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UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen :Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutiqueV.D à la pharmacie+Dir du CEDOC
Décembre1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies MétaboliquesDoyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- DirecteurCHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALIHOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie -DirecteurHMI Med V
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. ELALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMARALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr.
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied
Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim* Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHIZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Pr. BARKAT Amina Pédiatrie Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM
Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
PrZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUIDAbdelaziz Physiologie Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique 0.
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
MARS 2014
ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique EL KABBAJ DRISS Néphrologie
EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie
HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique HASSANI AMALE Pédiatrie
HERRAK LAILA Pneumologie
JANANE ABDELLA TIF Urologie
JEAIDI ANASS Hématologie Biologique KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie
MAKRAM SANAA Pharmacologie
OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV
SABRY MOHAMED Cardiologie SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne
TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique
*
Enseignants MilitairesDECEMBRE 2014
ABILKACEM RACHID' Pédiatrie
AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale
BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie
BOUCHRIK MOURAD Parasitologie
DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique DOBLALI TAOUFIK Microbiologie EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie
EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie
FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique
JAHIDI MOHAMED O.R.L
LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie
OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique
SABIR MARIA Psychiatrie
SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Meziane meryem Dermatologie Tahri latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale EL ASRI FOUAD Ophtalmologie ERRAMI NOUREDDINE O.R.L
NITASSI SOPHIA O.R.L
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines
A Allah
Tout puissant
Qui m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Je vous dois ce que je suis devenue
Louange et remercîments
A mes très chers parents
Mounira Bennabdennbi et zakaria Bentaleb
Aucune expression, ni aucune dédicace ne pourrait exprimer mes meilleures
reconnaissances.
Vous avez guidé mes premiers pas, et vous étiez toujours une source intarissable
d’amour et de sacrifice.
J’espère réaliser en ce jour un de vos rêves et être digne toute ma vie personnelle
et professionnelle de votre éducation et de votre confiance.
A mon cher mari Mohamed el mountassir et mon fils taha
Mohamed, merci pour tout le soutien, l’amour et l’appui que tu m’accorde durant
toute notre vie conjugale et surtout pendant mon cursus universitaire.
Mon ange et l’amour de mon cœur mon fils taha tu es ma source de volonté, ma
force et mon bonheur merci à dieu de t’avoir dans ma vie.
A ma chère sœur Asmae Bentaleb et son mari Mehmed
Semmar
En témoignage des profonds liens fraternels qui nous unissent. Ces quelques
lignes ne seront exprimer toute l’affection et l’amour que je vous porte. Puisse
A toute ma famille
Que ce travail puisse vous exprimer mon profond attachement, mon amour et
mon respect. Je vous souhaite tous une vie pleine de bonheur et de réussite.
A tous mes amis
A tous ceux dont l’oubli du nom n’est pas celui du cœur.
Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon affection et
mes pensées, vous êtes pour moi des confrères sur qui je peux compter.
En témoignage de l’amitié qui nous unie et des souvenirs de tous les moments que
nous avons passé ensemble, je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie
pleine de santé et de bonheur.
A mes camarades de promotion
A
Mon maitre et Président de thèse
Monsieur le professeur Azlarab MASRAR
Chef de service Hématologie Biologie CHU
Nous vous remercions pour nous avoir accueilli dans votre service et de
nous avoir accordé un immense honneur et un grand privilège en acceptant
la présidence de notre jury de thèse.
Nous sommes très reconnaissants pour la gentillesse et la spontanéité avec
laquelle vous avez bien voulu diriger ce travail.
Nous vous prions, cher Maitre, d’accepter dans ce travail le témoignage de
notre haute considération, de notre profonde reconnaissance et de notre
A
NOTRE maitre et directrice de thèse
Madame le Professeur Mona NAZIH
Professeur d’Hématologie Biologique
Acceptez, cher maître, l’hommage de notre gratitude qui, si grande qu’elle
puisse être, ne sera jamais à la hauteur de votre dévouement
Acceptez, cher maître, mes remerciements les plus sincères pour la confiance
que vous m’avez accordée et pour votre disponibilité.
Vous n’avez jamais lésiné ni sur votre temps ni sur votre savoir tout le long
de ce travail.
Merci de votre soutien, votre patience, vos encouragements et votre
optimisme.
Nous n’oublions jamais votre aide précieuse dans la relecture et la
correction de ma thèse.
Nous vous prions de trouver ici, chère Professeur, le témoignage de notre
profonde reconnaissance et de mon immense respect.
A
Notre maitre et juge de thèse
Madame le professeur Souad BENKIRANE
Professeur d’Hématologie Biologique
Nous vous remercions vivement pour l’honneur que vous nous faites en
acceptant de juger ce travail.
Nous sommes très sensibles à votre gentillesse, votre accueil très aimable,
votre volonté d’enseigner et à votre profonde humanité.
Que ce travail soit pour nous l’occasion de vous exprimer notre admiration
ainsi que notre gratitude.
A
Notre maitre et juge de thèse
Monsieur le Professeur Abdellah DAMI
Professeur de Biochimie
Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous faites en
acceptant de juger ce travail.
Votre compétence, votre dynamisme, ainsi que vos qualités humaines et
professionnelles exemplaires ont toujours suscité notre admiration.
Qu’il soir, chère maître, de vous exprimer notre sincère reconnaissance, notre
A
Notre maitre et juge de thèse
Monsieur le Professeur KHALLOFI Abdelaziz
Professeur Assistant d’Hématologie Biologique
Nous vous remercions de l’attention que vous portez à cette thèse, d’avoir
accepté sans me connaître de juger ce travail et de m’accorder de votre
temps.
Liste des abréviations
ABVD : Doxorubicine (Adriamycine), bléomycine, vinblastine, dacarbazine ;
ADCC : Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity
ADPC : Antibody Dependent Cellular Phagocytosis
BEACOPP : Bléomycine, toposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine,
procarbazine, prednisone
BCR : Récepteur cellulaire B
CART-cells : Récepteur antigénique chimérique
CD : Closter de différentiation
CDC : Complément Dependent Cytotoxicity
CHOP : Cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone
CMH : Complexe majeur d'histocompatibilité
COP : Cyclophosphamide oncovin et prednisone
CRS : Cellules de Reed-Sternberg
CSH : Cellule souche hématopoïétique
CSP : Cellules souches périphériques
CTD : Cyclophosphamide, thalidomide, dexaméthasone
CTLA4 : Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
CVP : Cyclophosphamide, vincristine et prednisone
EBV : Virus d'Epstein-Barr
HLA : Antigènes des leucocytes humains
IL-R : Récepteur d interleukine
IFNy : Interféron y
IPI : Index pronostique international
IWCLL : l’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia
LAL : Leucémie aigüe lymphoïde
LAM : Leucémie aigüe myéloïde
LLC : Leucémie lymphoïde chronique
LMC : Leucémie myéloïde chronique
LT : Lymphocyte T
LH : Lymphome hodgkin
LNH : Lymphome non hodgkinien
MALT : Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses
MGUS : Gammapathie monoclonale de signification indéterminée
MM : Myélome multiple
MOPP-ABV: Méchloréthamine, oncovin, procarbazine, prednisone-adriablastine,
bléomycine et vinblastine
NFS : Numération formule sanguine
NK : Natural Killer
OMS : Organisation mondiale de la Santé
PD1 : Programmed death 1
PDL1 : Programmed death Ligand 1
RCVP : Rituximab, cyclophosphamide, vincristine et prednisone
RIPI : Index pronostique international révisé
SNC : Système nerveux central
TCR : Récepteur cellulaire T
TD : Thalidomide, dexaméthasone
TH : T helper
Liste des figures
Figure 1:L'historique de l'immunothérapie ...7 Figure 2: Schéma de l’hématopoïèse ...8 Figure 3:Schéma d’activation des lymphocytes T CD4+ ... 11 Figure 4:Schéma d'activation de lymphocyte CD8+ ... 11 Figure 5:L’activation des lymphocyte T CD4 par les cellules présentatrices d’antigènes ... 13 Figure 6: Schémas de la structure de l’immunoglobuline ... 14 Figure 7: Les mécanismes d’anticorps contre la cellule cancéreuse ... 16 Figure 8: Le mécanisme Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps(ADCC) ... 17 Figure 9: Le mécanisme des inhibiteurs de point de contrôle PD1/PDL1 ... 19 Figure 10: Le mécanisme du Nivolumab... 20 Figure 11: Le mécanisme d’AFM13 exemple d’anticorps monoclonal bispécifique ... 20 Figure 12: Le mécanisme de CART-cells ... 21 Figure 13: La représentation des résultats de CART-cells ... 22 Figure 14: La physiopathologie du myélome ... 28 Figure 15: Electrophorèse du myélome ... 29 Figure 16: Biopsie de la moelle d’myélome multiple (* 400) et une représentation des
plasmocytes plurinucléés ... 31
Figure 17:Algorithme de diagnostic du MM 31 ... 36 Figure 18:La cellule de REED-Sternberg ... 41 Figure 19: Frottis d'une LLC... 57 Figure 20:La physiopathologie de LMC ... 64
Liste des tableaux
Tableau 1: Classification DURIE et SALMON ... 32 Tableau 2: Critères de classification selon ISS ... 33 Tableau 3:Critères de classification selon ISS révisé ... 34 Tableau 4:Signes biologiques et cliniques de lymphome d’hodgkin ... 42 Tableau 5: Classification de Ann Arbor ... 43 Tableau 6:Protocole ABVD ... 46 Tableau 7: BEACOPP et BEACOPP renforcée ... 47 Tableau 8:La Stadification de Lugano pour lymphomes non hodgkinien ... 52 Tableau 9:Score de MATUTES ... 58 Tableau 10: La classification de Binet pour les LLC ... 59 Tableau 11: La classification de RAI pour les LLC ... 59 Tableau 12: Classification FAB des LAL ... 71
Introduction ... 1 Première partie: Généralité concernant l’immunothérapie ... 4 I. Définition ... 5 II. Historique ... 6 III. Rappel physiologique du système immunitaire ... 8 1. Généralités : ... 8 2. L’immunité spécifique : ... 9 2.1. Immunité cellulaire : ... 10 2.2. L’immunité humorale : ... 12 3. Les immunoglobulines : ... 14 IV. Classification de l’immunothérapie ... 16 1. Anticorps monoclonaux : ... 16 2. Les inhibiteurs de points de contrôle : ... 18 3. Anticorps monoclonaux bispécifique : ... 20 4. Cellules Car-T : ... 21 V. Immunothérapie cellulaire passive ... 23 VI. Immunothérapie humorale passive ... 23 VII. Immunothérapie spécifique active ... 24
Deuxième partie : Place de l’immunothérapie en ONCO hématologie ... 25
I. Myélome multiple ... 26 1. Définition ... 26 2. Physiopathologie ... 26 3. Circonstance de découverte ... 28 4. Diagnostic ... 29 5. Stadification et pronostic ... 32 6. Traitement ... 34 6.1. Protocole utilisé ... 34 6.1.1. Chimiothérapie ... 34 6.1.2. Inhibiteur de protéasome ... 35 6.1.3. Immun modulateur ... 35
6.1.4. Traitement intensif à l’autogreffe de CSP ... 35 6.1.5. Allogreffe de CSP si âge jeune et HLA compatible ... 35 6.1.6. Radiothérapie localisée très efficace sur tumeur localisé ... 35 6.1.7. Algorithme de diagnostic ... 36 6.1.8. Les indications du traitement ... 37 6.2. L’immunothérapie du myélome ... 37
II. Lymphome d’hodgkin ... 40 1. Définition ... 40 2. Physiopathologie... 40 3. Circonstance de découverte ... 40 4. Diagnostic ... 41 5. Stadification et pronostic ... 42 6. Traitement ... 44 6.1. Protocole utilisé ... 44
6.1.1. Algorithme de diagnostic et indication de traitement ... 45 6.1.2. Poly chimiothérapie : ... 46 6.1.3. Radiothérapie ... 47 6.2. Immunothérapie de lymphome d’hodgkin ... 48
III. Lymphome non hodgkinien ... 50 1. Définition ... 50 2. Physiopathologie ... 51 3. Circonstance de découverte ... 51 4. Diagnostic ... 52 5. Stadification et pronostic ... 52 6. Traitement ... 53 6.1. Protocole utilisé ... 53 6.1.1. Chimiothérapie du lymphome non hodgkinien ... 53
6.1.2. Radiothérapie ... 54
6.1.3. Radio-immunothérapie ... 54
IV. Leucémie lymphoïde chronique... 56 1. Définition ... 56 2. Physiopathologie ... 56 3. Circonstance de découverte ... 56 4. Diagnostic ... 57 5. Stadification et pronostic ... 58 6. Traitement ... 60 6.1. Protocole utilisé ... 60 6.1.1. Symptomatique : ... 60 6.1.2. Chimiothérapies alkylantes : ... 60 6.1.3. Splénectomie ... 60
6.1.4. Analogue des purines ... 60
6.2. Immunothérapie de la leucémie lymphoïde chronique ... 61 V. Leucémie myéloïde chronique ... 64 1. Définition ... 64 2. Physiopathologie... 64 3. Circonstance de découverte ... 65 4. Diagnostic ... 65 5. Stadification et pronostic ... 66 6. Traitement ... 66 6.1. Protocole utilisé ... 66 6.1.1. Chimiothérapie conventionnelle : ... 66 6.1.2. Greffe ... 67 6.1.3. Traitement ciblé :... 67
6.2. Immunothérapie de la leucémie myéloïde chronique ... 67 VI. Leucémie lymphoïde aigue ... 69 1. Définition ... 69 2. Physiopathologie ... 69 3. Circonstance de découverte ... 69 4. Diagnostic ... 70
5. Stadification et pronostic ... 71 6. Traitement ... 72 6.1. Protocole utilisé ... 72 6.1.1. Chimiothérapie ... 72
6.1.2. Radiothérapie ... 72
6.1.3. Greffe de cellules souches ... 72
6.1.4. Traitement de soutien ... 73
6.2. Immunothérapie de leucémie lymphoïde aigue ... 73 VII. Leucémie myéloïde aigue ... 74 1. Définition ... 74 2. Physiopathologie ... 74 3. Diagnostic ... 74 4. Stadification et pronostic ... 75 5. Circonstance de découverte ... 76 6. Traitement ... 76 6.1. Protocole utilisé ... 76 6.1.1. Chimiothérapie ... 76 6.1.2. Traitement Cible ... 77
6.1.3. Greffe de cellules souches ... 77
6.1.4. Transfusion de leucocytes du donneur ... 77
6.1.5. Radiothérapie : ... 77
6.2. Immunothérapie de Leucémie aigüe myéloïde ... 77
Comparaison entre les protocoles utilisés en ONCO hématologie et l’immunothérapie ... 78
Conclusion ... 84 Résumés
1
2
Le cancer est une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme. Le cancer du sang en est le plus grave regroupé sous le nom « oncohématologies ». Ces derniers sont traités depuis l’aube par différentes thérapies tel que la chimiothérapie, radiothérapie ou même des traitements ciblés jusqu’ à l’apparition de la révolution thérapeutique : l’immunothérapie qui est entrain de bouleverser les traitements du cancer.
L’immunothérapie est un traitement qui utilise notre propre système de défense, le système immunitaire, pour combattre le cancer.
Normalement, lorsque les cellules deviennent anormales, elles sont reconnues par les cellules du système immunitaire et immédiatement détruites. Mais, les cellules cancéreuses ont pu développer des systèmes d’échappement immunitaire comme les points de contrôles ce qui leurs permet une évolution rapide et sans pour autant être détecter par le système immunitaire.
L’immunothérapie permet de redonner la capacité aux cellules immunitaires d’identifier les cellules cancéreuses, de les attaquer et de les éliminer.
Les traitements de l’immunothérapie sont susceptibles de changer l’avenir thérapeutique de l’immuno-oncologie.
L’association des différentes catégories de médicaments pourrait être primordiale permettant d’agir en synergie comme l’immunothérapie avec la chimiothérapie ou même avec des thérapies ciblées.
La conception des anticorps, l’une des approches les plus utilisées en immunothérapie, peut être amélioré afin de désactiver leur capacité à attaquer les cellules saines ou contenir des balises biologiques qui attirent le système immunitaire vers les cellules cancéreuses ou de rapprocher les cellules cancéreuses et immunitaires grâce à une fixation bi spécifique vers les cellules cancéreuses.
3
Les traitements d’immunothérapies des maladies onco-hématologiques sont souvent conçus pour être utilisé à large population mais seuls les outils de diagnostics peuvent aider à identifier les patients les plus susceptibles d’obtenir un bénéfice important.
4
Première partie:
Généralité concernant
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I. Définition
Définition 1 : « L’immunothérapie est un traitement qui vise à stimuler les défenses de l'organisme contre les cellules cancéreuses. »1
Définition 2 : « Utilisés en cancérologie, les traitements par immunothérapie n'agissent pas directement sur les cellules malignes. Ils ciblent au contraire le système immunitaire dans son ensemble. Objectif : le stimuler pour renforcer les défenses du malade contre les cellules cancéreuses. » 2
Définition 3 : « L’immunothérapie des cancers a longtemps représenté une option thérapeutique marginale en cancérologie en dépit de forts arguments documentants le rôle du système immunitaire dans le contrôle de la prolifération des cancers. Les succès récents de l’immunothérapie résultent du fait que l’objectif n’est plus uniquement d’activer le système immunitaire contre les cellules tumorales, mais de tenir compte également du microenvironnement immunosuppresseur induit par la tumeur. » 3
Définition 4 : « L’immunothérapie est un tsunami de molécules en développement. Il existe plusieurs stratégies d’immunothérapie : active, spécifique, ou non, ou encore passive, avec notamment les anticorps monoclonaux. On attend
beaucoup de l'immunothérapie depuis les premières publications. » 4
Définition 5 : « La recherche et le développement en immunothérapie sont en plein essor depuis 10 ans. L'immunothérapie a définitivement trouvé sa place en oncologie, et devient le quatrième pilier du traitement des cancers après la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie. Quatre principales approches d'immunothérapie en hématologie se distinguent selon les mécanismes d'action, les profils de pharmacodynamie et de tolérance. Il s'agit des :
Anticorps monoclonaux directs;
Conjugués anticorps monoclonal-médicament;
Immune checkpoints bloqueurs;
6
II. Historique
Le cancer est parvenu à créer des mécanismes d’échappement aux médicaments ordinaires comme la chimiothérapie et les thérapies ciblées.
En explorant une alternative, les chercheurs se sont penchés sur notre propre système immunitaire qui est doté du pouvoir de combattre naturellement les intrus : virus, bactéries et cellules tumorales.
Ils ont décidé d’utiliser le système naturel et lui apprendre à reconnaitre et combattre le cancer.
En fait cela fait 100 ans que nous savons que notre système immunitaire joue un rôle dans la croissance des cellules tumorales et il y a presque quelques années qu’ils ont découvert qu’il y a une interaction entre les cellules du système immunitaire et les cellules cancéreuses et ce sont ces interactions qu’ils ont exploitées pour l’immunothérapie.
William Coley était le premier à décrypter les indices de la nature et à réfléchir à l’immuno oncologie 6 avec des injections intra tumoral de bactérie au début du XX siècle et un ensemble de théories de la surveillance immunitaire en 1957, modifié par R.D. Schreiber en 2004.
Avec le développement technologique rapide l’immunothérapie devient au XXI siècle le quatrième plus important pilier du traitement du cancer vu son efficacité.7
Les recherches ont commencé par le mélanome, poumon et la vessie car ils ont une charge mutationnelle importante ce qui augmente les chances d’être reconnu comme étranger par le système immunitaire et donc l’identifier et interagir.
Récemment, les choses se sont accélérées avec les premiers essais cliniques à partir de 2000, et l’immunothérapie commence à être une solution de rêve pour plusieurs patients atteints des hémopathies malignes. 8
7
Les progrès scientifiques de cette dernière décennie ont permis de démontrer le rôle important du système immunitaire de l’hôte dans la lutte contre les cancers. La meilleure connaissance des voies de signalisation a permis le développement de nouvelles stratégies d’immunothérapie. La découverte des mécanismes du rétrocontrôle négatif faisant suite à l’activation lymphocytaire a incité au développement de nouveaux anticorps ciblant des molécules inhibitrices telles PD1,
PDL1 et CTLA-4. 9
8
III. Rappel physiologique du système immunitaire
1. Généralités :
Le système immunitaire est l’ensemble des phénomènes contribuant à maintenir l’intégrité de l’organisme et assurant son rétablissement en cas d’agression. Il est doté de la capacité de reconnaissance qui lui permet de tolérer ce qui est soi et rejeter tout ce qui est non-moi.
Le système immunitaire est soit naturel, innée non spécifique ou bien acquis adaptatif spécifique. Les deux collaborent pour lutter contre un agent infectieux ou étranger en cas de transplantation par exemple ou les cellules tumorales reconnues étrangers après leur transformation.
Le système immunitaire se base sur des effecteurs qui sont toutes originaires d’une cellule souche pluripotente hématopoïétique au niveau de la moelle osseuse qui se différencie en pro géniteurs lymphoïdes régissant l’immunité adaptative ou myéloïde.
9
L’immunité non spécifique : macrophages, monocytes, neutrophiles,
éosinophiles, basophiles et mastocytes constitue la première ligne de défense contre les infections : elle protège les surfaces des muqueuses, effectue des réactions antibactériennes, antiparasitaire et la phagocytose, mais sans mémoire. Outre sa capacité à fournir des défenses précoces, elle envoie des seconds messagers, des signaux qui engage l’activation lymphocytaire.
L’immunité spécifique -cellules lymphoïdes T et B- ont une mémoire qui permet l’efficience en cas d’une réattaque. Les lymphocytes B produisent des anticorps à action neutralisante, cytotoxique et bactéricide cependant les lymphocytes T détruisent les cellules cancéreuses, infectées et orientent les autres cellules d’immunité.
2. L’immunité spécifique :
Le système immunitaire spécifique adaptatif a des molécules responsables de la reconnaissance spécifique des antigènes. Il s’agit des anticorps, également appelés immunoglobuline Ig, et des récepteurs d’antigènes.
L’Immunité spécifique est non transférable par le sérum, elle nécessite le transfert de cellules immunocompétentes.
Le lymphocyte B stimulé par des antigènes se différencie en cellules effectrices de l’immunité humorale secrétant des anticorps qui sont capables de neutraliser les microbes et les éliminer.
Les Lymphocytes T, la branche du système immunitaire adaptatif qui lutte contre les germes intracellulaires.
10
2.1. Immunité cellulaire :
Les Lymphocytes T, un ensemble de cellules d’origine hématopoïétique dont la différenciation se déroule dans le thymus, c‘est la branche du système immunitaire adaptatif qui lutte contre les germes intracellulaires ingérés par la phagocytose et vivant à l’intérieur de la cellule ou ceux infectés non phagocytaire. Ils sont impliqués dans la lutte contre les agents infectieux, dans le rejet des greffes, des tumeurs et les réactions d’hypersensibilité retardée.
L’immunité cellulaire est assurée par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques, ainsi que par les macrophages qui agissent sous le contrôle direct des lymphocytes TCD4 auxiliaires de type TH. La communication entre ces cellules immunitaires se fait grâce aux cytokines produites par LT CD4.
Le TCR est le marqueur le plus important des lymphocytes T qui joue le rôle de récepteur pour l’antigène et qui est toujours accompagné des molécules CD3 qui permet la transduction du signal à l’intérieur du lymphocyte. Ce dernier, ne reconnait que les peptides présents par les CPA par l’intermédiaire des molécules CMH de classe I et de classe II.
Le lymphocyte T a une fonction de cytotoxicité principalement par les CD8 et accessoirement par CD4.Pour les CD8, la rencontre entre l’antigène et le TCR va permettre de libérer la perforine qui va percer la cellule cible et permettre sa lyse et donc l’apoptose. Pour le CD4, le CMH II reconnu par le lymphocyte T va libérer des TNF et des ligaments qui vont se fixer sur les récepteurs de la cible et la lyser.
La prolifération et la différenciation des LT dépendent de la production d’IL2 et de l’expression de son récepteur IL2-R par le lymphocyte T.
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Figure 4: Schéma d'activation de lymphocyte CD8+
La rencontre entre CMH II de la CPA activé et le lymphocyte T CD4 naïf dans l’organe lymphoïde secondaire (les ganglions lymphatiques, la rate, les MALT) mène à l’expression de la molécule CD 28 capable d’interagir avec la B7 (molécule de Co stimulation exprimé sur la CPA), la CD40L qui interagit avec CD40 exprimée sur la CPA (les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes B) et la production des IL2 et IFN y.
Figure 3: Schéma d’activation des lymphocytes T CD4+
12
La rencontre entre CMH de classe I de la CPA activé et le lymphocyte TCD8 naïf dans l’organe lymphoïde secondaire peut dans certains cas permettre l’activation directe du T CD8 qui exprime le récepteur à l’IL2 et la molécule CD28 indépendamment des CD4.Mais le plus souvent l’induction de la réponse CD8 nécessite la présence T CD4 activés. Dans ce cas, la CPA présente des antigènes simultanément par le CMH I et de la CMH II aux T CD4 activés.
A la suite de cette interaction, les T CD8 naïfs seront différenciés en T CD8 effecteurs cytotoxiques qui ont la capacité de lyser les cellules portant l’antigène grâce à la libération des cytotoxines : perforine et granzymes.
2.2. L’immunité humorale :
C’est une immunité spécifique correspondant à une réponse immunitaire adaptée et tardive. Parmi les acteurs de cette immunité, le lymphocyte B, le synthétisant des anticorps, les lymphocytes T helper qui peuvent présenter l’antigène aux lymphocytes B, ainsi le complément effecteur majeur de l’immunité humorale.
La reconnaissance de l’antigène par le lymphocyte B se fait grâce au BCR. Il existe aussi un complexe de corécepteur des cellules B formé par les molécules CD19 CD21 CD 81.
Selon la nature de l’antigène, le LB est activé en présence ou pas de cellule lymphocyte TH(TCD4) :
Dans le cas des antigènes thymo-dépendant, la fixation est insuffisante pour activer la cellule B qui nécessite un contact direct avec les molécules de membrane de Lymphocyte T helper et B, ainsi que l’action des cytokines.
Le lymphocyte T helper reconnait le peptide et la classe II et entre en action avec LB pour former le conjugué T-B.
De plus la molécule CD40 des LB va se lier aux molécules CD40L, la B7 de LB aux CD 28 ou CTLA4 et l’ensemble fait passer la cellule B de la phase G0 à la phase G1 du cycle cellulaire. Pour cette différenciation, elle a besoin de cytokines : IL4, IL5, IL2.
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Figure 5: L’activation des lymphocyte T CD4 par les cellules présentatrices d’antigènes
Ainsi que la cellule B activée va se multiplier pour former un clone de LB identique à la cellule initiale. La cellule B fille va se différencier en plasmoblaste et en B mémoire dans le ganglion.
Elle devient ensuite plasmocyte sécréteur des IgM puis d’autres classes d’Ig : c’est la communication isotopique.
Pour les rares antigènes thymo indépendants, ils sont capables d’activer directement les lymphocytes qui les reconnaissent.
14 3. Les immunoglobulines :
La structure principale des anticorps est composée de deux chaines lourdes et deux légères formant un complexe lié par des ponts disulfures chaque chaine est composée d’une région variable responsable de reconnaissance de l’antigène et d’une région constante qui fournit la stabilité structurale et dans les chaines lourdes.
Figure 6: Schémas de la structure de l’immunoglobuline
L’immunoglobuline a un intérêt majeur dans le diagnostic et thérapeutique in vitro : grossesse, taux sanguin des médicaments antigènes tumoraux ; In vivo : localisation des antigènes tumoraux ; traitement de certains cancers exemple des
lymphomes par des anticorps monoclonaux anti CD20 et même en
15
La variation de la structure de l’immunoglobuline donne lieu aux différentes classes : IgM, IgG, IgD, IgA, IgE.
Les IgM sont, lors d’une primo- infection, les premiers anticorps circulants exprimés qui réagissent en agglutinant les antigènes et activant le complément, par contre elles ne peuvent pas franchir la barrière placentaire.
Les IgG (80%), les anticorps les plus abondants, les procureurs de défense fœtale vu leurs capacités à traverser les parois des vaisseaux et du placenta. Ce sont des détecteurs d’infection et activateurs du complément.
Les IgD souvent Co exprimés avec l’IgM, elles jouent un rôle important dans la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et cellules mémoires.
Les IgA (10%) empêchent la fixation des agents pathogènes au niveau des cellules épithéliales des muqueuses. Présente dans les secrétions muqueuses comme la salive, le colostrum, le lait, et le mucus des tractus bronchiques.
Les IgE sont impliquées en cas d’allergies, hypersensibilité immédiate et la lutte antiparasitaire. Elles sont au niveau des surfaces mastocytes, PNN et basophile.
Les immunoglobulines sont des protéines présentent sous forme membranaire les BCR ou soluble les anticorps alors que les TCR, les récepteurs d’antigènes des lymphocytes T ne sont pas secrétés.
En fait, le système de défense fonctionne bien mais certaines parviennent à lui échapper en perdant l’expression de leurs antigènes, en éteignent l’expression des CMH ou en secrétant des cytokines qui suppriment les réponses immunitaires. C’est alors que le cancer se propage. Si nous parvenons à améliorer la capacité naturelle de notre système immunitaire à détecter et détruire les cellules cancéreuses il pourra être éliminé de l’organisme d’où l’importance de l’immunothérapie.
16
IV. Classification de l’immunothérapie
L’immunothérapie est un résultat des efforts des chercheurs qui se sont acharnés pour développer des moyens de lutte contre les différents types de cancer et surtout celui du sang. Certains augmente les taux de guérison d’autres permettent de maitriser la douleur ou de diminuer les effets secondaires. L’immunothérapie reste au centre de leurs intérêt avec ses quartes principales approches 10 :
1. Anticorps monoclonaux :
Les anticorps monoclonaux 11 sont une catégorie particulière d'anticorps qui peuvent être produits en quantité dans les laboratoires ciblant une apoptose méditée par ADCC « Anticorps Cell-Mediated Cytotoxicity », CDC « Complément Dependent Cytotoxicity) et ADPC « Antibody Dependent Cellular Phagocytosis ».
Cependant, il semble que des mécanismes directs : apoptose, blocage de la prolifération cellulaire par exemple et, ou indirects comme la lyse tumorale par ADCC, CDC soient impliqués simultanément.
17
Les anticorps monoclonaux peuvent induire un effet anti tumoral par des mécanismes directs. Ils peuvent notamment mimer ou bloquer le ligand naturel d’un récepteur.
Ainsi, l’opsonisation de cellules tumorales par un anticorps thérapeutique facilitent la capture des antigènes et augmente par conséquent l’efficacité d’activation et d’expansion des lymphocytes T CD4 et CD8.
ADCC: 12
L’ADCC est un moyen technique de décrire la façon dont les médicaments à base d’anticorps se fixent sur les cellules cancéreuses et recrutent le système immunitaire pour détruire ces cellules.
Figure 8: Le mécanisme Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps(ADCC) Lors du mécanisme d’ADCC, la région FC de l’anticorps monoclonal est reconnue par un récepteur Fc-y R activateur d’une cellule immunitaire effectrice : NK ou macrophage conduisant à l’élimination de la cellule tumorale par lyse ou par phagocytose, suivant le type de cellule effectrice.
Ce mécanisme d’ADCC est utilisé par de nombreux anticorps monoclonaux thérapeutiques, et constitue un des mécanismes d’action principal comme le « Rituximab ».
18 CDC :
Les IgM, IgG1 et IgG3 peuvent déclencher une cascade enzymatique et déclencher donc la voie du complément en provoquant la formation de pores dans la membrane cellulaire.
L’activation des protéines du complément est capable d’atteindre une amplification considérable et d’engager donc un grand nombre de molécules effectrices.
ADC :
Les anticorps monoclonaux-médicament conjugués permettent de délivrer un agent cytotoxique directement au cœur de la cellule cible. Ils doivent internaliser les trois éléments suivants : anticorps monoclonal, agent cytotoxique et agent de liaison.
Les ADC libèrent un agent cytotoxique puissant spécifiquement dans les cellules tumorales cibles, permettant ainsi de limiter l’exposition des tissus sains à la molécule chimique libre, et donc de réduire les effets toxiques des chimiothérapies classiques, tout en améliorant l’activité anti tumorale.
A l’heure actuelle, les immuno-conjugués constituent l’approche la plus prometteuse parmi les stratégies de ciblage des agents anti tumoraux. 13
2. Les inhibiteurs de points de contrôle :
Les cellules tumorales ont développé des systèmes d’échappement pour qu’ils puissent exister et se multiplier en détournant les contrôles du système immunitaire. La tumeur freine donc le système immunitaire avec des mécanismes tel que CTLA4, PD1,
PDL1 appelés point de contrôle. 14
Ces mécanismes sont dans le centre d’intérêt des chercheurs et ils ont pu développer des traitements groupés sous le nom d’inhibiteurs de point de contrôle dont le rôle est de bloquer ses freins et réactiver donc le système immunitaire et permettre de lutter d’une façon efficiente contre les cellules tumorales.
19
Par exemple, les anti PD1 ou anti PDL1. La liaison PD-L1 sur les cellules tumorales, au récepteur PD-1 sur les lymphocytes T entraîne l’inactivation de ces derniers.
L’anti PD-1 ou l’anti PD-L1 réactive lymphocytes T et les cellules immunitaires vont sont en mesure de s’attaquer aux cellules tumorales.
20
Le Nivolumab est un exemple de traitement anti PD1 dont le mécanisme est comme suit :
Figure 10: Le mécanisme du Nivolumab 3. Anticorps monoclonaux bispécifique :
Les anticorps monoclonaux bispécifiques 15 sont dotés du pouvoir de se lier en
même temps à deux cellules différentes : d’un côté la cellule cancéreuse et de l’autre côté la cellule immunitaire. Ce rapprochement permettra au lymphocyte T par exemple d’éliminer facilement la cellule tumorale.
Le « blinatumomab » est le premier anticorps de cette classe. Il a été autorisé en novembre 2015 pour le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques.
Par exemple le traitement par AFM13 représente un anticorps monoclonal bispécifique :
21 4. Cellules Car-T :
Les récepteurs antigéniques chimériques ou les cellules CAR T sont des lymphocytes T prélevés au patient, puis modifiés génétiquement in vitro de manière à leur faire exprimer un récepteur artificiel reconnaissant un antigène tumoral, le plus spécifiquement possible afin d’éviter les effets néfastes sur d’autres organes du patient. 16
Figure 12: Le mécanisme de CART-cells
« La thérapie des lymphocytes T à récepteur chimérique antigénique (CAR), associée à l'inhibition des points de contrôle, a été reconnue comme une téchnologie révolutionnaire en raison du bénéfice substantiel observé dans les essais cliniques avec des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B récidivantes ou réfractaires. Plus de 200 essais cliniques sur les lymphocytes T CAR ont été initiés jusqu'à présent, dont la plupart visent à traiter les patients atteints de lymphome ou de leucémie en utilisant
des CAR spécifiques à CD19 ». 17 18
Les immunothérapies utilisant des lymphocytes T modifiés appelés chimérique antigène récepteur T-cells (CAR T-cells) ont montré des résultats très prometteurs plus récemment dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastiques (LAL) surtout la LAL-B en rechute ou réfractaire.
22
Figure 13: La représentation des résultats de CART-cells
Dans la LAL, l’utilisation des CAR T-cells comme étape préliminaire à la greffe de cellules souches hématopoïétiques est également en cours d’évaluation. 19
L’immunothérapie a différents types d’approche qui luttent contre les cellules tumorales et cela pourrait être d’une façon active ou passive :
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V. Immunothérapie cellulaire passive
Dans l'immunothérapie passive, les cellules effectrices spécifiques, activées, sont directement injectées au patient et leur production n'est pas induite dans l'organisme du patient.
Lymphocyte T endogènes sont placés dans un milieu de culture avec exposition à IL2, leur prolifération est renvoyée dans la circulation sanguine, il s’agit des cellules tueuses activées ou lymphokine.
Les lymphocytes T génétiquement modifiés expriment des récepteurs des cellules T (TCR) à haute spécificité pour les cellules tumorales et des récepteurs d'antigènes chimériques qui reconnaissent des protéines spécifiques à la surface des cellules tumorales
Les cellules T CAR et les cellules T TCR peuvent représenter des approches complémentaires au traitement du cancer.
VI. Immunothérapie humorale passive
Les anticorps exogènes constituent une immunothérapie humorale passive, par exemple le sérum anti lymphocytaire qui diminue temporairement le taux des lymphocytes lors du traitement de la leucémie lymphoïde
Ils peuvent être des anticorps monoclonaux conjugués à des toxines ou à des radio-isotopes qui transportent les agents toxiques de manière spécifique vers les cellules tumorales ou des anticorps bi spécifiques entraînant un enrichissement de l'activité tumoricide.
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VII. Immunothérapie spécifique active
Il est possible d'induire une immunité cellulaire vis-à-vis des antigènes spécifiques bien définis selon plusieurs techniques comme l’administration de peptides, d’ADN ou des cellules dendritiques génétiquement modifiées :
Les vaccins à base de peptides utilisent des peptides d'antigènes associés aux tumeurs définis.
Les vaccins ADN L'ADN expriment l'antigène cible qui déclenche ou favorise la réponse immunitaire du patient.
Les cellules tumorales autologues sont réintroduites chez le patient après utilisation de techniques ex vivo afin de réduire leur potentialité maligne et d'augmenter leur activité antigénique.
Des cellules tumorales allo géniques Les cellules tumorales allo géniques irradiées, qui ont été génétiquement ou chimiquement modifiées afin d'augmenter leur potentiel immunogène, sont injectées au patient. 2021 22
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Deuxième partie : Place de
l’immunothérapie en ONCO
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I. Myélome multiple
1. Définition
Le myélome multiple ou maladie de kahler est une prolifération clonale d’une cellule du système immunitaire : le plasmocyte.
Lorsque le nombre de cellules plasmatiques dépasse 10%, il y a une augmentation de la production d’anticorps qui entraine une hyperviscosité du sang avec retentissement sur l’hématopoïèse. 23
L’homme est plus touché que la femme dans 54% des cas 24. L’âge moyen du diagnostic est de 70 ans pour les hommes et 74 ans pour les femmes. Cependant, 40% des patients ont moins de 65 ans lors du diagnostic et la maladie peut également se déclarer chez les patients moins de 40 ans.
2. Physiopathologie
Le MM est une hémopathie maligne due à la prolifération monoclonale B lymphoïde, s’exprimant par une accumulation de cellules plasmocytaires. Les plasmocytes malins s’accumulent préférentiellement dans la moelle osseuse mais des localisations extra médullaires existent. Elles forment ce que l’on appelle des plasmocytomes. Il en résulte :
Une dysplasie médullaire reflétée par l’anémie et/ou une leucopénie et une thrombopénie.
L’invasion et la destruction de l’os
La production et la sécrétion d’une immunoglobuline monoclonale dans le sang et/ou d’un fragment d’immunoglobuline (chaine légère libre) dans les urines et à une surproduction de cytokines pro-inflammatoires, notamment l’IL6.
