390 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVII - n° 6 - juin 2018
DOSSIER
Actualités sur la cancérologie digestive vues par la FFCD
Top 3 des articles de 2017 portant sur les cancers
du pancréas et des voies biliaires
The best of articles 2017: pancreatic and biliary tract cancers
C. Neuzillet*
* Service d’oncologie médicale, hôpital Henri-Mondor, Créteil.
Pancréas : ESPAC-4
Depuis 2001, la chimiothérapie adjuvante est le standard dans l’adénocarcinome pancréatique, sur la base de l’étude de phase III ESPAC-1 (chimio- thérapie par 5-fluorouracile [5FU] en bolus + acide folinique supérieure à observation) [1]. Les études de phase III CONKO -001 (2) [gemcitabine supérieure à observation] et ESPAC-3 (3) [gemcitabine aussi effi- cace que 5FU bolus, mais moins toxique], ont ensuite permis d’établir la recommandation de 6 mois de chimiothérapie adjuvante par gemcitabine ou 5-FU chez tous les patients opérés d’un adénocarcinome pancréatique, quel que soit le stade pTNM.
ESPAC-4 (4), dont les résultats ont été publiés en 2017, est une étude de phase III multicentrique, internationale, qui a comparé l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante par gemcitabine seule (1 000 mg / m2 en 30 mn à J1, J8 et J15 ; 6 cycles de 28 jours) à l’association gemcitabine (selon le même schéma) + capécitabine (1 660 mg/ m2/j, J1-J21 ; 6 cycles de 28 jours). Il était prévu d’inclure 722 patients pour montrer un bénéfice de survie globale (SG) de 26 % (HR =0,74 ; α bilatéral = 0,05 ; β = 0,10 ; 480 décès requis) en faveur de la bithérapie. Les prin- cipaux critères d’inclusion étaient un âge ≥ 18 ans, un adénocarcinome pancréatique réséqué (marges R0 ou R1), sans métastase retrouvée sur une imagerie datant de moins de 3 mois, quel que soit le taux de CA19-9, un PS ECOG 0-2 et une clairance de la créatinine au moins égale à 50 ml/mn. Les patients ayant reçu un traitement néo-adjuvant étaient exclus. La randomi- sation (1:1) était stratifiée sur le statut des marges de résection (R0 versus R1) et le pays. Le critère principal était la SG ; la survie sans maladie (SSM), les toxicités (CTCAE v4.03) et la qualité de vie (EORTC QLQ-C30) figuraient parmi les critères secondaires. Notons que les modalités de suivi (clinique, biologie, imagerie) étaient laissées au choix de chaque site.
Finalement, 732 patients ont été inclus dans 92 centres (Royaume-Uni majoritairement, Allemagne, France,
Suède). L’analyse a été effectuée après 458 décès sur les 480 attendus, avec un suivi médian de 43,2 mois (IC95 : 39,7-45,5). L’association gemcitabine + capéci- tabine a permis une augmentation de la SG médiane (28,0 versus 25,5 mois) [HR = 0,82 ; p = 0,032]. Le bénéfice était plus marqué chez les patients avec résec- tion R0 et CA19-9 préopératoire élevé (≥ 150 U/ml). Six cent huit toxicités de grade 3-4 ont été observées chez 226 (63 %) des 359 patients traités par gemcitabine + capécitabine, contre 481 événements chez 196 (54 %) des 366 patients traités par gemcitabine seule, avec davantage de cas de neutropénies (38 versus 24 %), de diarrhées (5 versus 2 %) et de syndromes main-pied (7 versus 0 %) avec la bithérapie, sans retentissement sur la qualité de vie.
Cette étude a fait l’objet de critiques méthodo- logiques : absence d’imagerie postopératoire avant le début de la chimiothérapie, pourcentage élevé de patients avec CA19-9 augmenté, recul insuffisant, suivi radiologique non standardisé au Royaume-Uni, absence de différence sur la SSM, et seulement un tiers des patients ayant reçu un traitement après la récidive de leur maladie. Malgré ces critiques, et compte tenu de la différence significative observée pour la SG, la combinaison gemcitabine + capécitabine est une nouvelle option en adjuvant. Les résultats des études de phase III PRODIGE 24 (FOLFIRINOX modifié versus gemcitabine, présentés au congrès américain en oncologie clinique de 2018) et APACT (gemcitabine + nab-paclitaxel versus gemcitabine) sont attendus.
Voies biliaires : MOSCATO-01
Les thérapies dites ciblées (notamment anti-EGFR et antiangiogéniques) avaient jusqu’alors montré des résultats décevants chez les patients atteints de cancers des voies biliaires avancés non sélectionnés sur leur profil moléculaire (5).
C. Neuzillet déclare ne pas avoir de liens d’intérêts avec cet article.
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Résumé
L’étude MOSCATO-01 (6) a apporté, en 2017, de nouveaux résultats prometteurs sur le traitement personnalisé des cancers des voies biliaires. Sur les 1 035 patients inclus dans l’étude globale, 43 (4 %) étaient atteints d’un cancer des voies biliaires.
Ils avaient un PS de 0-1, et 77 % avaient un cholangio carcinome intrahépatique. Le nombre médian de sites métastatiques était de 2 (IC95 : 1-3) ; 61 % avaient eu une chirurgie du primitif. Ils avaient reçu 1 à 5 lignes de traitement antérieures (médiane : 2). La survie sans progression (SSP) médiane avec le traitement antérieur (SSP1) était de 3,0 mois (IC95 : 1,0-7,4).
La stratégie de profilage moléculaire (NGS, CGH, RNAseq, immunohistochimie) s’avérait envisa- geable, avec une durée médiane entre la biopsie et la décision thérapeutique (RCP moléculaire) de 21 jours (extrêmes : 7-133), 78 % d’échantillons tumoraux analysables et un taux de réussite pour détecter au moins 1 altération moléculaire d’en- viron 70 %. Les altérations ciblables les plus fréquentes étaient des mutations d’IDH1/2 (18 %), des trans locations ou des mutations de FGFR1/2 (16 %), des mutations activatrices d’EGFR, ERBB2 ou ERBB3 (16 %), des délétions ou des mutations de PTEN (14 %), des amplifications ou des trans- locations de MDM2 (10 %) et des mutations ou des amplifications de PI3KCA (10 %). Les altérations étaient multiples dans 87 % des cas (médiane : 3 altérations par tumeurs). Il était considéré que le traitement ciblé apportait un bénéfice clinique si le ratio SSP2/ SSP1 était supérieur à 1,3. Neuf patients sur les 18 traités atteignaient ce critère.
Il était observé 1 réponse complète, 5 réponses partielles, 10 cas de stabilisation de la maladie et 2 cas de progression tumorale, soit un taux de réponses globales de 33 % et un taux de contrôle de la maladie de 88 %. Les patients très bons répon- deurs avaient des tumeurs porteuses d’altérations de FGFR2, ERBB2 et ERBB3. La SG médiane était de 17 mois, contre 5 mois dans le groupe traitement non orienté (n = 25, toutefois, les résultats de ce groupe ne sont pas directement comparables à ceux des sujets traités, car ils comprenaient des patients de plus mauvais pronostic, n’ayant pu recevoir le traitement ciblé en raison d’une progres- sion rapide de la maladie).
Des études de phase III en cours évaluent des inhibiteurs de FGFR (NCT03230318) ou d’IDH (NCT02989857) dans des populations sélection- nées (respectivement, des tumeurs avec fusion de FGFR2 ou mutations d’IDH1).
Recherche
Deux articles plus translationnels ont retenu notre attention en 2017.
V.P. Balachandran et al. (7) ont décrit, grâce à une combinaison de technologies d’immunoprofilage génétique, immunohistochimique et transcriptionnel et de biophysique computationnelle, chez les patients survivants à long terme après résection d’un adéno- carcinome pancréatique, une immunité T protectrice efficace dirigée contre des antigènes tumoraux de haute qualité. Certains de ces néo- antigènes haute- ment immunogènes présentaient une homologie avec des peptides infectieux. Ces résultats pourraient guider l’application des immunothérapies, en iden- tifiant des patients bons candidats et en aidant au choix, par exemple, des peptides vaccinaux.
L.T. Geller et al. (8) ont, quant à eux, documenté le rôle du microbiote intratumoral dans la résistance à la gemcitabine des adénocarcinomes pancréa- tiques. Ils ont montré que certaines bactéries peuvent métaboliser la gemcitabine sous sa forme inactive. Le métabolisme dépend de l’expression d’une isoforme longue d’une enzyme bactérienne, la cytidine désaminase (CDDL), observée principa- lement chez les gammaprotéobactéries. Dans un modèle murin de cancer du côlon, la résistance à la gemci tabine induite par des gammaprotéo bactéries intra tumorales exprimant la CDDL pouvait être levée par un cotraitement par ciprofloxacine. Les auteurs ont ensuite émis l’hypothèse que les bactéries intratumorales pourraient contribuer à la chimio- résistance des adénocarcinomes pancréatiques.
En accord avec cette possibilité, sur 113 tumeurs humaines testées, 86 (76 %) étaient positives pour des bactéries intratumorales, principalement les gammaprotéobactéries. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives concernant l’optimisation thérapeutique de la chimiothérapie, à la frontière
avec l’infectiologie. ■
L’étude de phase III ESPAC-4 a montré une augmentation significative de la survie avec l’association gemci- tabine + capécitabine par rapport à la gemcitabine seule. Malgré certaines critiques méthodologiques, cette bithérapie est une nouvelle option en situation adjuvante dans l’adénocarcinome pancréatique.
L’analyse de la cohorte voies biliaires de l’étude MOSCATO-01 a montré des résultats encourageants pour les stratégies de traitement bioguidé dans cette indication. Le ciblage des anomalies de FGFR et d’IDH est le plus avancé.
Summary
The ESPAC-4 phase-III study showed a significant increase in survival with the gemcitabine + capecitabine combination versus gemcitabine alone. Despite some methodological criticisms, this combination is a new option for pancreatic adenocarcinoma in adjuvant setting. The analysis of the biliary tract cancer cohort of the MOSCATO-01 study showed encouraging results for personalized treatment strategies in this setting. The targeting of FGFR and IDH genetic alterations is the most advanced.
Mots-clés
Cancer du pancréas, cancer des voies biliaires, traitement adjuvant, hérapies ciblées
Keywords
Pancreatic cancer, biliary tract cancer, adjuvant setting, targeted therapy
1. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a rando- mised controlled trial. Lancet 2001;358:1576-85.
2. Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A et al. Adjuvant chemotherapy with gemci- tabine and long-term out- comes among patients with resected pancreatic cancer:
the CONKO-001 randomized trial. JAMA 2013;310:1473-81.
3. Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C et al. Adjuvant chemotherapy with fluoro- uracil plus folinic acid vs gem- citabine following pancreatic cancer resection: a rando- mized controlled trial. JAMA 2010;304:1073-81.
4. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcita- bine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open- label, randomised, phase 3 trial.
Lancet 2017;389:1011-24.
5. Neuzillet C, Rousseau B, Kocher H et al. Unravelling the pharmacologic opportu- nities and future directions for targeted therapies in gas- tro-intestinal cancers Part 1: GI carcinomas. Pharmacol Ther 2017;174:145-72.
6. Verlingue L, Malka D, Allo- rant A et al. Precision medicine for patients with advanced biliary tract cancers: an effec- tive strategy within the pros- pective MOSCATO-01 trial.
Eur J Cancer 2017;87:122-30.
7. Balachandran VP, Luksza M, Zhao JN et al. Identification of unique neoantigen qua- lities in long-term survivors of pancreatic cancer. Nature 2017;551:512-6.
8. Geller LT, Barzily-Rokni M, Danino T et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science 2017;357:1156-60.
Références bibliographiques
