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Antibiotiques inhalés dans la prise en charge des bronchiectasies en dehors de la mucoviscidose
BERRA, Gregory, et al.
Abstract
Bronchiectasis is irreversible bronchial dilatation associated with chronic respiratory symptoms. Management is aimed at reducing symptoms and slowing the progression of the disease by interrupting the vicious circle: bronchial infection, inflammation, altered mucociliary clearance, lung destruction. Unlike the literature on inhaled antibiotics in cystic fibrosis, literature data are limited and of low quality for bronchiectasis of other causes. However, new recommendations from the European Respiratory Society propose the conditional use of inhaled antibiotics to prevent repeated infectious exacerbations and to eradicate Pseudomonas aeruginosa colonization.
BERRA, Gregory, et al . Antibiotiques inhalés dans la prise en charge des bronchiectasies en dehors de la mucoviscidose. Revue médicale suisse , 2017, vol. 13, no. 583, p. 2001-2004
PMID : 29143505
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:112542
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Antibiotiques inhalés dans la prise en charge des bronchiectasies en dehors de la mucoviscidose
Les bronchiectasies sont des dilatations irréversibles des bronches associées à une symptomatologie respiratoire chronique. La prise en charge vise à réduire les symptômes et ralentir la progression de la maladie en interrompant le cercle vicieux : infection bron
chique, inflammation, clairance mucociliaire altérée, destruction pulmonaire. Contrairement à la littérature concernant les anti
biotiques inhalés dans la mucoviscidose, les données de la litté
rature sont peu nombreuses et de faible qualité en ce qui con
cerne les bronchiectasies d’autres causes. Toutefois, de nouvelles recommandations de l’European Respiratory Society proposent l’utilisation conditionnelle des antibiotiques inhalés pour prévenir les exacerbations infectieuses à répétition et pour l’éradication d’une nouvelle colonisation par Pseudomonas aeruginosa.
Inhaled antibiotics for the management of non cystic fibrosis bronchiectasis
Bronchiectasis is irreversible bronchial dilatation associated with chronic respiratory symptoms. Management is aimed at reducing symptoms and slowing the progression of the disease by interrup- ting the vicious circle: bronchial infection, inflammation, altered mucociliary clearance, lung destruction. Unlike the literature on inhaled antibiotics in cystic fibrosis, literature data are limited and of low quality for bronchiectasis of other causes. However, new recommendations from the European Respiratory Society propose the conditional use of inhaled antibiotics to prevent repeated infectious exacerbations and to eradicate Pseudomonas aeruginosa colonization.
INTRODUCTION
Les bronchiectasies constituent une maladie respiratoire chro
nique caractérisée par un syndrome associant des paramètres cliniques (toux, expectorations et infection bronchique) et radiologiques (dilatations bronchiques). Leurs étiologies sont nombreuses.
L’objectif du traitement est de réduire les symptômes, préve
nir les exacerbations et ralentir la progression de la maladie.
Le processus physiopathologique, caractérisé par le cercle vicieux : infection bronchique chronique, inflammation, clai
rance mucociliaire altérée et destruction structurelle du poumon définit les cibles thérapeutiques et, en particulier, l’importance des antibiotiques dans la prise en charge. En
effet, l’infection chronique par Pseudomonas aeruginosa (PA) ou d’autres pathogènes plus rares est associée avec un mau
vais pronostic.1,2 De plus, les exacerbations infectieuses répé
tées sont responsables de coûts importants, d’une altération de la qualité de vie, d’un déclin fonctionnel accéléré et d’une mortalité élevée.3,4
Il y a deux intérêts théoriques à l’administration d’un antibio
tique par aérosols : la possibilité d’atteindre une concentra
tion du principe actif très élevée au site à traiter en limitant sa toxicité systémique et l’évitement de l’administration par voie intraveineuse lorsque la biodisponibilité orale est insuffi
sante (aminoglycosides, par exemple). Le bénéfice des anti
biotiques inhalés est bien documenté pour la mucoviscidose, que ce soit pour l’éradication d’une nouvelle colonisation à PA ou pour la prévention des exacerbations, en cas d’infec
tion chronique.5,6 Ils font donc l’objet de recommandations dans cette maladie et sont pris en charge par l’assurance
maladie, contrairement aux bronchiectasies d’autres causes.
De nouvelles recommandations de l’European Respiratory Society (ERS) viennent d’être publiées et prennent une posi
tion favorable bien que conditionnelle pour l’usage des anti
biotiques inhalés dans les bronchiectasies.7
Cet article est une revue critique des données disponibles sur les antibiotiques inhalés dans les bronchiectasies, en dehors de la mucoviscidose, et vise à préciser leur place dans le trai
tement des exacerbations infectieuses, de l’infection chro
nique et de la tentative d’éradication de PA.
EXACERBATION AIGUË DE BRONCHIECTASIES
Chez un patient avec bronchiectasies, la définition de l’exa
cerbation aiguë comprend :
X une détérioration d’au moins 3 symptômes (toux, volume, consistance ou purulence des expectorations, fatigue ou malaise, hémoptysie) durant au moins 48 heures ;
X la nécessité d’un changement de traitement décidée par un médecin.8
La littérature existant sur la place des antibiotiques quelle que soit leur voie d’administration, pour le traitement d’une exacerbation aiguë de bronchiectasies, est très hétérogène.
Les études existantes ont montré au moins un effet positif sur la diminution des paramètres inflammatoires, les symptômes ainsi que sur le volume et la purulence des expectorations.9,10 Les régimes les plus utilisés sont les antibiothérapies systé
Drs GREGORY BERRA a, ÉMILIE CHAPPUISGISIN a, PAOLA M. SOCCAL a,b et JÉRÔME PLOJOUX a Rev Med Suisse 2017 ; 13 : 2001-4
a Service de pneumologie, Département des spécialités de médecine, HUG, 1211 Genève 14, b Faculté de médecine de Genève, Université de Genève, 1211 Genève 4 jerome.plojoux@hcuge.ch
Auteur ou nom/année Molécule/schéma Patients (n) Design Issues cliniques Effets indésirables Orriols 199920 Ceftazidime (1 g)
+ Tobramycine (1 g) 17 RCT X NH
X DS
X DF inchangé
X TS inchangé AIR-BX1 et AIR-BX221 Aztréonam inhalé
(AZLI) 266 RCT X CB
X QV inchangée
X NE inchangé Etude TRO2-107
(non publiée) Amikacine (lipo) 64 RCT X CB
X NE (4,7 % vs 10,5 %)
X Amélioration SS
X Toux (même fréquence dans le groupe traité et placebo)
X Pas d’EI rénal ou auditif
Barker 200016 Tobramycine 74 RCT X CB
X QV
X Eradication PA (35 % à 6 semaines)
X DF inchangé
Couch 200122 Tobramycine 74 RCT X CB
X Eradication PA chez 13 patients
X Augmentation d’incidence de dyspnée, douleur thora- cique, sibilances dans le groupe traité
X Seulement 3 retraits de l’étude dans le groupe traité pour EI
Drobnic 200518 Tobramycine 30 (crossover) RCT X CB et NH
X NE, TS, DF, QV inchangés
X Risque de bronchospasme
Scheinberg 200517 Tobramycine 41 RCT X QV
X Eradication PA 22,2 %
X Toux
X Dyspnée
X Sibilances
X 10 patients retirés de l’étude pour EI
Lin 199723 Gentamycine 31 RCT X volume des
expectorations
X inflammation des voies aériennes
X 6MWT
X Amélioration SS
Murray 201119 Gentamycine 65 RCT X NE (33 % vs 80 % ;
p = 0,0005 ; NNT = 2)
X temps jusqu’à la 1re exacerbation
X QV
X Eradication PA 30 %
X Bronchospasmes (21,9 % des patients traités ont recours à des b2-agonistes vs 6 % dans le groupe placebo)
Haworth 201424 Colistine 144 RCT X temps jusqu’à la
1re exacerbation*
X Amélioration SS
X CB
X Pas de différence entre les deux groupes pour les EI
Tabernero 201525 Colistine 39 RCT X Eradication PA 45 %
X NH, DS et DF inchan- gés
X Arrêt de traitement pour EI : 25 %
Serisier 201326 Ciprofloxacine 42 RCT X CB
X temps jusqu’à la 1re exacerbation
X Traitement bien supporté
Wilson 201327 Ciprofloxacine 124 RCT X CB
X Eradication PA 35 %
X Traitement bien supporté
X Faible nombre de broncho- spasmes
de la colonisation chronique par Pseudomonas
CB : charge bactérienne ; DF : déclin fonctionnel ; DS : durée de séjour ; EI : effet indésirable ; NE : nombre d’exacerbations ; NH : nombre d’hospitalisations ; PA : Pseudomonas aeruginosa ; QV : qualité de vie ; SS : score de symptômes ; TS : traitement systémique secondaire ; 6MWT : test de marche de 6 minutes.
: diminution ; RCT : essai randomisé et contrôlé.
* seulement dans une analyse de sous-groupe des patients les plus adhérents, effet non statistiquement significatif dans l’analyse en intention de traiter.
miques. Les antibiotiques per os peuvent être utilisés en cas de sévérité modérée. La voie intraveineuse est privilégiée en cas d’échec de traitement per os ou en cas d’infection sévère.
La voie inhalée est peu étudiée, y compris dans la mucovisci
dose où une revue systématique de la littérature n’a pas démontré de supériorité pour l’association antibiotique IV + antibiotique inhalé versus antibiotique IV seul dans ce contexte.11 La grande hétérogénéité des études et les schémas variés de traitement n’ont pas permis la réalisation d’une métaanalyse. Les auteurs concluent que l’utilisation cou
rante d’antibiotiques inhalés dans ce contexte ne peut pas être recommandée à ce jour.
L’utilisation d’antibiotiques inhalés dans le traitement des exacerbations de bronchiectasies, en dehors de la mucovisci
dose, n’a fait l’objet que d’une seule étude sur l’ajout de to
bramycine inhalée versus placebo à la ciprofloxacine per os versus pacebo.12 Il s’agit d’un essai multicentrique (17 centres) de taille modeste (53 patients) avec une durée d’intervention de 14 jours dans les deux bras. Cette étude montre une plus grande diminution de la charge bactérienne dans les expecto
rations à 21 jours dans le groupe traité, mais sans effet positif sur des issues cliniques quoiqu’il existe une tendance statisti
quement non significative à l’amélioration des fonctions pulmonaires.
Ces résultats sont insuffisants pour donner une recomman
dation systématique d’utilisation des antibiotiques inhalés dans le traitement des exacerbations aiguës. Ils permettent néanmoins de considérer leur utilisation dans des contextes particuliers. Le rapport risque/bénéfice de leur utilisation doit donc être pesé au cas par cas.
PRÉVENTION DES EXACERBATIONS INFECTIEUSES DE BRONCHIECTASIES
Il existe une littérature extensive qui soutient l’utilisation au long cours des antibiotiques inhalés pour la mucovisci
dose : elle est bien résumée dans un article de revue publié en 2014.13 Chez les patients souffrant de mucoviscidose et colo
nisés par PA avec une atteinte fonctionnelle modérée à sévère, ces traitements permettent, en effet, une amélioration respi
ratoire fonctionnelle et une diminution des épisodes d’exa
cerbation. La pratique d’utiliser les antibiotiques inhalés chez les patients atteints de bronchiectasies non associées à la mucoviscidose repose en partie sur le rapprochement que l’on opère entre mucoviscidose et autres bronchiectasies.
En effet, pour ce qui concerne les patients atteints de bron
chiectasies non associées à la mucoviscidose, les évidences sont plus éparses. Le tableau 1 résume les études que nous avons prises en considération dans notre article. A notre connaissance, il s’agit des principales études publiées sur l’administration inhalée d’antibiotiques dans le cadre du traitement chronique des bronchiectasies en dehors de la mucoviscidose.
Ces études sont encourageantes dans la mesure où elles confirment un effet favorable sur la diminution de la charge bactérienne et l’état inflammatoire. Certaines parviennent même
à montrer une diminution significative du taux de colonisa
tions par PA, après traitement (taux d’éradication de l’ordre de 30 %). Un effet sur la diminution des symptômes et la qualité de vie a été démontré dans certaines d’entre elles. Par contre, et cela est vraisemblablement lié au fait qu’il s’agit d’études de phase 2 de puissance insuffisante, un effet de cette stratégie thérapeutique sur des issues cliniques plus solides, comme la diminution du nombre d’exacerbations, du risque d’hospita
lisation ou de la mortalité, n’est pas démontré. Sur la base de ces résultats, les recommandations de l’ERS suggèrent un traitement au long cours avec un anti biotique inhalé pour les patients avec bronchiectasies et une infection chronique par PA.7 Le tableau 2, issu des recommandations de la British Thoracic Society (BTS), propose un schéma posologique pour les principales molécules étudiées.14 Toutefois, tenant compte des évidences ténues à disposition et du coût de ces traitements, on comprend qu’ils ne bénéficient pas encore d’une garantie de remboursement d’office par l’assurancemaladie en Suisse.
Ces données nécessitent donc d’être confirmées par des essais de plus grande ampleur et les résultats du programme RESPIRE, qui mène actuellement deux essais cliniques randomisés contrôlés de phase III sur l’efficacité de la ciprofloxacine inhalée, sont attendus avec une certaine impatience par la communauté pneumologique.15
ANTIBIOTIQUES INHALÉS POUR TENTER D’ÉRADIQUER LE PSEUDOMONAS
A ce jour, il n’existe aucune étude randomisée sur un schéma antibiotique, y compris inhalé, en vue d’éradiquer une coloni
sation par PA. Toutefois, comme nous l’avons vu dans les études d’antibiotiques inhalés au long cours, un certain nombre de patients ont bénéficié d’une éradication durant leur traite
ment.16‑20 Dans ce sens, les recommandations de l’ERS re
tiennent l’indication à un essai d’éradication malgré un faible niveau d’évidence.7 En effet, si l’on considère l’impact cli
nique défavorable d’une colonisation par PA et, en consé
quence, les bénéfices théoriques potentiels de son éradication, on comprend le sens de cette recommandation.
CONCLUSION
L’effet des antibiotiques inhalés sur la densité bactérienne des expectorations et l’éradication de PA est bien confirmé
Antibiotique Dose adulte
Gentamicine 80 mg 2 ×/jour
Tobramycine 300 mg 2 ×/jour
Colistine 1-2 million unités 2 ×/jour
Aztréonam 75 mg 3 ×/jour
Tableau 2 Régimes antibiotiques inhalés au long cours Ces traitements sont utilisés chez des patients chroniquement colonisés par Pseudomonas aeruginosa.
(Adapté des recommandations de la British Thoracic Society14).
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* à lire
** à lire absolument exacerbations mais n’ont pas la puissance pour le démontrer
formellement. De grands essais cliniques, comme l’étude RESPIRE sur la ciprofloxacine inhalée, sont en cours pour confirmer l’utilité de ces traitements.15 Malgré les évidences faibles, les récentes recommandations de l’ERS soutiennent l’utilisation conditionnelle des antibiotiques inhalés dans les
nécessaire avant de débuter un traitement pour s’assurer de son remboursement.
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d'intérêts en relation avec cet article.
