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MAROC MEDICAL
Armes biologiques et
bioterrorisme Biological weapon and
Bioterrorism
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Y. Sekhsokh*, S. Mrani, M. Chadli, T. Bajjou, S. Zouhair, M. El Ouenass, SA .El Hamzaoui.
Résumé : Le danger biologique est une réalité quotidienne : maladies épidémiques, infections nosocomiales, maladies émergentes… l’homme a appris à vivre avec les maladies infectieuses. Il a occasionnellement tenté d’utiliser ces maladies comme moyen de vaincre ou d’agresser. Le laboratoire de microbiologie est un des éléments-clés de la prise en charge de ce risque, car il est le seul à fournir l’expertise microbiologique qui permet la mise en évidence des agents pathogènes dans le prélèvement, le diagnostic des premiers cas, l’étude de la sensibilité aux antibiotiques des souches isolées.
La lutte contre les armes biologiques s’ancre fortement dans le savoir-faire des épidémiologistes, des biologistes, des cliniciens et des chercheurs, militaires et civils.
Mots clés : Arme biologique, bioterrorisme.
Abstract : The biological danger is a daily reality: epidemic diseases, nosocomiales infectious, emergent diseases… the man learned how to live with the infectious diseases. He occasionally tried to use these diseases as means of overcoming or of attacking. The laboratory of Microbiology is one of the element-keys of the assumption of responsibility of this risk, because it is the only one to provide the microbiological expertise which allows the description of the pathogenic agents in the taking away, the diagnosis of the first cases, the study of the sensitivity to antibiotics of the strains.
Defense against the biological weapons strongly anchors in the know-how of the epidemiologists, the biologists, the clinicians and the researchers, soldiers and civil.
Keys words: biological weapons, bioterrorism.
Tiré à part : Y. Sekhsokh. Laboratoire de microbiologie. Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V. Rabat. Maroc.
Introduction
Le bioterrorisme est défini par l’utilisation intention- nelle ou la menace d’emploi d’organismes vivants quelles que soient leurs natures ou de substances dérivées de ces organismes (toxines), utilisées à des fins hostiles, dont l’ob- jectif est d’induire la maladie ou la mort chez les hommes, les animaux ou les plantes. Les agents infectieux utilisables sont essentiellement des bactéries et des virus, voire des parasites, des champignons ou des toxines [1].
Le bioterrorisme est affilié aux risques communément appelés « NBC » (pour Nucléaire, Biologique et Chimique).
Les menaces nucléaires et chimiques, contrairement au ris- que biologique, sont caractérisées par la survenue brutale d’un événement, par une importante mortalité instantanée et par un effet limité dans le temps. L’effet d’un acte biolo- gique est souvent plus difficile à reconnaître initialement, seuls quelques cas sporadiques de patients peuvent être in- fectés, rendant le diagnostic initial difficile. La mortalité et surtout la morbidité de toute infection sont réparties dans le temps, surtout si celle-ci est contagieuse. Enfin, la durée des conséquences d’un acte bioterroriste peut être longue, en l’absence de mesures prises en urgence.
Historique
Au VIe siècle avant notre ère, l’empoisonnement des puits par de l’ergot de seigle par les assyriens, ou encore le bombardement de jattes de terre remplies de serpents sur le pont de navires ennemis (Hannibal, 184 avant J.-C), en sont des illustrations spectaculaires [2].
En 1346, lors du siège des génois à Caffa, en Crimée, les tartares projetaient les dépouilles de leurs soldats décé- dés de la peste dans la ville assiégée. Ce fait a été l’origine de la seconde grande pandémie de peste au XIV siècle res- ponsable du décès de 20 à 30 millions de sujets en Europe [3]. Au cours des conflits du XVIIIe siècle, le virus de la variole a été utilisé par les troupes anglaises afin d’éliminer les indigènes canadiens alliés des français [4].
Lors de la première guerre mondiale, les allemands auraient utilisé le bacille de la morve afin d’infecter les animaux affectés (chevaux) au transport des troupes et de matériel des armées ennemies (Roumanie, Russie, France, etc). Entre les deux grandes guerres du XXe siècle, le Japon a utilisé de nombreux agents infectieux à des fins guerriè- res dans les conflits qui l’opposaient à la Chine. En 1972, la convention de Genève a interdit l’étude, le développement, la production et le stockage d’armes biologiques. Les 140 pays qui ont ratifié cette convention se sont engagés à dé- truire leurs éventuels stocks. En 1984, la secte Rajneeshee a infecté, en, Oregon aux Etats-Unis, 751 personnes avec des salades contaminés par Salmonella typhimurium.
En 1995, la secte japonaise Aum shinrikyo a tenté, en vain, et à dix reprises au moins, d’utiliser des aérosols de spores de charbon, de fièvre Q et de toxines botuliques, avant d’utiliser avec succès le gaz sarin dans le métro de Tokyo (1038 blessés, 12 morts). Cette secte particulière- ment bien organisée, avait de même tenté d’obtenir, sans résultats, le virus Ebola.
De façon plus récente, en octobre 2001 aux Etats-Unis, l’envoi par courrier de lettres contenant des spores de ba- cillus anthracis a été responsable de 22 cas de maladie de charbon. Il y a eu 11 cas confirmés de forme inhalée, sept cas confirmés et quatre suspectés de forme cutanée [5].
Critères d’efficacité des agents utilisables à des fins terroristes
Pour avoir une certaine efficacité, les agents utilisables doivent répondre à un certain nombre de critères [6] :
- Ces agents, si possible des souches virulentes, doivent être à disposition d’un groupe terroriste ou d’un Etat.
- Ces agents doivent pouvoir être produits en grande quantité, dans des laboratoires possédant d’importants moyens.
- La virulence des agents ne doit pas être trop dange- reuse pour ceux qui ont à les manier.
- Les agents doivent pouvoir être facilement condition-
nés afin d’être diffusés de façon fiable et efficace.
- La voie d’introduction de l’agent infectieux doit per- mettre d’infecter un grand nombre de personnes. L’aéroso- lisation est la méthode de référence pour propager de façon optimale un agent biologique.
- Les agents doivent être le plus toxique possible et s’as- socier à une grande morbidité, voire à une grande morta- lité.
- Les agents doivent, pour un impact maximal, être con- tagieux et transmissibles de façon interhumaine.
- Enfin, la période d’incubation doit être, si possible, suffisamment importante pour les agents transmissibles par contacts interhumains. En effet, plus l’incubation est lon- gue, plus le risque d’observer un grand nombre de patients infectés avant que l’on ne fasse le diagnostic est élevé. En revanche, pour les agents non transmissibles de façon inte- rhumaine, l’incubation doit être courte, et si possible con- nue et déterminée, afin d’infecter un maximum de patients avant que la diagnostic ne soit porté.
Agents pathogènes pouvant être utilisés contre l’homme
BACTERIES Bacillus anthracis
C’est un bacille à gram positif, sporulé, tellurique que l’on rencontre aussi dans l’eau et dans l’air, responsable du charbon (figure 1). B anthracis représente l’un des princi- paux agents pouvant être utilisés à des fins bioterroristes : l’aérosolisation de 50 kg de spores sur une zone urbaine de 5 millions d’habitants pourrait contaminer 250000 person- nes et provoquer 100000 décès. Les spores de B anthracis sont inodores et incolores [5]. La manifestation clinique la plus souvent observée chez l’homme est la forme cutanée (95%) (figure 2) [7]. La forme inhalée serait cependant la plus fréquente au cours d’un acte bioterroriste, en rapport avec le mode respiratoire de contamination. Les formes
gastro-intestinales et oropharyngées sont plus rares et sur- viennent après ingestion de spores contenues dans la viande contaminée crue ou saignante.
Yersinia pestis
Entérobactérie à Gram négatif immobile, responsable de la peste. La peste est responsable de 200 millions de décès au cours des trois grandes pandémies. Entre 1000 et 6000 cas de peste sont observés dans le monde chaque année [8].
Les 3 principales formes cliniques de la peste sont les for- mes buboniques (figure 3), pulmonaires, et septicémiques
Figure 1 : Bacillus anthracis
Figure 2 : Charbon cutané (d’après CDC)
(8). Des estimations ont montré que 50 kg de Y pestis aéro- solisés sur une ville de 5 millions d’habitants serait respon- sable de 150000 pestes pulmonaires et de 36000 décès [9].
Francisella tularensis
Coccobacille à gram négatif aérobie immobile. Elle est responsable de la tularémie (figure 4). C’est l’une des bactéries les plus infectantes : l’aérosolisation de 50 kg d’une souche virulente de F Tularensis sur une ville de 5
millions d’habitants contaminerait 250000 personnes et provoquerait 19000 décès (9).les différentes présentations sont ganglionnaires, pulmonaires, ulcéro-ganglionnaires, typhoïdes, oculo-ganglionnaires, oro-pharyngées et septi- cémiques [10]. L’utilisation de F tularensis comme arme biologique peut se faire par voie aérienne, voire par conta- mination d’eau. Toute épidémie de pneumopathie tularémi- que doit faire évoquer un acte bioterroriste.
Brucella melitensis
Petits bacilles à gram négatif aérobie immobile, c’est le biovar le plus virulent et le plus pathogène ; il est le principal agent de la brucellose chez l’homme. L’intérêt de Brucella comme arme biologique réside dans le fait qu’une trans- mission aérosolisée est possible comme cela a été rapporté au cours des contaminations humaines lors d’avortements d’animaux infectés ou d’aérosolisation de bactéries dans les laboratoires. La bactérie est hautement contagieuse. Il a été estimé que 10 à 100 bactéries étaient suffisantes pour constituer un aérosol infectant pour l’homme [11].
Burkholderia mallei
Agent de la morve, c’est un bacille à gram négatif, aéro- bie qui pourrait présenter un danger pour l’homme.
Burkholderia pseudomallei
Agent de la mellioidose, est potentiellement utilisable car il est relativement aisé de se procurer des souches, en particulier en Asie du Sud-Est où la maladie reste endémi- que. Les formes pulmonaires peuvent être redoutables en particulier dans leur expression aigue. Lors de la guerre du Vietnam, de nombreux soldats ont été contaminés par les poussières soulevées par les pales d’hélicoptères [12].
Coxiella burnettii
Petit bacille à gram négatif, intracellulaire appartenant Figure 3 : Bubon pesteux (d’après CDC)
Figure 4 : Tularémie cutané (d’après CDC)
à la famille des Rickettsies, et responsable de la fièvre Q qui est une zoonose due à Coxiella burnettii, bactérie à gram négatif, de la famille des Rickettsia [13]. C burnettii est peu suspect d’être utilisé comme agent de bioterrorisme : l’in- cubation de la fièvre Q est longue, une grande partie des in- fections est asymptomatique et la mortalité est faible. C bur- nettii pourrait plutôt être utilisé comme agent incapacitant.
Vibrio cholerae
Bacille à gram négatif incurvé, très mobile, anaéro- bie facultatif. Agent du choléra, il peut être utilisé comme agent de bioterrorisme.
TOXINES
Toxine botulinique
La toxine botulinique est produite par Clostridium bo- tulinum et responsable du botulisme : infection neuropara- lysante grave [14]. L’utilisation à des fins bioterroristes de la toxine botulique sous forme d’aérosol est envisageable [15]. La toxine botulique est la toxine la plus puissante con- nue : elle est 100000 fois plus toxique que le gaz sarin, elle est facile à produire [14].
Entérotoxine B du staphylocoque doré
L’entérotoxine staphylococcique a été déjà utilisée par les militaires [16]. Elle agit en donnant quelques heures après intoxication un syndrome diarrhéique très invalidant.
Il s’agit d’une protéine thermostable, qui n’est pas détruite par la cuisson habituelle des aliments. Elle pourrait être utilisée comme un excellent agent incapacitant.
Toxine diphtérique
La toxine diphtérique est secrétée par Corynébactérium diphteriae. En cas d’acte bio terroriste, la méthode utilisée serait l’aérosolisation de la toxine.
Autres toxines
La ricine est la toxine végétale la plus toxique, elle est extraite de la fève de ricin (Ricinus communis). Elle est facile à produire, stable et aisément utilisable.
La saxitoxine est produite par des microalgues apparte- nant à l’espèce Gonyaulax spp. Ces algues sont ingérées par des mollusques marins.
Comme arme biologique, la contamination d’eau avec la toxine serait la plus à même d’être utilisée. Pas de trans- mission interhumaine.
VIRUS Variole
La variole est une maladie éruptive hautement conta- gieuse (figure 5). L’éradication mondiale de cette infection a été prononcée par l’Organisation Mondiale de la Santé en 1980. La très haute contagiosité d’un aérosol contenant du virus de la variole, la grande stabilité de ce virus, son
Figure 5 : Variole- abdomen (document CDC)
grand risque de mortalité sont des arguments supplémen- taires pour le choix de ce micro-organisme comme arme biologique. Cependant, pour certains spécialistes, l’impact bioterroriste de ce virus semble limité par l’existence d’un vaccin très efficace qui n’est pas dépourvu d’effets secon- daires [17].
Fièvres hémorragiques virales
La majorité des virus est utilisable comme arme bio- logique : virus Ebola et Marburg (Filoviridae), fièvre de lassa et arenavirus (Arenaviridae), fièvre de la vallée du Rift (Bunyaviridae) et fièvre jaune, fièvre hémorragique d’Omsk, fièvre de la forêt de Kyanasur (Flaviviridae) [18].
Encéphalites virales
Les virus responsables des encéphalites font partie de trois groupes principaux : les encéphalites équines (Est, Ouest et Vénézuélienne), les encéphalites japonaises et ap- parentées (St Louis, West Niel), et les encéphalites à tiques.
Même si les données sont rares, il semble que tous les virus responsables d’encéphalite puissent être utilisés à des fins terroristes [19].
Virus grippal
Le virus grippal appartient au genre Orthomyxovirus.
Les virus grippaux sont facilement cultivables, et consti- tuent des candidats potentiels au bioterrorisme.
Rôle du laboratoire de microbiologie prélèvement
Ils doivent être effectués par des personnes compétentes ayant une bonne expérience en microbiologie (vétérinaires, médecins biologistes, techniciens…) équipées de tenues de protection de sécurité avec gants, masques (NBC ou par- ticulaire type 3, sur chaussures, etc.). Les prélèvements à réaliser sont les suivants :
- un écouvillonnage de chaque narine, à l’aide d’un écouvillon stérile, humidifié à l’eau physiologique.
- un prélèvement de sérum sur tube sec, qui sera con- servé en sérothèque.
- autres prélèvements (empreintes de mains sur gélose, prélèvements cutanés, vêtements, crachats, aspirations) en fonction des situations cliniques
Les prélèvements d’environnement sont primordiaux pour retrouver l’agent contaminant avant l’apparition des signes cliniques.
L’étiquetage devra être soigneux, fournir le plus de ren- seignements possibles et être accompagné, si possible, de photographies et des témoignages. Il faut préconiser un em- ballage à triple épaisseur (figure 6). Tout échantillon parve- nant au laboratoire doit être considéré comme potentielle- ment contaminé et manipulé avec précaution sous poste de sécurité microbiologique. Le minimum de sécurité accep- table est le niveau 3 de confinement.
Identification
Examen direct à l’état frais et après coloration de gram :
Les principaux caractères à rechercher sont la taille, Figure 6 : Triple emballage infectieux
le type de mobilité, l’affinité tinctoriale à la coloration de gram et la présence de spores.
Polymerase Chain Reaction (PCR) :
La PCR est la technique qui permet actuellement le diagnostic le plus rapide, puisqu’elle permet de répondre en 24 heures. Certains auteurs ont proposé des techniques de PCR multiplexes et les ont expérimentés sur le terrain.
Ces techniques classiques évoluent vers des techniques de PCR « en temps réel » (real-time PCR) qui permettent un diagnostic en quatre heures environ, et dont des applica- tions sont toujours disponibles pour B anthracis, Y pestis et Brucella spp [20].
Puces à ADN
Les puces à ADN ou microchips sont actuellement en cours de développement. La limite de détection est de l’or- dre de 105 -107 organismes pour Y pestis ou B anthracis.
Le délai de réponse est en revanche très rapide, de l’ordre de 15 à 20 min [21].
Immunodétecteurs
Il s’agit de tests immuno-chromatographiques sur ban- delette au format d’une demi-carte de crédit qui offrent un moyen rapide (15 min), peu encombrant et de faible coût pour la détection de ces agents. Ils n’ont de valeur que positifs; un test négatif ne devra donc jamais faire arrêter une prophylaxie.
Autres diagnostics immunologiques
De nombreuses techniques sont possibles (immuno- fluorescence sur lame, cytométrie en flux, agglutinations, immuno-transfert, immunochromatographie, Enzyme- Linked Immunosorbent Assay) et sont disponibles pour quelques agents [22].
Culture
On ensemencera une gélose trypticase-soja, une gélose
au sang, une gélose « chocolat » supplémentée en vita- mines. Certaines bactéries exigeantes demandent des mi- lieux spéciaux, enrichis à la cystéine ou à la cystine pour F tularensis (milieu de Francis : gélose au sang enrichi en cystéine ou à la cystine et en glucose ou milieu de McCoy et Chapin à base de jaune d’œuf et de sérum). Certains bio- types de Brucella sont exigeants en thiamine, niacinamide et biotine, alors que d’autres demandent l’addition de sérum dans les cultures. Dans le cas du charbon, un milieu utilisé pour l’isolement sélectif est le milieu PLET [23], mais les géloses au sang sont également utilisables.
Les températures optimales de cultures sont différen- tes : 37°C pour B anthracis, 28-30°C pour Y pestis, 30°C pour B pseudomallei et 34°C pour les Brucella. Les cultu- res seront observées tous les jours et gardées pendant au moins cinq à sept jours. En cas de culture positive la con- servation des isolats est indispensable.
L’identification repose le plus souvent sur les techniques de bactériologie classiques : coloration de Gram, catalase, oxydase et caractères biochimiques sur galeries de type API. La majorité des automates de bactériologie, ne pos- sèdent pas le logiciel spécifique pour l’identification des bactéries de la menace.
L’antibiogramme est indispensable sur toutes les sou- ches isolées, car il, permet de réévaluer le traitement ou la prophylaxie. Il permet en outre de vérifier que la souche uti- lisée n’a pas été modifiée par rapport au phénotype sauvage.
Génotypage
Il permet de vérifier le caractère clonal des souches iso- lées est indispensable, car il permet de vérifier la caractère clonal des souches isolées et donc de prouver la caractère agressif des isolats.
Les méthodes utilisables sont nombreuses (ribotypie, RFLP, séquençage), mais il semble qu’actuellement l’analy- se et la comparaison des mini-satellites (variables tandems repeats ou VNTR) soient de plus en plus utilisées en raison de leur relative facilité de mise en œuvre.
Séquençage
Le séquençage rapide est également une possibilité de diagnostic et de typage actuellement à l’étude.
Diagnostic sérologique
En l’absence d’isolement de la souche responsable, la sérologie peut servir de diagnostic de confirmation.
Inoculation à l’animal
L’inoculation à l’animal permet d’affirmer le pouvoir pathogène des souches isolées des prélèvements humains ou d’environnement. Elle se fait en général sur la souris, mais ne peut être réalisée qu’en laboratoire P3 en raison de la multiplication in vivo des agents pathogènes.
Conduite à tenir en cas d’attaque biologique
Dès la suspicion d’attaque par un agent biologique, la zone contaminée est isolée par la mise en place de barrières physiques mobiles sous protection des forces de l’ordre.
Mesures générales d’hygiène Décontamination
Dans le cadre d’une agression biologique, la déconta- mination des patients est primordiale. Elle a pour but de déplacer les agents pathogènes présents sur la peau et les cheveux, afin d’éviter toute dissémination de la contami- nation. Elle comprend un déshabillage complet suivi d’une douche au savon de Marseille et d’un ou plusieurs lavages des cheveux avec un shampoing doux. En cas de projection ou de contact cutané, il est recommandé d’utiliser du Dakin ou de l’eau de javel diluée contenant 0,5% de chlore actif sur la zone contaminée.
Désinsectisation
Elle permet de détruire certains insectes vecteurs de maladie comme la fièvre jaune ou certaines fièvres hémor- ragiques.
Dératisation
Elle se fait par moyens physiques et chimiques afin d’éli- miner des réservoirs de germes pathogènes (Yersinia pestis).
Moyens médicaux de protection Vaccination
On peut envisager une compagne de vaccination de masse contre la fièvre jaune, ou pour protéger les sujets non immuns du typhus exanthématique. En cas d’utilisation du pox virus, la vaccination de masse par scarification est curative, l’immunisation se faisant avant l’apparition de la maladie.
Chimioprophylaxie
La chimioprophylaxie est donnée aux sujets qui on eu un contact avéré avec une source suspecte. Elle se base, chez l’adulte, sur la prescription d’une fluoroquinolone (ciprofloxacine 1g/j en 2 prises, ofloxacine 800 mg/j en 2 prises, lévofloxacine 500mg/J en 2 prises) ou sur la doxycy- cline 200mg/j en 2 prises.
Conclusion
La production et stockage d’agents biologiques à des fins de guerre sont interdits par la convention de 1972. La vérification de la mise en application de cette convention par les pays signataires apparaît toutefois extrêmement dif- ficile à réaliser et l’utilisation de germes ou de toxines au cours de conflits futurs ou dans le cadre d’une attaque ter-
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Références
roriste est une éventualité qu’il ne faut pas écarter.
Afin de se préparer à l’identification rapide des agents de la menace biologique, les laboratoires hospitaliers sus-
ceptibles d’accueillir des patients infectés ou contaminés par ces agents doivent être capables de mettre en œuvre les techniques de diagnostic permettant leur mise en évidence.
