Cancer du pancréas en situation adjuvante
Le point en 2019
L
es adénocarcinomes du pancréas sont les deuxièmes cancers digestifs en termes de fréquence.Leur incidence augmente régulière- ment et ils devraient devenir la deuxième cause de mortalité par cancer, après les cancers du pou- mon, dans les pays occidentaux entre 2020 et 2030 [1]. À ce jour, la résection chirurgicale reste le seul traitement potentiellement curatif, mais seuls 10 à 15 % des patients ont une maladie résécable au diagnostic. Plusieurs études de phase III randomisées ont évalué l’intérêt d’un protocole de chimio- thérapie adjuvante après résec- tion à visée curative (tableau 1).
Cet article est une mise au point sur les protocoles disponibles et leur indication.
Monochimiothérapie
L’essai ESPAC-1 comportait une double randomisation avec un plan factoriel 22 et évaluait l’in- térêt d’une radiochimiothérapie (20 Gy + 5-Fluorouracile [5FU]) et d’une chimiothérapie adjuvante (5FU bolus, protocole FUFOL Mayo) [2]. Dans cet essai, la radiochimio- thérapie adjuvante était associée à un effet délétère alors que la chimiothérapie adjuvante augmen- tait significativement la survie sans récidive et la survie globale (tableau 1). L’intérêt d’une chimio- thérapie adjuvante, à base de gem- citabine en monothérapie pour six mois, a été formellement établi dans l’essai CONKO-001. Dans cette étude, la chimiothérapie adjuvante était
Pour citer cet article : Bachet JB. Cancer du pancréas en situation adjuvante. Le point en 2019.Innov Ther Oncol2019 ; 5 : 173-176.
doi :10.1684/ito.2019.0176
RÉSUMÉ
Chez les patients opérés à visée curative d’un adénocarcinome du pancréas, l’étude franco-canadienne PRODIGE 24/CCTG PA.6 a montré une nette supériorité du folfirinoxm par rapport à la gemcitabine en situation adjuvante. Quant à l’étude APACT, qui a comparé la combinaison gemcitabine + nab-paclitaxel à la gemcitabine, elle est négative en ce qui concerne son objectif principal (survie sans récidive).
l Mots clés : adénocarcinome du pancréas ; chimiothérapie adjuvante ; folfirinox ; nab-paclitaxel.
ABSTRACT
The French-Canadian PRODIGE 24 / CCTG PA.6 study has demonstrated clear superiority of mFOLFIRINOX over gemcitabine in the adjuvant setting for patients who received curative surgery for pancreatic adenocarcinoma.
However, based on the APACT study, the combination of gemcitabine plus nab-paclitaxel, relative to gemcitabine alone, did not result in a significant increase in survival without recurrence, as the main objective of the study.
l Key words: pancreatic adenocarcinoma; adjuvant chemotherapy; folfiri- nox; nab-paclitaxel.
Adjuvant therapy for pancreatic cancer in 2019
Jean-Baptiste Bachet
Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière Service d’hépato-gastroentérologie 47-83, boulevard de l’hôpital 75651 Paris Cedex 13 France
<jean-baptiste.bachet@aphp.fr>
Remerciements et autres mentions : Financement: aucun.
Liens d’intérêts: investigateur principal à la Pitié Salpêtrière des essais PRODIGE 24 et APACT. Honoraires reçus du labora- toire Celgène.
Tirés à part : JB Bachet
Innovations & Thérapeutiques en Oncologielvol. 5–n83, mai-juin 2019 173 doi:
10.1684/ito.2019.0176
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associée à une augmentation significative des survies sans récidive et globale [3]. Ce bénéfice était retrouvé après plus de dix ans de suivi et dans tous les sous-groupes histologiques (quels que soient le stade T, le stade N et le statut de résection, R0 ou R1) [4]. Ces résultats ont positionné la gemcitabine comme la chimiothérapie adjuvante de référence. La gemcitabine et le 5FU (protocole FUFOL Mayo) ont été comparés dans l’étude ESPAC-3[5]. Les résultats oncologiques obtenus avec les deux protocoles étaient strictement identiques mais le profil de tolérance était meilleur avec la gemcitabine, positionnant le 5FU comme une alternative. Il est à noter qu’à la différence des cancers colorectaux, le protocole LV5FU2 (5FU bolus puis continu sur 46 heures) ou la capécitabine en monothérapie n’ont pas été évalués en situation adjuvante après résection d’un adénocarcinome du pancréas.
Polychimiothérapie à base de gemcitabine
Comme en situation métastatique, plusieurs essais ran- domisés ont évalué l’intérêt de l’ajout d’un médicament supplémentaire à la gemcitabine.
L’ajout de l’erlotinib à la gemcitabine s’est révélé un échec dans l’essai CONKO-005 qui avait été conduit chez des patients opérés d’un cancer du pancréas avec une résection R0[6].
Sur la base des deux essais de phase III randomisés en situation métastatique, dans lesquels l’ajout de la capécitabine à la gemcitabine était associé à une augmentation de la survie sans progression mais pas de la survie globale, l’essai ESPAC-4 a comparé la combinaison gemcitabine + capecitabine (GemCap) à la gemcitabine en monothérapie [7]. Cet essai est positif pour son objectif principal avec une augmenta- tion significative mais modeste de la survie globale (tableau 1) et des taux de survie globale à cinq ans de 28,8 % contre 16,3 %. Néanmoins, la survie sans récidive n’était pas significativement différente entre les deux bras malgré une tendance en faveur du bras GemCap (taux de survie à trois ans et cinq ans de 23,8 % et 18,6 % dans le bras GemCap, et de 20,9 % et 11,9 % dans le bras gemcitabine, respectivement). Le protocole GemCap était également associé à un moins bon profil de tolérance.
La combinaison gemcitabine + nab-paclitaxel (GemNab) a démontré sa supériorité par rapport à la gemcitabine chez les patients porteurs d’un cancer du pancréas métastatique[8]. Cette combinaison a été évaluée dans l’étude de phase III randomisée APACT dont les résultats ont été présentés à l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 [9]. L’étude est négative pour son objectif principal : la survie sans récidive en relecture centralisée (GemNab 19,4 mois contre gemcitabine 18,8 mois ; HR = 0,88 ; p = 0,182). En analyse « per investi- gateur », la survie sans récidive était significativement
plus longue dans le bras GemNab, mais le bénéfice était modeste (16,6 contre 13,7 mois ; HR = 0,82 ; p = 0,0168).
La survie globale était également significativement augmentée dans le bras GemNab (40,5 contre 63,2 mois ; HR = 0,82 ; p = 0,045). Les profils de toxicité correspondaient à ceux attendus avec significativement plus de toxicités dans le bras GemNab.
Fol fi rinox
Le protocole folfirinox a montré sa supériorité par rapport à la gemcitabine en situation métastatique avec une augmentation significative du taux de réponse objective, de la survie sans progression et de la survie globale [10]. Ce protocole a été évalué en situation adjuvante dans l’essai PRODIGE24[11]. La dose d’irino- técan a dû être réduite de 180 mg/m2 à 150 mg/m2 (folfirinox modifié [folfirinoxm]) durant le protocole en raison d’un taux de diarrhée de grade 3-4 supérieur à 20 % lors de la première analyse intermédiaire planifiée. Par rapport à la gemcitabine, le folfirinoxm était associé à une augmentation significative de la survie sans récidive (taux à trois ans 39,7 % contre 21,4 %), de la survie globale (taux à trois ans 63,4 % contre 48,6 %) et de la survie sans métastase(tableau 1).
Le bénéfice du folfirinoxm était retrouvé dans tous les sous-groupes prédéfinis. Il n’existait pas de différence dans les taux de neutropénie entre les deux bras mais 62 % des patients du bras folfirinoxm avaient reçu des G-CSF. Le folfirinoxm était associé à plus de mucite, diarrhée, fatigue, vomissement et neuropathie mais ces toxicités étaient gérables et aucun décès toxique n’a été rapporté. La gemcitabine était associée à plus de thrombopénie et syndrome pseudo-grippal. Un total de 66 % des patients du bras folfirinoxm et 79 % de ceux du bras gemcitabine avaient reçu la totalité des cycles prévus.
« Le profil de toxicité du folfirinoxm est gérable »
Cas particulier T1
Les cancers du pancréas de stade IA regroupent les cancers de moins de 0,5 cm (T1a), de 0,5 à 1 cm (T1b) et de 1 à 2 cm (T1c). Une large étude rétrospective menée à partir de la base SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) américaine a évalué l’intérêt d’un traitement adjuvant après résection à visée curative d’un cancer de stade IA [12]. Un total de 876 patients opérés sur une période de dix ans (de 2004 à 2013) ont été inclus dans cette étude (70 % de T1c).
Une chimiothérapie adjuvante était associée à une augmentation de la survie globale après résection d’un cancer de stade IA (tous T1 confondus). En analyse J.-B. Bachet
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de sous-groupes, le traitement adjuvant ne semblait pas être associé à une augmentation de la survie globale pour les « petits » cancers T1a ou 1b, posant la question de l’utilité d’une chimiothérapie adjuvante dans cette situation et, potentiellement, du type de protocole à utiliser.
Conclusion
Chez les patients pouvant le recevoir, le protocole folfirinoxm est le nouveau standard thérapeutique indiscutable en situation adjuvante après résection à visée curative d’un adénocarcinome du pancréas. En cas Tableau 1.Résultats des principaux essais adjuvants après chirurgie à visée curative d’un adénocarcinome du pancréas.
Table 1.Results of the main adjuvant trials following curative surgery for pancreatic adenocarcinoma.
Étude, Année
Bras de traitement
Nombre de patients
Résection R1
Taux de N+
Résection vasculaire
Survie sans récidive mois (IC 95 %)
HR (IC 95 %)
Survie globale mois (IC 95 %)
HR (IC 95 %)
ESPAC-1, 2001
5FU bolus 147 19 % 50 % nr 15,3
(10,5-19,2) nr p = 0,02
20,1
(16,5-22,7) 0,71 (0,55-0,92) p = 0,009
Surveillance 142 16 % 58 % nr 9,4
(8,4-15,2)
15,5 (13,0-17,7) CONKO-001,
2007
Gem 179 19 % 70 % nr 13,4
(11,6-15,3) 0,55 (0,44-0,69) p<0,001
22,8
(18,5-27,2) 0,76 (0,61-0,95) p = 0,01
Surveillance 175 15 % 71 % nr 6,9
(6,0-7,5)
20,2 (17,7-22,8) ESPAC-3,
2010
5FU bolus 551 35 % 70 % 16 % 14,1
(12,5- 15,3) 0,96 (0,84-1,10) p = 0,53
23,0
(21,1-25,0) 0,94 (0,81-1,08) p = 0,39
Gem 537 35 % 73 % 13 % 14,3
(13,5- 15,6)
23,6 (21,4-26,4) CONKO-005,
2017
Gem 217 0 % 66 % nr 11,4
(9,2-13,6) 0,94 (0,76-1,15) p = 0,26
26,5
(22,4-30,6) nr p = 0,61
Gem + Erlotinib 219 0 % 64 % nr 11,4
(9,6- 13,2)
24,5 (21,1- 27,8) ESPAC-4,
2017
Gem 366 60 % 82 % 17 % 13,1
(11,6–15,3) 0,86 (0,73-1,02) p = 0,082
25,5
(22,7-27,9) 0,82 (0,68-0,98) p = 0,032
Gem + Cap 364 61 % 79 % 11 % 13,9
(12,1–16,6)
28,0 (23,5-31,5) PRODIGE 24,
2018
Gem 246 45 % 75 % 28 % 12,8
(11,7-15,2) 0,58 (0,46-0,73) p<0,001
35,0
(28,7-43,9) 0,64 (0,48-0,86) p = 0,003
Folfirinox 247 40 % 78 % 22 % 21,6
(17,7-27,6)
54,4 (41,8-na) APACT,
2019
Gem 434 23 % 72 % nr 13,7 0,82
(0,69-0,95) p = 0,017
36,2 0,82
(0,68-0,99) p = 0,045
Gem + Nab 432 24 % 72 % nr 16,6 40,5
nr : non renseigné ; na : non atteinte.
Détail des protocoles de chimiothérapie adjuvante :
- 5FU bolus : acide folinique 20 mg/m2en bolus suivi de 5-Fluorouracile 425 mg/m2/jour en bolus pendant cinq jours consécutifs, tous les 28 jours, pour six cycles.
- Gem : gemcitabine 1 000 mg/m2en 30 minutes en IV à J1, J8, J15, un cycle tous les 28 jours, pour six cycles.
- Gem + Erlotinib : gemcitabine 1 000 mg/m2en 30 minutes en IV à J1, J8, J15 en combinaison avec erlotinib 100 mg/j de J1 à J28, un cycle tous les 28 jours, pour six cycles.
- Gem + Cap : gemcitabine 1 000 mg/m2en 30 minutes en IV à J1, J8, J15, plus capecitabine 1 660 mg/m2/j de J1 à J21, un cycle tous les 28 jours, pour six cycles.
- Folfirinox : oxaliplatine 85 mg/m2, acide folinique 400 mg/m2, irinotécan 150 mg/m2, 5-Fluorouracile 2 400 mg/m2en perfusion intraveineuse continue sur 46 heures, un cycle tous les 14 jours, pour 12 cycles.
- Gem + Nab : gemcitabine 1 000 mg/m2en 30 minutes en IV à J1, J8, J15 en combinaison avec nab-paclitaxel 125 mg/m2de J1 à J28, un cycle tous les 28 jours, pour six cycles.
Cancer du pancréas en situation adjuvante
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de contre-indication au folfirinoxm (état général, comor- bidité, âge), une monochimiothérapie par gemcitabine ou 5FU semble préférable compte tenu de leur profil de tolérance. Une bi-chimiothérapie par GemCap ou GemNab peuvent être discutées mais le bénéfice apporté par l’ajout d’un médicament à la gemcitabine apparaît modeste au prix d’une toxicité majorée. En cas de « petit » cancer T1a ou T1b, le plus souvent diagnostiqué après résection d’une tumeur intracanalaire papillaire et muci- neuse du pancréas dégénérée, le bénéfice d’une chimio- thérapie adjuvante est débattu et ces dossiers doivent être discutés en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).
De nombreuses études randomisées évaluent actuelle- ment des chimiothérapies néo-adjuvantes (folfirinox ou GemNab le plus souvent). En France, l’essai de phase II randomisé PANACHE évalue trois bras de traitement : folfirinox (quatre cycles) vs folfox (quatre cycles) vs chirurgie d’emblée (ratio 2 : 2 :1).
RÉFÉRENCES
1.Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM.
Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver and pancreas cancers in the United States.Cancer Res2014 ; 74 : 2913-21.
2.Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer.N Engl J Med2004 ; 350 : 1200-10.
3.Oettle H, Post S, Neuhaus P,et al.Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer:
a randomized controlled trial.JAMA2007 ; 297 : 267-77.
4.Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA 2013 ; 310 : 1473-81.
5.Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C,et al.Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acidversus gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial.JAMA2010 ; 304 : 1073-81.
6.Sinn M, Bahra M, Liersch T,et al.CONKO-005: Adjuvant chemotherapy with gemcitabine plus erlotinibversusgemcitabine alone in patients after R0 resection of pancreatic cancer: A multicenter randomized phase III trial.J Clin Oncol2017 ; 35 : 3330-7.
7.Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.Lancet2017 ; 389 : 1011-24.
8.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1691-703.
9.Tempero MA, Reni M, Riess H, et al. APACT: phase III, multicenter, international, open-label, randomized trial of adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine (nab-P/G)versusgemcitabine (G) for surgically resected pancreatic adenocarcinoma.J Clin Oncol2019 ; 37 (15_suppl) : 4000.
10.Conroy T, Desseigne F, Ychou M,et al.FOLFIRINOXversusgemcitabine for metastatic pancreatic cancer.N Engl J Med2011 ; 364 : 1817-25.
11.Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer. N Engl J Med 2018 ; 379 : 2395-406.
12.Shaib WL, Narayan AS, Switchenko JM,et al.Role of adjuvant therapy in resected stage IA subcentimeter (T1a/T1b) pancreatic cancer.Cancer2019 ; 125 : 57-67.
Take home messages
Le folfirinoxm est le nouveau standard en adjuvant après résection à visée curative d’un adénocarcinome du pancréas.
Le profil de toxicité du folfirinoxm est gérable.
Chez les patients ne pouvant recevoir le folfirinoxm, une monochimiothérapie par gemcitabine ou 5- Fluorouracile doit être privilégiée. Les protocoles GemCap et GemNab sont des options.
En cas de cancer T1a ou T1b (<1 cm), l’indication d’une chimiothérapie adjuvante doit être discutée en RCP.
J.-B. Bachet
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