Traitement de la sarcoïdose articulaire : quoi de neuf ?

Résumé

La sarcoïdose est une maladie systémique d’étiologie inconnue caractérisée par la formation de granulomes épithélio-giganto- cellulaires sans nécrose caséeuse dans divers organes. Sa pathogénie serait le résultat d’une réaction granulomateuse exagérée après une exposition à des antigènes non identifiés chez des individus génétiquement prédisposés. Si les manifestations médiastino-thoraciques sont les plus fréquentes (80-90%), l’atteinte articulaire est polymorphe et peut se voir dans 25 à 39% des cas,sous forme de polyarthralgies entrant notamment dans le cadre du syndrome de Löfgren.

Malgré des progrès récents permettant de mieux comprendre la pathogénie, son traitement reste encore mal codifié. Il repose principalement sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la corticothérapie, et le méthotrexate. Les formes sévères et réfractaires nécessitent parfois le recours aux biothérapies, qui offrent des perspectives thérapeutiques d’avenir. Le but de cet article est de présenter l’arsenal thérapeutique disponible pour prendre en charge l’atteinte articulaire de la sarcoïdose, à la lumière des dernières avancées pharmacologiques.

Mots clés :

Traitement; Biothérapies.

Abstract

Sarcoidosis is a systemic disease of unknown etiology characterized by the formation of epithelioid giant cell granuloma without caseous necrosis in various organs.

Its pathogenesis might be the result of an exaggerated granulomatous reaction after the exposure to unidentified antigens in genetically predisposed individuals. If the mediastino-thoracic manifestations are the most frequent (80-90%), the articular involvement is polymorphic and can be seen in 25 to 39% of the cases, mainly as polyarthralgia grouped in Löfgren’s syndrome.

In spite of recent pathogenesis advances, its treatment is still poorly codified. It relies mainly on nonsteroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, and methotrexate.

Severe and refractory forms sometimes require the use of biological agents, offering therapeutic prospects for the future. The purpose of this article is to present the therapeutic options available to manage the articular involvement of sarcoidosis, in the light of the latest pharmacological advances.

Key words :

Traitement de la sarcoïdose articulaire : quoi de neuf ?

Treatment of articular sarcoidosis: what’s new ?

Zakaria El Ouali, Kawtar Nassar, Saadia Janani

Service de Rhumatologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca - Maroc

Rev Mar Rhum 2019; 50: 22-9 DOI: 10.24398/A.360.2020;

La sarcoïdose est une maladie systémique, souvent multiorganique, de cause inconnue, caractérisée par une activité inflammatoire avec formation de granulomes sans nécrose caséeuse (1,2). Elle affecte les poumons dans 95%

des cas (3), tandis que les manifestations extra-pulmonaires se voient dans 30 à 50% des cas (2). L’atteinte articulaire est rencontrée dans 10 à 40% des cas selon les études (4–

7). La maladie peut également toucher les muscles et les os, provoquant une variété de troubles musculo-squelettiques via différents mécanismes (4). Les syndromes arthritiques dans la sarcoïdose peuvent être aigus ou chroniques. L’arthrite aiguë sarcoïdosique survient souvent de manière concomitante avec une adénopathie hilaire bilatérale et un érythème noueux, constituant alors le syndrome de Löfgren (3). Le diagnostic

de sarcoïdose est évoqué sur l’association de manifestations cliniques, radiologiques et biologiques, et confirmé à la fois par la mise en évidence d’un granulome épithélio- giganto-cellulaire sans nécrose caséeuse et par l’exclusion des autres pathologies susceptibles d’être associées à une granulomatose diffuse (3). Si la littérature concernant le traitement de la sarcoïdose pulmonaire est relativement bien fournie (2), il existe peu de données concernant le traitement des manifestations articulaires de la sarcoïdose. A défaut de se baser sur des études randomisées à large échelle, les principes de traitement reposent essentiellement sur des cas empiriques (4,5,8). L’objectif de cette mise au point est de réaliser une revue de la littérature afin de préciser l’éventail thérapeutique dont on dispose aujourd’hui pour prendre en charge l’atteinte articulaire de la sarcoïdose.

PHYSIOPATHOLOGIE

Plus de cent ans après la première description clinique de la sarcoïdose, la pathogenèse exacte de cette affection demeure inconnue. L’hypothèse la plus récente, schématisée dans la figure 1, suggère que la formation du granulome sarcoïdosique résulterait d’une réponse exagérée T-helper 1 (Th1) suite à une stimulation par des antigènes peu solubles, impliquant notamment l’interféron γ, ainsi que le facteur de nécrose tumorale (TNF), l’interleukine (IL) -12, IL-10 et d’autres cytokines des macrophages et cellules dendritiques

(9). En conséquence de cette réponse, il se produit une agrégation de protéines sérum amyloïde A (SAA) suivant un processus amyloid-like, formant un complexe peu soluble qui va persister. Ce complexe constituerait support pour davantage d’agrégation de SAA dans les granulomes sarcoïdosiques. Les protéines et peptides de SAA libérés par les granulomes vont induire une surstimulation des macrophages et lymphocytes T, ce qui amplifie les réponses Th1 aux antigènes tissulaires locaux. Ceci forme alors une boucle auto-entretenue. Seule l’élimination des antigènes stimulants et des protéines SAA permettront la rémission de la formation de granulomes. Ce modèle décrit les organismes mycobactériens comme le déclencheur étiologique, bien que d’autres agents environnementaux pourraient déclencher une voie pathogène similaire (10).

Par ailleurs, des études récentes suggèrent qu’une composante génétique est impliquée dans la survenue à la sarcoïdose (11). Une étude portant sur 706 patients et près de 27 000 proches (2e et 3e degrés) a confirmé que les parents de 1er degré sont à risque de développer une sarcoïdose (12). Une autre étude a montré que des allèles spécifiques du complexe majeur d’histocompatibilité de type 2 peuvent déterminer l’évolution de la maladie : le HLA-DRB1*03 prédisposerait à une maladie avec résolution spontanée, tandis que le HLA- DRB1*14 ou le HLA-DRB1*15 prédisposeraient à une forme chronique (2).

Figure 1 : Modèle conceptuel de l’immunopathogenèse de la sarcoïdose (d’après (3))

TRAITEMENT

Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif de la sarcoïdose (3). Les différentes thérapeutiques disponibles ne font que modifier le processus granulomateux et ses conséquences cliniques. La plupart des médicaments ciblent le TNFα, qui joue un rôle crucial dans l’initiation et la persistance de la réponse granulomateuse. Il n’y pas de recommandation établie pour savoir quand et comment commencer le traitement de la sarcoïdose en général (6,13). Si certaines formes répondent au traitement local, entre 20% et 70% des patient atteints de sarcoïdose auront besoin d’un traitement systémique (1,14,15). La décision de traiter immédiatement ou au cours du suivi est guidée par trois facteurs généraux : le risque de dysfonctionnement grave ou de lésions irréversibles d’organes vitaux, le risque de décès, ou la présence de symptômes invalidants, dont notamment une atteinte ostéo- articulaire jugée sévère (2). Concernant l’atteinte articulaire, une rémission spontanée est observée chez plus de 90%

des patients atteints d’arthrite aiguë sarcoïdosique (5). Il n’existe aucun essai contrôlé randomisé et aucun traitement spécifiquement approuvé pour les manifestations articulaires de la sarcoïdose. Nous allons passer en revue les différentes options thérapeutiques testées au cours de l’atteinte articulaire de la sarcoïdose, avant de proposer une stratégie thérapeutique à adopter à la lumière des résultats de cette revue.

Traitements classiques

a. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Dans l’arthrite sarcoïdosique, les AINS peuvent être efficaces pour soulager les symptômes (6,16). Ils peuvent même parfois être suffisants pour contrôler la maladie (16). Dans une étude prospective menée par Kobak et al. entre 2011 et 2015

incluant 114 patients présentant une atteinte articulaire de la sarcoïdose, 61% ont présenté une évolution favorable sous AINS seuls avec une régression des symptômes en 6 semaines (7).

b. Corticostéroïdes (CSS)

Il est généralement admis que les CSS ont un effet favorable sur l’imagerie, les symptômes et les fonctions pulmonaires et sont ainsi considérés comme le traitement de première intention pour la sarcoïdose pulmonaire (16–18).

Concernant l’atteinte articulaire, le recours aux CSS n’est envisagé que dans les formes aigues sévères et très algiques, les formes chroniques et les formes systémiques (3). Il existe peu d’essais cliniques randomisés contrôlés sur l’utilisation des CSS dans la sarcoïdose. Leur utilisation dans l’arthrite sarcoïdosique a été indiqué dans les études de cas (6). Les recommandations sont essentiellement basées sur des avis d’experts (tableau 1).

Généralement, la prednisone à une dose de 20 mg/jour estsuffisante pour contrôler l’atteinte articulaire. L’objectif du traitement est d’atteindre la dose minimale efficace, avant

’envisager le sevrage progressif (2,16,19). Son utilisation à doses plus élevées n’a pas montré d’efficacité, et peut s’accompagner d’un risque plus élevé d’effets secondaires, tels que la prise de poids, le diabète cortisonique, la cataracte ou encore l’ostéoporose (8). Les formes chroniques de sarcoïdose peuvent nécessiter une corticothérapie à faible dose pendant de nombreuses années, alors qu’un traitement de 3 à 6 mois se montre efficace pour les patients atteints de formes aiguës de la maladie (8). Dans les cas réfractaires aux CSS, des thérapeutiques de deuxième ligne, dits antisarcoïdosiques ou disease-modifying anti-sarcoid drugs (DMASDs), puis de troisième ligne représentés par les anti-TNF, offrent des

1. Dose initiale entre 20-40 mg/jour PO pendant 1 à 3 mois

2. Sevrage progressif avec une diminution de 5-10 mg/jour PO toutes les 2 à 4 semaines pour atteindre une dose d’entretien

3. Dose d’entretien entre 5 et 10 mg / jour PO pendant 6 à 9 mois

4. Durée totale minimale de la corticothérapie de 12 mois avant de considérer un sevrage complet

5. Entreprendre un sevrage complet de la corticothérapie sur 1 à 3 mois

6. En cas de rechute pendant le sevrage : augmenter la dose de 10-20 mg/jour PO audessus de la dose d’entretien pendant 2 à 4 semaines suivies d’un sevrage plus lent

Tableau 1 : Recommandations d’experts pour les CSS systémiques dans la sarcoïdose (1,2,19,38,39)

PO : per os.

alternatives thérapeutiques intéressantes (2,16,17,20). La prise de conscience accrue des effets secondaires à long terme des CSS ainsi que l’émergence de nouveaux traitements a modifié la prise en charge de la sarcoïdose (8).

c. Disease-Modifying Antisarcoid Drugs (DMASDs) - Méthotrexate (MTX)

Après les CSS, le MTX est l’agent thérapeutique le plus largement étudié au cours de la sarcoïdose (17,21). La première étude montrant l’efficacité du méthotrexate en tant qu’épargneur cortisonique dans les manifestations musculo- squelettiques de la sarcoïdose a été rapportée par Kaye et al. (22). Chez 5 patients ayant des manifestations articulaires de la sarcoïdose résistants aux CSS, l’introduction du MTX à la dose de 10 mg/sem sur une durée moyenne de 30 mois a permis le contrôle clinique et biologique de la maladie, ainsi qu’une réduction de la dose de CSS. Des effets positifs ont été observés après 8 et 12 semaines de traitement, avec un recul de 3 ans. D’autres séries de cas ont montré l’efficacité du MTX dans le traitement de la sarcoïdose articulaire et musculo- squelettique (6,23). La World Association of Sarcoïdosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) a établi des recommandations pratiques sur l’utilisation du MTX dans la sarcoïdose en combinant une revue de la littérature et opinions d’experts (tableau 2).

- Azathioprine (AZA)

Dans plusieurs séries de cas, l’azathioprine (AZA) a été décrite comme efficace dans le traitement pulmonaire et extra-pulmonaire de la sarcoïdose (17). Comparée au MTX, l’AZA a démontré une efficacité similaire à la fois dans l’atteinte pulmonaire et extra-pulmonaire de la sarcoïdose.

Toutefois, l’AZA est associée aux nausées et à une leucopénie, voire à une hépatotoxicité sévère (17). Il a également été démontré que les patients avec un faible taux de thiopurine S-methyltransferase (TPMT), enzyme métabolisant l’AZA, sont plus à risque de développer une toxicité liée au médicament (8,24). Par conséquent, le dosage de la TPMT avant d’introduire l’AZA est recommandé (8,24).

- Léflunomide (LEF)

Le léflunomide (LEF) est principalement utilisé comme alternative ou en association au MTX (16,17). Cependant, il n’existe pas d’études comparant directement l’efficacité et les effets secondaires du LEF et du MTX (8). Son efficacité a été étudiée dans un essai rétrospectif et a montré une réponse complète ou partielle en cas d’atteinte cutanée, oculaire ou nasosinusienne, mais il s’est montré moins efficace dans les manifestations neurologiques et musculo-squelettiques (25).

- Chloroquine et hydroxychloroquine (HCQ)

Les antipaludéens de synthèse se sont montrés efficaces dans la sarcoïdose cutanée (16,17).

Deux cas d’utilisation de l’hydroxychloroquine au cours de l’atteinte articulaire ont été apportés : l’un en raison de l’inefficacité de l’association CSS-MTX, et l’autre en raison de la survenue d’une ostéoporose chez un patient sous corticothérapie (6). La chloroquine est associée en particulier à une toxicité oculaire importante, dose-dépendante (17).

Biothérapies

Les traitements biologiques représentent une grande avancée thérapeutique dans la prise en charge de la sarcoïdose réfractaire aux traitements conventionnels. Cependant, il n’existe pas d’étude sur les biothérapies pour l’atteinte articulaire spécifiquement. Les inhibiteurs du TNFα sont la classe qui a montré les meilleurs résultats en terme d’efficacité (8,16,17). Par ailleurs, de nouvelles modalités de traitement expérimental peuvent constituer des alternatives thérapeutiques de quatrième ligne (8).

a. Anti-TNFα - Infliximab (IFX)

L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique biologique qui se lie au TNFα, bloquant ainsi son interaction avec le récepteur du TNF (17).

Ulbricht rapporte la première utilisation d’anti-TNF chez une femme de 51 ans atteinte d’une sarcoïdose multiviscérale cortico-dépendante, malgré l’AZA, le MTX, le cyclophosphamide et la pentoxifylline. Elle a reçu de l’IFX à la dose de 3 mg/kg selon le protocole classique avec une amélioration clinique très rapide et dégression des CSS à 10 mg/j (26).

Une étude rétrospective multicentrique sur 31 cas publiée en 2010 montre l’expérience française dans le traitement de la sarcoïdose chronique par IFX (27). La maladie évoluait depuis neuf ans et touchait en moyenne quatre organes. Les patients avaient reçu plusieurs immunosuppresseurs et 30/31 bénéficiaient d’une corticothérapie associée dans 17 cas à un ou plusieurs immunosuppresseurs. La durée du traitement par IFX était de 13 ±12 mois.

L’efficacité de l’IFX était observée dans 62% des cas tous organes confondus : 65% d’efficacité pour les atteintes pulmonaires, 67% pour les atteintes cutanées, 50% pour les atteintes du système nerveux central. Pour les autres organes, les réponses étaient disparates. L’efficacité était plus fréquente chez les patients sous immunosuppresseurs. 13 des 31

Figure 2 : Proposition de stratégie thérapeutique des patients atteints de sarcoïdose articulaire. AINS, anti-inflammatoires non stéroïdiens; AZA, azathioprine;

CSS, corticostéroïdes; HCQ, hydroxychloroquine; IFX, infliximab; LEF, léflunomide; MTX, méthotrexate; PO, per os; RTX, rituximab; TNF-a, facteur de nécrose tumorale alpha.

patients ont présenté des effets secondaires, dont sept sévères nécessitant parfois l’arrêt de l’IFX.

Une étude rétrospective plus récente s’est intéressée à la durabilité de la réponse de l’IFX dans le traitement de la sarcoïdose pulmonaire et extra-pulmonaire (28). Elle a montré que les patients sous IFX ont pu maintenir une rémission de leur maladie au fil du temps jusqu’à 85 mois. Une amélioration était obtenue dans 59% des organes évalués. Un seul cas

de sarcoïdose avec atteinte musculo-squelettique a présenté une résolution de la maladie avec le traitement par IFX.

Contrairement au traitement de la polyarthrite rhumatoïde, la dose nécessaire est souvent de 5 mg/kg par semaine toutes les 4 semaines (8).

- Etanercept (ETA)

L’étanercept est un antagoniste des récepteurs du TNF (17).

Khanna a rapporté l’observation d’une femme de 50 ans atteinte d’une forme cutanée et articulaire sévère de sarcoïdose résistante à de fortes doses de CSS, HCQ et MTX (29). Elle a été mise sous ETA à la dose de 25mg x2/semaine. Deux mois plus tard, une nette amélioration clinique a été notée. Les CSS et l’HCQ ont été arrêtés et la dose du MTX a été réduite à 5 mg/semaine.

Dans une autre observation (30), l’ETA a été utilisé en injection intra-articulaire de 25 mg pour une monoarthrite du poignet avec une bonne réponse qui a duré 20 semaines, avant de rapporter une reprise de la douleur. Elle a bénéficié d’une deuxième injection intra-articulaire, permettant une rémission clinique avec un recul de 9 mois.

Cependant, dans une étude ouverte sur la sarcoïdose pulmonaire, l’ETA seul a été associé à un échec thérapeutique pour 12 des 17 cas inclus (31). En outre, une étude randomisée en double aveugle et contrôlée versus placebo a conclu à l’inefficacité de l’ETA dans les sarcoïdoses oculaires réfractaires à l’association CSS-MTX (32).

- Adalimumab (ADA)

L’adalimumab est un anticorps monoclonal recombinant entièrement humain (17).

Dans une étude portant sur l’efficacité de l’ADA dans le traitement de la sarcoïdose, 11 patients ont reçu l’ADA et ont été suivis pendant 24 semaines (33). La capacité vitale fonctionnelle (CVF) s’est stabilisée chez 7 patients, tandis que 4 patients ont présenté une amélioration de leur CVF. Parmi les 11 patients ayant reçu un traitement par ADA, 9 (82%) et 8 (80%) ont eu un résultat positif à la fin des 24 et 52 semaines respectivement. Aucun incident indésirable grave n’a été signalé.

Plus récemment en 2016, une équipe néerlandaise a montré l’efficacité de l’ADA chez les patients ayant développé une intolérance à l’IFX (34). Chez 142 patients traités par IFX, 18 ont dû interrompre le traitement à cause de la formation d’anticorps ou d’effets secondaires sévères. Ils ont été switchés vers l’ADA. Après 12 mois de traitement, 7 patients ont présenté une amélioration clinique (39%), 6 patients sont restés stables (33%), et 5 patients ont connu une mauvaise réponse clinique (28%).

b. Traitements expérimentaux - Rituximab (RTX)

Le premier cas d’utilisation du RTX dans la sarcoïdose a été publié en 2005 (35). Il s’agit d’un homme de 37 ans présentant une sarcoïdose ganglionnaire cervicale et mésentérique réfractaire aux CSS à 20 mg/j. Le RTX a été administré selon

le protocole de cure du lymphome avec une bonne tolérance.

La réponse était favorable à partir de la huitième semaine avec un recul de 11 mois et diminution des CSS à 10 mg/j.

Dans une étude multicentrique assortie d’une revue systématique de la littérature publiée en 2018 (36), 27 patients atteints de sarcoïdose et ayant reçu du RTX à la dose de 1000 mg étaient analysés. Le traitement était considéré comme efficace chez 22 patients (74% des cas).

- Anti-interleukines 12 et 23

Dans une étude randomisée, des patients atteints de sarcoïdose pulmonaire chronique et/ou de sarcoïdose cutanée ont reçu soit de l’ustékinumab,soit du golimumab, soit un placebo (37).

Les résultats de cette étude étaient que ni l’ustékinumab ni le golimumab n’ont démontré leur efficacité dans le traitement de la sarcoïdose pulmonaire. Cependant, des tendances à l’amélioration ont été observées avec le golimumab, mais uniquement sur le plan cutané.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

L’approche thérapeutique des manifestations articulaires de la sarcoïdose ne diffère pas du traitement de la sarcoïdose en général (8). Après avoir posé le diagnostic et apprécié le degré de sévérité de la maladie, divers auteurs ont proposé des schémas de prise en charge de l’attente articulaire (6,8), qui ont été repris dans la figure 2. Lors de la survenue du syndrome de Löfgren, le traitement sera dans un premier temps à visée symptomatique à l’aide des AINS.

En cas de mauvaise réponse, la prednisone par voie orale est le traitement de première intention à démarrer, à raison de de 20 mg/jour. En cas de réponse inadéquate ou de progression de la maladie, les CSS peuvent être associés en deuxième intention au MTX si les patients sont naïfs au MTX ou ont déjà été traités avec succès au MTX. Le LEF et l’AZA peuvent être une alternative au MTX dans le cas contraire.

En cas de sarcoïdose réfractaire, les antiTNF constituent la 3ème ligne de traitement, seuls ou en association au MTX ou aux CSS. L’IFX est l’anti-TNF de choix, suivi de l’ADA. En cas d’inefficacité des anti-TNF, c’est le recours aux traitements expérimentaux.

CONCLUSION

La sarcoïdose est une pathologie inflammatoire systémique de cause inconnue. Elle atteint le plus souvent le système pulmonaire, mais peut également affecter le système musculosquelettique. L’indication au traitement systémique est déterminée en fonction des organes atteints et de la sévérité de la maladie. Lorsqu’un traitement systémique

est nécessaire, il sera de longue durée et repose sur un principe de trois lignées thérapeutiques : 1) corticothérapie systémique; 2) antisarcoïdosiques (DMASD) et 3) anti-TNFα.

Du fait de l’imprévisibilité de la maladie et d’un taux élevé de rechute à l’arrêt du traitement, un suivi médical régulier est nécessaire pendant plusieurs années chez les patients atteints de sarcoïdose articulaire.

CONFLIT D’INTÉRÊT

Les auteurs déclarent ne pas avoir conflit d’intérêt.

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déc 2016;8(6):220-4.

CSS : corticostéroïdessystémiques; MTX : méthotrexate ; AZA : azathioprine ; VHB : hépatite virale B ; VHC : hépatite virale C ; VIH:

virus de l’immunodéficience humaine ; NFS : Numération formule sanguine ; PO : per os ; SC : sous-cutané ; IM : intramusculaire.

Indications

Traitement de 2e intention dans les cas réfractaires aux CSS ou à but d’épargne cortisonique Traitement de 1ère intention, soit en combinaison avec les CSS dans des situations exceptionnelles (uvéite réfractaire au traitement topique, neurosarcoïdose, sarcoïdose cardiaque), soit en monothérapie si les CSS doivent être évités à tout prix.

Dose

Dose initiale : 5-15 mg/semaine PO

Augmentation de 5 mg/semaine tous les 3 mois sans dépasser 20 mg/sem Six mois de traitement nécessaires pour juger de l’efficacité

Acide folique

5 mg/sem ou 1 mg/jour PO recommandé pour diminuer les effets secondaires gastrointestinaux et hépatiques sans réduire l’efficacité du MTX

Bilan préalable

NFS, bilan hépatique, fonction rénale, dépistage VIH / VHB / VHC, Quantiféron Bilan préalable

NFS, bilan hépatique, fonction rénale, dépistage VIH / VHB / VHC, Quantiféron Suivi biologique

NFS, bilan hépatique, fonction rénale

Toutes les 3 à 6 semaines pendant l’augmentation de la dose ; tous les 1 à 3 mois après stabilisation ; tous les 6 mois après 1 an de traitement

Effets secondaires gastro-intestinaux

Diviser la dose PO en deux à intervalle de 12h, ou passage en parentéral (SC ou IM), ou considérer une molécule alternative (AZA, mycophénolate mofétil, léflunomide)

Élévation du bilan hépatique

Interrompre le traitement si transaminases > 4 fois la limite supérieure de la norme Durée du traitement

Traitement au long cours possible (années). Risque infectieux moindre que l’AZA. Données non conclusives sur le risque de lymphome Tableau 2 : Recommandations d’experts pour les CSS systémiques dans la sarcoïdose (1,2,19,38,39)

PO : per os.

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