Revue de presse

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 3 - juillet-août-septembre 2016 128

REIN Métastases glandulaires dans le cancer du rein : généralement de meilleur pronostic Métastases pancréatiques et pronostic dans les cancers du rein

TUMEURS GERMINALES Fonction pulmonaire après BEP, des données rétrospectives danoises rassurantes

VESSIE Cancer de la vessie localement avancé ou métastatique progressant après chimiothérapie à base de sels de platine : résultats du traitement par atézolizumab dans une étude multicentrique de phase II

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de synthèse des articles résumés

R e v u e d e p r e s s e

Coordination : Philippe Beuzeboc et Stéphane Oudard (Paris)

Métastases glandulaires

dans le cancer du rein : généralement de meilleur pronostic

Vingt à 30 % des patients souffrant d’un cancer du rein localisé développent des métastases à distance, et 20 à 30 % également des patients présentent des métastases d’emblée au diagnostic initial.

Les principaux sites métastatiques sont les poumons (45 %), les os (30 %), les ganglions lymphatiques (22 %), le foie (20 %) et le cerveau (8 %) [1]. Les métastases surrénaliennes surviennent dans environ 9 % des cas.

Les métastases glandulaires (pancréas, sein, parotide, thyroïde et surrénale controlatérale) des cancers du rein sont rares et souvent d’évolution lente.

Les scores pronostiques du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [2] ou de l’International Metastatic Kidney Cancer Database Consortium (3)

− fondés sur des paramètres biologiques, sur le délai après la néphrectomie et sur le statut de performance − n’intègrent pas les sites métastatiques. Néanmoins, des études récentes ont confirmé l’influence négative de la présence de métastases hépatiques ou osseuses (4, 5).

Une étude rétrospective, multicentrique et européenne portant sur les métastases glandulaires a été réalisée à partir des données de 9 centres (5 français, 3 britan- niques et 1 belge), sur une période allant de près de 10 ans (de janvier 2004 à octobre 2013) [6]. Les méta- stases uniques ayant bénéficié d’une exérèse chirurgicale ont été exclues.

Sur un total de 558 patients, 138 ont présenté des méta- stases glandulaires. Les sites prédominants étaient les surrénales controlatérales (55,1 %) et le pancréas (53,6 %). En cas de métastases glandulaires, la fréquence des métastases pulmonaires, osseuses et hépatiques était respectivement de 52,2, 27,5 et 14,5 %, versus 74,8, 43,1 et 25,7 % en l’absence de métastases glandulaires.

Surtout, le délai après la néphrectomie était très significativement plus long : 22,0 versus 4,4 mois (p < 0,001).

De plus, le grade de Fuhrman de la partie du rein retirée était de I ou II dans 37,7 % des cas, versus 20,6 %. Enfin, la proportion des patients classés dans le groupe de bon pronostic du MSKCC était plus importante (38,3 versus 21,5 % ; p < 0,0001), et celle des patients classés dans le groupe de mauvais pronostic était plus faible (10,7 versus 27,0 %). Avec une médiane de suivi de 82,6 mois, la médiane de survie est de 61,5 mois pour le groupe avec métastases glandulaires et de 37,4 mois pour le groupe sans (HR = 1,7 ; IC₉₅ : 1,3-2,2 ; p < 0,001).

REIN Commentaire. En analyse multivariée, ajustée aux groupes à risque du MSKCC, l’absence versus la présence de méta- stases glandulaires est un facteur pronostique indépendant fort (HR = 1,4 ; IC₉₅ : 1-1,8 ; p = 0,026), tout comme la pré- sence de métastases osseuses ou hépatiques. Ces données montrent l’importance pronostique des sites métastatiques : il peut être important d’en tenir compte dans la pratique quotidienne.

P. Beuzeboc, Paris

1. Bianchi M, Sun M, Jeldres C et al. Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma: a population-based analysis. Ann Oncol 2012;23(4):973-80.

2. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al. Survival and prognostic stratifi- cation of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17(8):2530-40.

3. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013;14(2):141-8.

4. McKay RR, Kroeger N, Xie W et al. Impact of bone and liver metastases on patients with renal cell carcinoma treated with targeted therapy. Eur Urol 2014;65(3):577-84.

5. Beuselinck B, Oudard S, Rixe O et al. Negative impact of bone metastasis on outcome in clear-cell renal cell carcinoma treated with sunitinib. Ann Oncol 2011;22(4):794-800.

6. Gravis G, Chanez B, Derosa L et al.; Renal Cross Channel Group. Effect of glandular metastases on overall survival of patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma in the antiangiogenic therapy era. Urol Oncol 2016;34(4)167.e17-23.

Métastases pancréatiques

et pronostic dans les cancers du rein

Les métastases pancréatiques dans les cancers du rein étaient, jusqu’à ces dernières années, mal connues. Elles sont mieux appréhendées et caractérisées depuis l’augmentation de la survie des patients à l’ère des traitements antiangiogéniques (1) et les progrès de l’imagerie, en particulier de l’IRM. Leur incidence varie entre 2 et 11 % (2, 3).

Le MD Anderson Cancer Center a réalisé une étude (4) ayant pour objectif d’analyser le pronostic des sujets souffrant d’un cancer du rein avec métastases pancréa- tiques traitées entre 2006 et 2011 par sunitinib ou pazopanib, et d’évaluer s’il s’agissait d’une variable pronostique indépendante.

Sur une cohorte de 228 patients, 44 (19,3 %) présen- taient des métastases pancréatiques, isolées dans seu- lement 4 cas. La médiane de survie était de 39 mois (IC₉₅ : 24-57), versus 26 mois (IC₉₅ : 21-31) pour les patients sans métastases pancréatiques (p < 0,01). Les survies spécifiques étaient respectivement de 42 mois (IC₉₅ : 30-57) et de 27 mois (IC₉₅ : 22-33) [p = 0,05].

Il faut noter que, dans le groupe avec métastases pancréatiques, 77 % des patients avaient eu une néphrectomie, versus 59 % dans le groupe contrôle.

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Revue de presse

Selon la classification pronostique de Motzer, les patients étaient répartis dans 20 % des cas dans le groupe de bas risque, dans 62 % des cas dans le groupe de risque intermédiaire et dans 18 % des cas dans celui de haut risque, versus respectivement 8, 73 et 19 % pour les patients sans métastases pancréatiques.

Commentaire. Comme cela avait déjà été rapporté (4), les patients présentant des méta- stases pancréatiques ont un phénotype tumoral moins agressif, plus “indolent”, sans qu’il existe actuellement d’explications biologiques recon- nues. P. Grassi et al. (5) avaient publié des données comparables, avec une médiane de survie de 39 mois avec métastases pancréatiques versus 23 mois sans (p < 0,001). Cette caractéristique semble pouvoir être étendue, plus généralement, aux métastases glandulaires (thyroïdiennes, surrénaliennes et mammaires) [6].

1. Medioni J, Choueiri TK, Zinzindohoué F et al. Response of renal cell carcinoma pancreatic metastasis to sunitinib treatment: a retrospective analysis. J Urol 2009;181(6):2470-5.

2. Ballarin R, Spaggiari M, Cautero N et al. Pancreatic metas- tases from renal cell carcinoma: the state of the art. World J Gastroenterol 2011;17(43):4747-56.

3. Faure JP, Tuech JJ, Richer JP et al. Pancreatic metastasis of renal cell carcinoma: presentation, treatment and survival.

J Urol 2001;165(1):20-2.

4. Kalra S, Atkinson BJ, Matrana MR et al. Prognosis of patients with metastatic renal cell carcinoma and pancreatic metastases. BJU Int 2016;117(5):761-5.

5. Grassi P, Verzoni E, Mariani L et al. Prognostic role of pancreatic metastases from renal cell carcinoma: results from an Italian center. Clin Genitourin Cancer 2013;11(4):484-8.

6. Gravis G, Chanez B, Derosa L et al.; Renal Cross Channel Group. Effect of glandular metastases on overall survival of patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma in the antiangiogenic therapy era. Urol Oncol 2016;34(4):167.

e17-23.

Les équipes norvégiennes avaient déjà rapporté des données à long terme (2). Les facteurs de risque de toxicité aiguë relevés étaient un âge supérieur à 40 ans et des doses élevées de bléomycine, alors que de fortes doses de cisplatine et une chirurgie pulmonaire étaient associées à une toxicité tardive.

Une étude (3) a analysé le retentissement pulmonaire du BEP chez 565 patients traités entre 1984 et 2007 en comparant les données d’explorations fonctionnelles respiratoires réalisées systématiquement au Danemark depuis 30 ans, avant, pendant et après un traitement, avec un suivi de 5 ans.

Cent trente-quatre patients (23,7 %) présen- taient des métastases pulmonaires, dont 33 ont dû subir une exérèse chirurgicale. Plus de la moitié des patients n’avaient jamais fumé. Le groupe comparatif de référence pour étudier les toxicités tardives était repré- senté par une cohorte de 2 548 patients por- teurs d’une tumeur de stade I uniquement surveillés et n’ayant pas rechuté. Un patient est décédé d’une pneumopathie induite par la bléomycine (3 BEP, dose totale : 270 mg).

Il a été trouvé que la DLCO (capacité de transfert du monoxyde de carbone) après chimiothérapie diminuait de façon significative, avec ensuite un rebond et une récupé- ration complète. En revanche, il n’a pas été constaté de diminution du volume maximal expiré par minute ni de la capacité vitale. Il faut signaler que 52 patients (9,2 %) ont dû arrêter la bléomycine en raison d’une baisse significative de la DLCO.

Commentaire. La conclusion est simple et rassurante. Après 5 ans de suivi, le retentissement pulmonaire est limité, à l’exception des patients ayant été opérés de métastases pulmonaires, ayant présenté une embolie pulmonaire ou appartenant au groupe de mauvais pronostic.

1. O’Sullivan JM, Huddart RA, Norman AR et al. Predicting the risk of bleomycin lung toxicity in patients with germ-cell tumours. Ann Oncol 2003;14(1):91-6.

2. Haugnes HS, Aass N, Fossa SD et al. Pulmonary function in long-term survivors of testicular cancer. J Clin Oncol 2009;27(17):2779-86.

3. Lauritsen J, Kier MG, Bandak M et al. Pulmonary function in patients with germ cell cancer treated with bleomycin, etoposide, and cisplatin. J Clin Oncol 2016;34(13):1492-9.

Fonction pulmonaire après BEP, des données rétrospectives danoises rassurantes

La bléomycine présente un risque de fibrose pulmonaire. Cette toxicité est dose-dépendante et survient en règle générale à partir d’une dose totale de 220 mg/ m². Le risque global de modification aiguë de la fonction respiratoire est estimé à moins de 6 % et le risque vital à moins de 1 % (1).

TUMEURS GERMINALES

Cancer de la vessie localement avancé ou métastatique

progressant après chimiothérapie à base de sels de platine : résultats du traitement par atézolizumab dans une étude multicentrique de phase II

Les patients atteints d’un cancer uro thélial métastatique ont peu d’options théra- peutiques après l’échec d’un traitement par chimiothérapie à base de sels de platine.

Dans cet essai, les investigateurs ont testé le traitement par atézolizumab, un anticorps monoclonal humanisé de type IgG qui se fixe sélectivement au PD-L1.

Il s’agit d’une étude multicentrique de phase II, à un seul bras, incluant des patients souffrant d’un cancer de la vessie localement avancé, inopérable ou métastatique qui progressait après une chimiothérapie à base de sels de platine. Soixante-dix centres européens et nord-américains ont participé à l’étude. Les critères d’inclusion étaient un score ECOG de 0 à 1, une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1, des fonctions hématologique, rénale et hépatique non défaillantes et l’absence de maladie auto- immune et d’infection active. Un échantillon tumoral était obtenu pour chaque patient à partir des prélèvements diagnostiques inclus en paraffine. Les patients recevaient un traitement par injection intraveineuse d’atézolizumab (1 200 mg, administrés toutes les 3 semaines). L’expression de PD-L1 sur les cellules immunitaires infiltrant la tumeur était évaluée prospectivement par immuno- histochimie. Les 2 critères de jugement principaux de l’étude étaient le taux de réponse selon RECIST évalué par des relecteurs indé- pendants, d’une part, et par des cliniciens, d’autre part, analysé en intention de traiter.

Une analyse statistique a été menée pour définir si le taux objectif de réponses était significativement supérieur au taux historique de 10 % avec un risque α à 0,05.

Entre mai et novembre 2014, 486 patients ont été sélectionnés, et 315 ont été inclus dans l’étude. Parmi ces derniers, 310 ont reçu le traitement par atézolizumab (5 patients

VESSIE

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R e v u e d e p r e s s e

supplémentaires ont été inclus ultérieure- ment, les critères d’éligibilité pour recevoir le traitement ayant été étendus). L’expression de PD-L1 sur les cellules immunitaires infiltrant la tumeur était définie de manière semi-quantitative en fonction de leur pour- centage :

✓IC0 : < 1 % ;

✓IC1 : 1-5 % ;

✓IC2/3 : ≥ 5 %.

La première analyse (le 5 mai 2015) montrait, par rapport au taux historique de réponses de 10 %, une amélioration significative du taux de réponses observé selon les critères RECIST dans chacun de ces groupes :

✓IC2/3 : 27 % (IC₉₅ : 19-37 ; p < 0,0001) ;

✓IC1/2/3 : 18 % (IC₉₅ : 13-24 ; p = 0,0004) ;

✓et de 15 % (IC₉₅ : 11-20 ; p = 0,0058) pour l’ensemble des patients.

Avec un suivi plus long (analyse du 14 septembre 2015), les taux de réponses décrits par les releveurs indépendants ont été les suivants :

✓IC2/3 : 26 % (IC₉₅ : 18-36) ;

✓IC1/2/3 : 18 % (IC₉₅ : 13-24) ;

✓ensemble des patients : 15 % (IC₉₅ : 11-19).

Avec un suivi de 11,7 mois (IC₉₅ : 11,4-12,2), une réponse persistante était enregistrée chez 38 (84 %) des 45 patients répondeurs. Les ana- lyses exploratoires ont montré que le sous- type moléculaire selon la classification du TCGA et le nombre de mutations étaient des facteurs prédictifs indépendants de la réponse à l’atézolizumab. Des effets indésirables de grade 3-4 ont été enregistrés chez 50 (16 %) des 310 patients traités, et le plus fréquent d’entre eux était la fatigue (5 patients [2 %]).

Des effets indésirables immunologiques de grade 3-4 sont survenus chez 15 (5 %) patients traités, dont les plus communs étaient des pneumo pathies, des augmentations des

transaminases hépatiques, des rashes et des dyspnées. Aucun décès induit par le traitement n’a été recensé durant l’étude.

Cette étude montre une activité durable et une bonne tolérance de l’atézolizumab dans la population des patients atteints d’un cancer de la vessie localement avancé ou métastatique. L’expression élevée de PD-L1 sur les cellules de l’infiltrat lymphocytaire tumoral a été associée à une réponse supé- rieure. Ce rapport est le premier à montrer l’association entre un sous-type de la classification TCGA et la réponse à un inhibiteur du checkpoint immunitaire et à montrer l’impor- tance du nombre de mutations en tant que biomarqueurs de la réponse à cette classe de traitement dans le cancer de la vessie localement avancé ou métastatique.

Commentaire. L’utilisation du système immu- nitaire de l’hôte pour lutter contre ses cellules cancéreuses est une idée ancienne que remet au goût du jour le développement des inhibiteurs du checkpoint immunitaire PD-1/PD-L1. Les tenta- tives antérieures de dompter le système immu- nitaire afin de détruire spécifiquement les cellules tumorales ont été décevantes car non spécifiques.

La plus aboutie d’entre elles est la BCG-thérapie endovésicale, dont les mécanismes d’action précis, non spécifiques du cancer, sont somme toute incomplètement élucidés. Il est cependant démontré que l’instillation de BCG s’accompagne du recrutement de cellules immunitaires au sein de la paroi vésicale, et que cet infiltrat lympho- cytaire se différencie en cellules cytotoxiques.

Par leur répétition, les instillations permettent le maintien de cet infiltrat dans la paroi vésicale et expliquent probablement l’effet observé sur la réduction de la récidive et de la progression tumorale. Pour preuve, la plus grande efficacité de la BCG-thérapie rapportée avec le traitement

d’entretien témoigne de l’importance d’une sti- mulation répétée du système immunitaire pour le maintenir efficient. Néanmoins, il a été démontré que la stimulation du système immunitaire par la BCG-thérapie endovésicale aboutit, à terme, à l’apparition de lymphocytes T régulateurs et de cellules myéloïdes dérivées de la moelle osseuse, mécanismes de régulation immunitaire, qui favo- risent une tolérance immune propice au dévelop- pement du cancer. Cette régulation immunitaire passe, entre autres, par le fameux checkpoint PD-1/PD-L1. Ainsi, l’utilisation d’inhibiteurs comme l’atézolizumab, le nivolumab ou le pembrolizumab pourrait améliorer l’efficacité de la BCG-thérapie. Les résultats de cette étude de phase II sur une population à un stade avancé du cancer de la vessie sont un fait scientifique marquant et ouvrent la voie à d’autres essais thérapeutiques à des stades plus précoces de la maladie. Ainsi, des études sont actuellement en cours pour déterminer leur bénéfice en situation de première ligne métastatique, adjuvante, néo- adjuvante ou encore à un stade précoce, pour améliorer les résultats de la BCG-thérapie.

L’espoir soulevé par ces traitements risque cependant de se heurter à un frein financier, et ce d’autant qu’il sera proposé à des stades plus précoces de la maladie et donc à un nombre potentiellement beaucoup plus important de patients. Le développement concomitant de biomarqueurs associés à la réponse à ces nouvelles immunothérapies est donc primordial.

Y. Neuzillet, Suresnes

• Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T et al.

Atezolizumab in patients with locally advanced and meta- static urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909-20.

P. Beuzeboc et Y. Neuzillet déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec leurs articles.