Endocrinologie. Traitement des prolactinomes : quoi de neuf en 2010 ?

A. Sedda

P. Meyer

Les adénomes à prolactine ou prolactinomes sont les tumeurs hypophysaires les plus fréquentes. Ils représentent environ 40% des adénomes hypophysaires et leur pathogenèse est méconnue. La prévalence des prolactinomes dans la popula- tion générale est de l’ordre de 10 à 50/100 000 avec une nette prédominance féminine.

L’excès de prolactine entraîne un hypogonadisme hypogona- dotrope, par inhibition de la GnRH hypothalamique, tant chez l’homme que chez la femme. Chez les femmes, la symptoma- tologie est généralement dominée par l’association aménor- rhée-galactorrhée, souvent démasquée à l’arrêt de la contraception orale. Chez l’homme, les symptômes cardinaux sont la dysfonction érectile, la baisse de la libido et, plus tardivement, une diminution de la pilosité alors que la gynéco- mastie et la galactorrhée sont moins fréquentes.^1,2 Une diminution de la densité minérale osseuse est également retrouvée dans les deux sexes, en relation avec l’hypogonadisme.

On distingue les microprolactinomes (tumeurs l 10 mm) des macroprolacti- nomes (tumeurs M 10 mm). Il existe une bonne corrélation entre la taille de l’adénome et la valeur de la prolactine. Les macroprolactinomes se présentent généralement avec des valeurs de prolactine L 250 mg/l. Outre les signes et symptômes d’hypogonadisme, les patients souffrant d’un macroprolactinome peuvent présenter des manifestations cliniques en lien avec la taille de la tumeur telles que des céphalées ou des troubles visuels (hémianopsie bitemporale par compression du chiasma optique). Une insuffisance hypophysaire autre que l’hypogonadisme peut également être retrouvée.^1,2

traitementduprolactinome

Tout prolactinome ne doit pas être traité de façon systématique (tableau 1).

En effet, le risque de croissance des microprolactinomes étant faible (de l’ordre Management of prolactinomas : what’s new

in 2010 ?

Prolactinomas represent the most frequent pituitary adenomas. Dopaminergic agonists, especially cabergoline, are the first choice treatment. The efficacy of cabergoline in the normalization of prolactin level and in the tumoral volume reduction is well documented.

Following more than two years of cabergoline treatment, in case the level of prolactin is normalized and the MRI shows no tumor resi- due, the medication can be withdrawn with chance of remission. Valvular heart disease has been associated with cabergoline in patients with Parkinson’s disease. However due to the lack of systematic data on the subject, caber- goline is still prescribed in case of prolacti- noma. Echocardiography could be proposed as a follow up diagnostics to the subjects treated with high dose of cabergoline for a long period.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 20-4

Les prolactinomes sont les adénomes hypophysaires les plus fréquents. Leur traitement repose avant tout sur les agonistes dopaminergiques, en particulier la cabergoline. L’efficacité de cette dernière est bien démontrée, tant pour normaliser la prolactinémie que pour réduire le volume tumoral. Après plus de deux ans de traitement, si le taux de prolactine est norma- lisé et l’IRM ne montre plus d’image d’adénome, un arrêt de la cabergoline peut être tenté avec des chances de rémission.

Un faible risque de valvulopathie cardiaque pourrait exister dans le cadre du traitement des prolactinomes par la caber- goline, mais les données actuelles ne sont toutefois pas suffi- santes pour renoncer à ce traitement dans cette indication.

Une échocardiographie pourrait néanmoins être recommandée en cas de traitement à haute dose sur du long terme.

Endocrinologie

Traitement des prolactinomes : quoi de neuf en 2010 ?

nouveautés en médecine 2010

Dr Aline Sedda

Service de médecine de premier recours

Dr Patrick Meyer Service de diabétologie, endocrinologie et nutrition HUG, 1211 Genève 14 aline.sedda@hcuge.ch patrick.meyer@hcuge.ch

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notamment en cas de microprolactinome asymptomati- que ou chez une femme sans désir de grossesse prenant la pilule.

Le but du traitement est identique qu’il s’agisse des microprolactinomes ou des macroprolactinomes. Il vise à obtenir des taux normaux de prolactine (pour rétablir l’axe gonadotrope) et diminuer la masse tumorale, en particu- lier dans le cas du macroprolactinome afin de réduire les éventuels troubles visuels et préserver ou restaurer la fonc- tion hypophysaire résiduelle.

Les agonistes dopaminergiques (bromocriptine, caber- goline, quinagolide) sont le traitement de choix. Ils inhibent la sécrétion de prolactine et diminuent la masse tumorale dans des proportions variables (figure 1). La cabergoline est la molécule la plus utilisée. Sa demi-vie est longue et ne nécessite qu’une à deux prises par semaine (en général 0,5-2 mg/sem). Son utilisation permet une normalisation des taux de prolactine dans 75 à 90% des cas, une diminu- tion du volume tumoral dans 67 à 92% des adénomes et un retour des règles chez plus de 80% des femmes en amé- norrhée.^1,3-6 Une disparition de l’adénome à l’IRM est rap- portée dans 30% des macroprolactinomes et jusqu’à 50%

des microprolactinomes.¹ En outre, la cabergoline semble être efficace dans le traitement des prolactinomes résis- tant aux autres agonistes dopaminergiques,³ et est respon- sable de moins d’effets secondaires. En effet, moins de 5%

des patients sous cabergoline interrompraient leur traite- ment en raison d’effets secondaires,^4,5 le plus souvent gas- tro-intestinaux (nausées, vomissements) ou neurologi ques (vertiges, céphalées). Une hypotension orthostatique et des troubles psychiatriques peuvent également être re- trouvés.

A noter qu’en cas de désir d’enfant, la bromocriptine est en principe préférée à la cabergoline du fait d’une sé- curité mieux documentée et le traitement est générale- ment interrompu dès la confirmation de la grossesse.

Contrairement aux autres adénomes hypophysaires, la chirurgie n’est en général réservée qu’aux rares cas d’into- lérance ou résistance au traitement médical ainsi qu’en cas d’apoplexie hypophysaire avec perte brutale de la vision ou macroprolactinome proche du chiasma optique avant une grossesse.

peut

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L’arrêt de la bromocriptine et du quinagolide est suivi d’une récidive de l’hyperprolactinémie chez une majorité de patients.^7-9 Concernant la cabergoline, le risque de réci-

dive à l’arrêt du traitement varie, selon les études, entre 20 et 90%.^7-10 En 2003, Colao et coll. ont publié une étude dans le New England Journal of Medicine qui évaluait le risque de récidive de l’hyperprolactinémie chez des patients trai- tés par cabergoline (durée médiane de traitement : 42-48 mois). Les critères d’arrêt du traitement étaient une pro- lactine normale sous une faible dose de cabergoline (0,5 mg/

semaine) et une disparition ou une diminution de 50% de la taille de la tumeur à l’IRM. Après l’arrêt de la cabergo- line, le taux de récidives n’était que de 30% pour les mi- croprolactinomes et 36% pour les macroprolactinomes au cours d’un suivi de 12-18 mois.¹¹ A noter que ces récidives n’étaient pas accompagnées d’une croissance tumorale. Ces résultats encourageants (chez des patients sélectionnés)

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• Macroprolactinome • Gynécomastie

• Microprolactinome de taille • Galactorrhée

croissante • Acné et hirsutisme

• Hypogonadisme avec : • Infertilité – oligo-aménorrhée

– baisse de la libido, dysfonction érectile…

Figure 1. IRM hypophysaire montrant un macro- prolactinome avant (A) et après (B) un an de traitement par agoniste dopaminergique (Selon réf.²³).

On note une nette diminution de la masse tumorale.

ont motivé la publication en 2006 de recommandations proposant l’arrêt de la cabergoline après au moins trois ans de traitement, sous surveillance de la prolactinémie, en particulier dans les cas de réduction marquée de la tu- meur.¹² Depuis lors, différentes études ont publié des ré- sultats moins optimistes avec des chiffres de récidive de l’hyperprolactinémie de l’ordre de 60% à 12-18 mois de l’arrêt de la cabergoline.^10,13

Ces résultats divergents ont mené à la publication d’une méta-analyse en 2010, sur la base de dix-neuf études re- groupant 743 patients au total, qui semble confirmer que seul environ un tiers des patients ne vont pas récidiver après l’arrêt du traitement de cabergoline.⁹ Toutefois, les critères d’arrêt de la cabergoline et les durées de traite- ment étant différents d’une étude à l’autre, ce résultat glo- bal doit tenir compte de cette hétérogénéité. Il est proba- ble que dans le sous-groupe de patients avec un profil plus favorable (taux de prolactine normal sous faible dose de cabergoline et réduction marquée de la tumeur à l’IRM), tel que celui étudié dans l’étude de Colao et coll. en 2003,¹¹ les chances de rémission soient plus élevées (L 50%).

Par conséquent, il reste recommandé de tenter un arrêt de la cabergoline après quelques années de traitement, en particulier lorsque l’IRM ne retrouve pas d’adénome. Cette interruption est d’autant moins risquée que les récidives sont généralement biologiques, sans croissance ou récidive manifestes de l’adénome hypophysaire.

agonistesdopaminergiquesetrisque devalvulopathiecardiaque

Un risque augmenté d’insuffisance valvulaire cardiaque a été rapporté chez les patients traités par certains ago- nistes dopaminergiques pour une maladie de Parkinson.^14,15 Dans l’étude de Zanettini et coll., ce risque d’insuffisance valvulaire modérée à sévère s’élevait à 29% chez les sujets traités par cabergoline contre 6% chez les contrôles.¹⁴ Le mécanisme physiopathologique évoqué implique un sous- type de récepteur de la sérotonine, le 5HT2B. La stimula- tion de ce récepteur entraînerait une prolifération des fi- broblastes qui pourrait conduire à une sclérose valvulaire (figure 2). Les agonistes dopaminergiques ont une affinité pour ce récepteur. L’affinité plus importante de la caber- goline pourrait expliquer un potentiel sclérosant supé- rieur à celui de la bromocriptine qui ne semble pas être associée à un risque de valvulopathie augmenté.¹⁵

Les résultats des études concernant les valvulopathies cardiaques chez les sujets parkinsoniens peuvent difficile- ment être transposés au traitement des prolactinomes compte tenu de la posologie très différente des agonistes dopaminergiques dans ces deux indications. Pour rappel, la cabergoline est utilisée dans la maladie de Parkinson à des doses de l’ordre de 2-4 mg/jour alors que la grande majorité des prolactinomes sont traités par 0,5-2 mg/se- maine. Dans les études du New England Journal of Medicine en 2007 concernant le traitement de la maladie de Parkinson, Zanettini et coll. ont montré que les sujets ayant une insuf- fisance valvulaire modérée à sévère ont reçu une dose cumulée moyenne de cabergoline supérieure à 4000 mg,¹⁴

augmenté d’insuffisance valvulaire essentiellement chez les patients traités par cabergoline à des doses quotidiennes supérieures à 3 mg.¹⁵

Plusieurs études récentes se sont intéressées à la pré- valence des valvulopathies cardiaques chez des patients traités par agonistes dopaminergiques (cabergoline essen- tiellement) pour une hyperprolactinémie. Pour la plupart, il n’y a pas de risque augmenté de valvulopathie sous ca- bergoline par rapport aux contrôles.^16-19 Toutefois, l’étude de Kars et coll. met en lumière une augmentation statisti- quement significative de la prévalence d’insuffisance tri- cuspidienne discrète (asymptomatique) chez les patients sous cabergoline par rapport au groupe contrôle, sans dif- férence significative dans la prévalence de l’insuffisance tricuspidienne modérée ou sévère.²⁰ Dans le même ordre

Figure 2. Mécanisme supposé de la valvulopathie cardiaque sous cabergoline

(Tirée de réf.²⁴).

La cabergoline active un sous-type de récepteur de la sérotonine (5HT2B).

L’activation du 5HT2B entraîne une cascade menant à la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb). Celle-ci favoriserait une prolifération et une activation des fibroblastes menant à des dépôts de collagène et de glycosaminoglycanes à la surface de la valve.

G : G protein ; PLC-b : phospholipase C-b ; PKC : protein kinase C ; DAG : diacylglycérol ; ERK : extracellular regulated kinases ; Src-P : phosphorylated Src-protein ; TGF-b : transforming growth factor b ; b-Arr : b-arrestin ; Rb-P : phosphorylated retinoblastoma protein.

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de la prévalence d’insuffisance tricuspidienne modérée (54%) chez les patients traités par cabergoline, en particu- lier lorsque la dose cumulée est élevée, par rapport à la prévalence des groupes contrôles «staff médical» (0%) et

«nouveau diagnostic d’hyperprolactinémie» (18%).²¹ A no- ter toutefois, comme potentiel facteur confondant dans cette étude, une tension artérielle plus élevée dans le groupe de sujets ayant une insuffisance tricuspidienne modérée par rapport aux sujets sans valvulopathie.

Une revue systématique parue en 2010 s’est penchée sur ces conclusions discordantes.²² Celle-ci insiste à nou- veau sur le fait que les résultats mis en évidence chez les sujets parkinsoniens ne peuvent être appliqués au traite- ment des prolactinomes car tant les patients que les mo- dalités de traitement sont différents. Au final, sur les neuf études (639 patients au total) consacrées à l’atteinte val- vulaire cardia que chez des sujets traités par cabergoline pour une hyper prolactinémie, six d’entre elles ne montrent pas de risque augmenté. Le rôle de la dose cumulée de cabergoline à l’origine de l’atteinte valvulaire, observé dans la maladie de Parkinson à des doses bien supérieu res, n’a été retrouvé que dans une seule étude consacrée à l’hyper- prolactinémie. Ce rôle n’est donc pas exclu, mais d’autres facteurs peuvent également être impliqués, notam ment un polymorphisme du récepteur 5HT2B qui pourrait expli- quer une vulnérabilité cardiaque de certains individus à l’effet d’un traitement d’agoniste dopaminergique. Enfin, il faut encore relever certaines limites de ces études : man- que de standardisation de l’interprétation écho car dio gra- phi que, groupes contrôles peu représentatifs de la popu- lation générale et non appariés pour d’autres facteurs de risque cardiaque tels que l’âge, le sexe, l’IMC ou l’HTA.

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Dans l’attente d’études complémentaires susceptibles de clarifier le problème, quelles conclusions pouvons-nous tirer de ce qui précède ? Concernant le traitement des prolactinomes, les données sur le risque de valvulopathie sont actuellement insuffisantes pour ne plus recomman- der l’usage de la cabergoline. Celle-ci reste le traitement de choix compte tenu de son efficacité et de sa tolérance.

Toutefois, le possible faible risque d’atteinte valvulaire mérite quelques principes de précaution :

• tous les microprolactinomes ne doivent pas systémati- quement être traités. Dans certains cas (par exemple : mi- croprolactinome asymptomatique), une simple surveillance du taux de prolactine (w IRM) est une alternative raison- nable.

• Le traitement de cabergoline doit être administré à la plus faible dose possible permettant une normalisation de la prolactinémie.

• En cas de normalisation du taux de prolactine et de dis- parition de l’adénome à l’IRM après au moins deux ans de traitement de cabergoline, un arrêt de celle-ci peut être considéré compte tenu des chances de rémission.

• Chez les sujets nécessitant un traitement de cabergoline à plus forte dose (M 3 mg/sem) et sur un long terme, une échocardiographie mérite d’être proposée, en particulier en cas d’autres facteurs de risque associés (HTA…).

• En cas de valvulopathie, en lien ou non avec la cabergo- line, un arrêt de celle-ci ou un relais pour un autre agoniste dopaminergique (bromocriptine ou quinagolide) pourrait être considéré.

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Implications pratiques

Les prolactinomes sont les tumeurs hypophysaires les plus fréquentes et le traitement de choix repose sur les agonistes dopaminergiques

Un microprolactinome asymptomatique ne doit pas être traité de façon systématique compte tenu du très faible risque de croissance tumorale

Hors désir de grossesse où la bromocriptine est préférée, le traitement le plus couramment utilisé est la cabergoline en raison de son efficacité supérieure et de ses moindres effets secondaires

Un arrêt de la cabergoline peut être tenté après plus de deux ans de traitement, si le taux de prolactine est normalisé et l’IRM montre une disparition de l’adénome, compte tenu des chances de rémission

Le risque de valvulopathie cardiaque, associé au traitement de cabergoline dans la maladie de Parkinson, n’a pas été re- trouvé de manière significative dans le traitement des prolac- tinomes

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** à lire absolument

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