatif………...…83
2. Hémorragie………87
2.1 Fréquence……….….87 2.2 Formes cliniques………89 2.3 Conduite à tenir devant une hémorragie………89 2.3.1 Précautions et modes d’administration……….90 2.3.2 Dose de protamine………..…90 2.4 Prévention des accidents hémorragiques………..…91
3. Résistance à l’héparine………...92
3.1 Définition………...92 3.2 Types de résistance……….92 3.2.1 Résistance biologique à l’héparine………...92 3.2.2 Résistance clinique à l’héparine……….95 3.2.2.1 Déficits congénitaux en antithrombine………95 3.2.2.2 Thrombopénies immuno-allergiques induites par l’héparine………...96 3.3 Fausse résistance à l’héparine ou pseudorésistance………...97 3.4 Conduite à tenir face à une résistance à l’héparine……….98
Les héparines, véritable standard dans la prophylaxie et le traitement antithrombotique, sont très largement utilisées en pratique clinique depuis plus de cinquante ans [20]. La découverte de l’héparine est attribuée à Jay Mac Lean en 1916. William Henry Howell, en1918, en a précisé la nature chimique mais ce n’est qu’en 1936 qu’elle a été utilisée pour la première fois chez l’homme comme anticoagulant.
A cette époque, l’héparinothérapie n’était fondée que sur des bases empiriques, puisqu’il faudra attendre les années 1970 pour découvrir le mécanisme précis d’action de l’héparine. Depuis, de nombreux travaux se sont attachés à préciser sa structure et son mode d’intervention dans la coagulation : la molécule apparaît être très hétérogène tant sur le plan physique quechimique. Il vaut alors mieux parler des héparines plutôt que de l’héparine. Ces
recherches ont permis la mise au point d’héparines de bas poids moléculaire.
Ces dernières ont largement supplanté les héparines non fractionnées qui ne conservent aujourd’hui qu’une place secondaire dans l’arsenal thérapeutique. Au cours des dix dernières années, l’arrivée de nouveaux médicaments encore plus ciblés a élargi les possibilités thérapeutiques dans plusieurs domaines, citons parmi ceux là, le Danaparoïde sodique de la famille des héparinoïdes, le Fondaparinux et l’Idraparinux de la famille des pentasaccharides.
L’objectif de ce travail n’est pas seulement de faire une revue sur les héparines : structure, pharmacologie, surveillance et complications thérapeutiques ; mais aussi de montrer la place importante de ces anticoagulants au milieu de l’arsenal thérapeutique existant, grâce à leurs indications multiples dans plusieurs domaines.
La première partie de ce travail détaille donc la structure et la pharmacologie des héparines non fractionnées, des héparines de bas poids moléculaires, ainsi que des héparinoïdes et des pentasaccharides. La deuxième partie est consacrée à l’étude des modalités de surveillance de traitement par les héparines et les héparinoïdes, tout en relevant les complications majeures induites par l’héparinothérapie et les attitudes thérapeutiques adoptées devant ces incidents.
Partie I
Héparines et héparinoïdes :
de la structure à la pharmacocinétique
I.
PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION : RAPPEL
L’hémostase physiologique est l’ensemble des mécanismes assurant la conservation de l’intégrité vasculaire. Grâce à ses propriétés contractiles et/ou sécrétoires, la paroi vasculaire participe au processus d’hémostase au même titre que le plasma et les plaquettes sanguines [1, 2].
Les protéines de la coagulation sont des protéines plasmatiques qui incluent les facteurs et les inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Une protéine membranaire présente dans la tunique externe du vaisseau, le facteur tissulaire, est l’élément principal déclenchant le processus de coagulation quand une lésion vasculaire l’amène au contact du sang.
À la théorie classique de la cascade de la coagulation faisant intervenir deux voies indépendantes et parallèles, la voie extrinsèque et la voie intrinsèque, s’est récemment substituée un modèle révisé, bien plus proche des observations faites in vivo (Figure 1) [3,4], il se caractérise par une phase d’initiation suivie d’une phase d’amplification et de propagation. La phase d’initiation conduit à la génération de faibles traces de thrombine à la surface de cellules exprimant du facteur tissulaire (FT). La phase d’amplification, aboutit à l’accumulation de facteurs activés à la surface des plaquettes. La phase de propagation comporte l’assemblage de larges complexes enzymatiques à la surface des plaquettes, la génération « explosive » de fortes concentrations de thrombine induisant la formation d’un caillot stable [6,7,9].
Figure 1 : Théorie révisée de la coagulation sanguine [5].
Les antithrombotiques interrompent la cascade de la coagulation. Leurs cibles privilégiées sont le facteur II activé (IIa) ou thrombine et le facteur Stuart activé (Xa). Cette inhibition peut être :
– Indirecte par potentialisation de l’antithrombine (AT) : héparine non fractionnée, héparines de bas poids moléculaire, pentasaccharides, héparinoïdes.
– Directe : hirudine et dérivés [8].
II.
HEPARINES
1. Définition
Les héparines sont des glycosaminoglycanes, de masse moléculaire variant de 5000 à 30000 daltons, d’origine biologique (particulièrement abondantes dans le foie, d’où son nom hepar), extraites industriellement le plus souvent de la muqueuse intestinale du porc, parfois du parenchyme pulmonaire bovin. On retrouve physiologiquement des molécules d’héparine dans les granules des mastocytes, ainsi qu’à la surface de la cellule endothéliale, de tailles très différentes. À partir d’un produit d’extraction constituant l’héparine non fractionnée (HNF), on obtient, par différents procédés de dépolymérisation, des fractions de plus faible masse moléculaire appelées héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Ces dernières diffèrent des HNF, par leur action biologique, leur posologie, leur voie d’injection et leur mode de surveillance. Les indications des héparines de bas poids moléculaires, initialement limitées, tendent à rejoindre celles des héparines non fractionnées avec l’avantage d’une plus grande sécurité et simplicité d’emploi [10, 11, 13].
Les héparines font partie des anticoagulants. C’est une famille de médicaments antiprotéasi-ques agissant par voie indirecte en catalysant l’activité d’un inhibiteur naturel, l’antithrombine (AT) (anciennement antithrombine III), sur les facteurs Xa et IIa, freinant ainsi la génération de thrombine, donc ce sont des inhibiteurs indirects de la thrombine activée et du facteur Stuart activé [12]. Cette activité biologique repose sur une séquence commune : le pentasaccharide [13].
Ce sont des médicaments destinés à limiter l'extension d'une thrombose déjà existante (éviter la formation d'un nouveau caillot). Ils ne peuvent en aucun cas dissoudre un caillot existant. Dans un but préventif, ils sont donnés pour éviter la formation d'un caillot chez un patient à haut risque ; ce qui explique leur indication principale : la prophylaxie et le traitement des maladies thromboemboliques [11].
2. Héparine standard ou non fractionnée
2.1 Préparation
L’héparine non fractionnée (HNF), polysaccharide sulfaté, a été pendant de nombreuses années le seul anticoagulant injectable disponible [15]. Elle est retrouvée dans de nombreux tissus animaux, mais les héparines commerciales sont préparées à partir de l’intestin du porc ou du poumon du bœuf. Issu de la dégradation enzymatique, in vivo, d’un protéoglycane de haut poids moléculaire se retrouvant dans ces tissus, plusieurs étapes se succèdent :
Une extraction tissulaire par protéolyse en milieu basique.
Une purification par précipitation à l’aide d’un ammonium quaternaire : l’héparine très acide, fixe l’ammonium quaternaire : les sels formés, très insolubles, sont ainsi préparés.
Une dépyrogénation, une décoloration, puis une élimination des réactifs sont les étapes finales.
On obtient ainsi l’héparine sous forme de sel de sodium, calcium ou magnésium. Les sels de lithium sont utilisés comme anticoagulant des prélèvements sanguins [14].
2.2 Structure
Les héparines sont des glycoaminoglycanes. Cette classe d’osides est constituée de polymères dont le protomère est constitué d'un acide uronique avec une osamine (D-
glycosamine) liés par une liaison osidique. Dans l'héparine, l'acide uronique est l'acide L-iduronique, remplacé quelquefois par l'acide
D-glucuronique. Cet acide iduronique est lié par une liaison -1,4 avec une glucosamine qui est liée à l'acide iduronique suivant. La richesse en acide iduronique permet une grande flexibilité conformationnelle [16,17].
Un certain nombre de fonction alcool ou amine sont sulfatées : fonction amine de la glycosamine, fonction alcool primaire de la glycosamine, fonction alcool secondaire du carbone n° 3 de la glycosamine et quelquefois fonction alcool secondaire du carbone n° 2 de l'acide iduronique [17] (figure 3).
Figure 3 : molécule d’héparine [11].
Ceci explique la forte charge anionique qui permet aux molécules d’héparine d’interagir, de façon non spécifique, avec de nombreux constituants biologiques portant des charges positives (polypeptides, protéines, lipoprotéines, phospholipides..) venant modifier leur fonctionnalité biologique.
Ainsi, l'héparine provoque une augmentation dans le sang circulant des lipases, d'où le «
pouvoir clarifiant » décrit depuis longtemps ; de même, des propriétés anti-inflammatoires
par potentialisation de l'activation de la voie classique du complément sont bien connues et retrouvées en situation clinique. L'augmentation de l'activité fibrinolytique, quant à elle, est bien démontrée in vitro mais est moins nette in vivo. L'importance physiologique et pharmacologique de l'effet antiprolifératif sur les cellules musculaires lisses venant entraver les processus d'athérosclérose, si elle est largement prouvée en expérimentation in vitro, doit encore être appréciée précisément en clinique. Enfin, soulignons encore l'effet
antiangiogénique de l'héparine et de ses dérivés, largement démontré in vitro et par
l'expérimentation animale, qui peut même possiblement expliquer l'effet positif de l'héparine sur le ralentissement de l'évolution tumorale lorsqu'elle a été utilisée comme adjuvant de protocoles chimiothérapiques chez l'homme. Récemment même, on lui a découvert un pouvoir à favoriser la mégacaryopoïèse [16]. Donc, outre son activité anticoagulante, bien établie, l’héparine est douée de beaucoup d’autres propriétés grâce à sa structure particulière et hétérogène, et elle n’a pas encore fini de surprendre.
La richesse en disaccharides trisulfatés fait de l’héparine le polyanion le plus acide de toutes les molécules biologiques actuellement connues. Cette propriété est exploitée dans les procédés de purification de la molécule à partir des tissus biologiques.
Les héparines ne sont pas anticoagulantes par elles-mêmes, mais accélèrent, après modification conformationnelle, l’activité inhibitrice naturelle de l’antithrombine (AT). L’interaction avec l’AT implique une séquence spécifique, pentasaccharidique (le pentasaccharide), répartie de façon aléatoire dans les chaînes d’héparine. Cette structure, augmente l’interaction thrombine - antithrombine plasmatique [18].
Plusieurs études ont été menées afin de préciser la structure du site de liaison de l’héparine. En 1979, R.D.Rosenberg a séparé 2 fractions d’héparine par chromatographie d’affinité pour l’AT :
Une première fraction, représentée par les 2 tiers de l’héparine de départ, ne se fixe pas sur l’AT. Elle possède 15% de l’activité anticoagulante.
Une deuxième fraction, représenté par un tiers de l’héparine de départ et affine pour l’AT, possède 85% de l’activité anticoagulante.
Dans cette dernière fraction, il a remarqué une séquence, un tétrasaccharide, fréquemment retrouvé dans les chaines d’héparine affines pour l’AT. Pour Rosenberg ce tétrasaccharide correspondait à la zone de fixation de l’héparine à l’AT.
En 1979, U.Lindhall isole un hexasaccharide qui inclut le tétrasaccharide de Rosenberg. En 1980, J.Choay, par dépolymérisation enzymatique et par chromatographie d’affinité pour l’AT, montre que le site minimal de liaison de l’héparine possédant une haute activité inhibitrice sur le facteur Xa est un pentasaccharide. En 1983, J.Choay et M.Petitou réussissent la synthèse chimique de ce pentasaccharide [14] (figure 4).
Environ 30 % de l’HNF se lie avec une forte affinité à l’AT. Toutefois, il est possible que parmi les 70 % de chaînes restantes, certaines interagissent avec d’autres facteurs, en particulier le cofacteur II de l’héparine (HCII). Il a été remarqué que, les chaînes d'héparine qui manquent de la séquence pentasaccharide ont une activité anticoagulante minime lorsque l'héparine est donnée à des concentrations thérapeutiques. Toutefois, à des concentrations plus élevées que celles habituellement administré en clinique, les chaînes d'héparine avec ou sans la séquence pentasaccharide peuvent catalyser l'inhibition de la thrombine par le cofacteur II de l'héparine (HCII), un cofacteur secondaire plasmatique [19]. L’extraction industrielle de l’HNF produit des polysaccharides sulfatés de masse moléculaire très variable (de 3000 à 30000 daltons), avec une moyenne de 15 000, correspondant à des polymères de 10 à 50 unités disaccharidiques, en moyenne de 45 unités [17, 19,20] (figure 5).
Les héparines sont donc hétérogènes par leurs poids moléculaire, ainsi que par leurs charges électriques.
Figure 5 : Distributions du poids moléculaire de HBPM et de l’héparine [19].
Les préparations injectables ont une masse moléculaire moyenne voisine de 16 000 Da. Toutefois, si l’on analyse l’évolution au cours du temps de la masse moléculaire des différents étalons internationaux, on s’aperçoit qu’elle a tendance à augmenter progressivement (jusqu’à 19 000 Da), alors que les activités spécifiques augmentent nettement. Ceci est dû au fait que
les techniques ont évolué : extractions à partir de muqueuses de porc et non plus de poumons de bovins, amélioration des méthodes industrielles [10].
2.3 Pharmacologie
2.3.1 Mécanisme d’action
L’héparine, par sa structure pentasaccharidique, se lie à l’AT (un des principaux inhibiteurs physiologiques des serines protéases de la coagulation) et en modifie la structure conformationnelle, ce qui augmente son affinité (d’environ 1 000 fois) vis-à-vis des protéines de la coagulation qu’elle inhibe [32]. L’AT est capable d’inhiber plusieurs enzymes (sérine-protéases) de la coagulation. L’interaction de ces sérine-protéases avec l’AT aboutit à une protéolyse de cette dernière, ce qui modifie brusquement sa conformation : l’AT peut alors emprisonner l’enzyme comme dans une sorte de « piège à souris ». Le complexe AT-enzyme est rapidement éliminé par le système macrophagique, en particulier au niveau du foie. L’héparine peut ensuite se libérer de ce complexe et interagir avec d’autres molécules d’AT. Toutes les sérine-protéases de la coagulation peuvent interagir et être neutralisées par l’AT [10]. Les cibles préférentielles de l’AT sont la thrombine et le facteur Xa. La thrombine est environ 10 fois plus sensible à l'inhibition par rapport au facteur Xa. L’Héparine catalyse l’inhibition de la thrombine médiée par AT en se liant à la fois à l’AT, via sa séquence pentasaccharide, et à la thrombine, d’une façon non spécifique dépendante de la charge, pour former un complexe ternaire héparine / AT / thrombine. En revanche, pour catalyser l'inhibition du facteur Xa par l’AT, héparine n'a besoin que de se lier à AT via son pentasaccharide de haute affinité [19].
L’AT peut également inhiber le facteur IXa, le facteur XIIa et, dans certaines conditions, le facteur VIIa (figure 6).
Figure 6 : Mécanisme d’action des héparines [25].
L’AT semble incapable d’inhiber l’activité des enzymes de la coagulation lorsque celles-ci sont fixées sur les surfaces phospholipidiques nécessaires à l’activation de la coagulation. Malgré leur haute affinité pour l’AT, les chaînes d’héparine comportant moins de 18 saccharides ne sont pas capables d’inhiber la thrombine, alors qu’elles conservent leur activité inhibitrice sur les facteurs Xa et XIIa. Ceci est dû au fait que, pour être inhibée, la thrombine nécessite l’interaction des molécules polysaccharidiques non seulement avec l’AT, mais également avec la thrombine. Au contraire, l’inhibition du facteur Xa ou du facteur XIIa ne nécessite pas l’interaction polysaccharide-héparine. Quant à l’interaction du deuxième cofacteur de l’héparine, seules les chaînes contenant au minimum 24 unités saccharidiques ont un effet d’inhibition de la thrombine (figure 7) [19].
Figure 7 : Conditions nécessaires dans la structure de l’héparine pour effectuer son effet anti-IIa et anti-Xa [26].
C’est vraisemblablement en inhibant les premières traces de thrombine libre que le complexe AT-héparine inhiberait la coagulation plasmatique. Cette thrombine libre est en effet capable d’activer les facteurs VIII et V, puissants « accélérateurs » de la coagulation plasmatique. Par ailleurs, la thrombine est un puissant activateur plaquettaire.
L’héparine n’agit qu’à fortes doses sur le deuxième cofacteur de l’héparine (HCII). Cet inhibiteur, appartenant à la même famille moléculaire que l’AT, n’inhibe que l’activité enzymatique de la thrombine. Son activité biologique semble néanmoins essentiellement tissulaire, alors qu’elle est très faible dans le plasma.
In vitro, l’effet anticoagulant de l’héparine est moins net en plasma riche en plaquettes qu’en plasma dépourvu de plaquettes. Ce la tient au fait que les plaquettes activées relarguent, à partir de leurs granules α, le facteur 4 plaquettaire (F4P). Le F4P possède une forte affinité pour l’héparine et il en neutralise l’activité [10].
2.3.2 Pharmacodynamie
L’héparine non fractionnée est un anticoagulant d’action immédiate et antithrombotique.
La fixation de l’héparine sur l’antithrombine augmente considérablement (×1000) l’activation naturelle de l’inhibiteur vis-à-vis de la thrombine, du facteur Xa et de tous les facteurs activés de la coagulation. Il en résulte une activité anticoagulante puissante qui dépend de la concentration d’héparine, de la concentration de l’antithrombine et de celles des facteurs de la coagulation.
Le terme d’héparinémie est utilisé pour la mesure de l’activité de l’héparine qui résulte de ces interactions complexes [28].
2.3.3 Pharmacocinétique
L’héparine est très peu absorbée per os. Cependant, certains travaux ont montré une certaine efficacité de cette voie d’administration à condition d’augmenter fortement les concentrations, d’y adjoindre certains agents stabilisants ou d’inclure les molécules d’héparine dans des liposomes.
La voie parentérale reste donc aujourd’hui l’unique voie d’administration des HNF. Elle utilise, soit la voie intraveineuse (perfusion intraveineuse continue [19]), soit (et de plus en plus fréquemment) la voie sous-cutanée. Lorsque la voie sous-cutanée est choisie pour la livraison des doses de traitement de l'héparine, la dose de héparine doit être supérieure à la dose habituelle prise par IV pour compenser la biodisponibilité réduite associée à l’ administration sous-cutanée [19].
La durée de vie de l’héparine est dépendante de la concentration plasmatique et augmente avec celle-ci. Dans les traitements préventifs, utilisant de très faibles posologies d’HNF, la concentration plasmatique atteinte est faible, la biodisponibilité est de l’ordre de 30 % [10,21]. Avec des posologies plus élevées, on atteint une concentration plasmatique également plus haute et la biodisponibilité peut atteindre 100 %.
La demi-vie est également dépendante de la dose administrée [10,14]. Elle est d’environ 30 minutes après une injection de 25 U/kg (dose préventive, à faibles doses). Après l’administration d’un bolus (450 U/kg), la demi-vie est estimée à 150 minutes. La demi vie de
