Deuxième journée scientifique du CNEGM

Prévalence des mutations PALB2 dans une cohorte de 3142 patients testés en oncogénétique à l’Institut Bergonié dans l’indication

« Syndrome sein-ovaire héréditaire ».

Caractéristiques anatomo-cliniques des cancers du sein survenus dans ce cadre.

Tiphaine RENAUD

Directeur de mémoire Docteur Michel LONGY

26 mai 2021

Deuxième journée scientifique du CNEGM

Liens d’intérêt

Pas de conflits d’intérêts pour cette présentation

1. Introduction

Introduction Méthodes

1.1. Cancers du sein héréditaires

Résultats Discussion

• Facteurs de risque de cancer du sein (CS)

• Antécédents familiaux de CS

• Facteur héréditaire prédisposant

• BRCA1/BRCA2

• Haut risque de CS

• 25% des récurrences familiales de CS : concept d’hérédité manquante ¹

• Hétérogénéité génétique

• BRCA1, BRCA2

• PTEN, TP53, STK11, CDH1

• CHEK2, ATM, BRIP1

• FGFR2, TOX3

• …

1. Melchor L et al. Hum Genet. (2013)

1.1. Cancers du sein héréditaires

• Gain progressif en complexité

• Nouvelles technologies diagnostiques : séquençage de nouvelle génération (NGS)

• Analyses en panels de gènes

Introduction Méthodes

1.2. PALB2

Résultats Discussion

• Partner And Localizer of BRCA2²

1.2.1. Génétique et physiopathologie

2. Xia B et al. Mol Cell. (2006)

D’après Nepomuceno et al. Int J Mol Sci. (2017)

1.2. PALB2

1.2.1. Génétique et physiopathologie

D’après Fernandes et al. Cancer. (2014)

D’après Nepomuceno et al. Int J Mol Sci. (2017) DSB (Double-Strand Break) : cassure double-brin

Introduction Méthodes Résultats Discussion

1.2.2. Pathogénicité

• Mutations bi-alléliques/Statut homozygote : anémie de Fanconi (FANC-N)²

• Phénotype sévère : tumeurs pédiatriques

• Phénotype comparable à la forme d’anémie de Fanconi observée dans les mutations bi-alléliques de BRCA2 (FANC-D1) ³

• Mutations mono-alléliques/Statut hétérozygote : prédisposition héréditaire au CS

• Rahman et al. 2007 ⁴ : RR = 2,3 (IC 95% 1,4 – 3,9) ; 1,1% des récurrences familiales de CS. Risque modéré de CS

• Antoniou et al. 2014 ⁵ :

 RR < 40 ans = 8-9 ; RR 40-60 ans = 6-8 ; > 60 ans = 5

 Risque cumulé à 50 ans = 14% (IC 95% 9-20) ; à 70 ans = 35% (IC95% 6-46)

 Risque élevé de CS

1.2. PALB2

2. Xia B et al. Nat Genet. (2007) 3. Reid S et al. Nat Genet. (2007) 4. Rahman N et al. Nat Genet. (2007) 5. Antoniou AC et al. N Engl J Med. (2014)

1.2.3. Recommandations actuelles

• Testing en routine en association aux gènes BRCA dans les suspicions de « syndrome sein-ovaire héréditaire » (HBOC : Hereditary Breast and Ovarian Cancer)

• Recommandations de surveillance mammaire : identiques patientes mutées BRCA⁶

• Proposition de chirurgie mammaire prophylactique

1.2. PALB2

6. Unicancer – Groupe génétique et cancer.

2. Matériels et méthodes

2.1. Type d’étude

• Epidémiologique

• Descriptive

• Monocentrique – laboratoire de génétique moléculaire de l’Institut Bergonié

• Recueil rétrospectif des données entre mars 2013 et novembre 2018

Matériel et méthodes Introduction

2.2. Objectifs

Résultats Discussion 1. Déterminer la prévalence des mutations PALB2 identifiées dans l’indication HBOC

2. Décrire les caractéristiques anatomo-cliniques des CS survenus dans ce cadre

• Données cliniques : sexe, âge, caractère unilatéral/bilatéral, antécédents familiaux de CS et d’autres pathologies tumorales

• Données anatomopathologiques : type histologique, degré d’invasion, pTNM, phénotype du CS (RE/RP/HER2), grade, Ki67

3. Résultats

3.1. Diagramme de flux

ATCD : Antécédent

HBOC : Hereditary Breast and Ovarian Cancer

Résultats

Introduction Méthodes Discussion

3.2. Prévalence des mutations PALB2

• 28 mutations PALB2 identifiées chez 3142 sujets testés : 0,89%

Résultats Introduction

3.3. Caractéristiques anatomo-cliniques des cancers du sein survenus dans le cadre d’une mutation PALB2

Méthodes Discussion

• Age médian de survenue du CS : 43,5 ans (28 ; 65). 66,7% des sujets âgés de moins de 50 ans au diagnostic

• Un cas de CS chez l’homme

• Un cas de CS bilatéral

• 73,9% d’antécédents familiaux de CS au premier ou au second degré

• 61,1% d’entre eux : au moins 3 cas dans la même branche parentale

• 91,3% d’antécédents familiaux de pathologies cancéreuses autres que le CS

• Spectre BRCA dans 57,1% des cas

• 1 patiente co-mutée PALB2/BRCA2

3.3.1. Caractéristiques cliniques

CCI 83,3%

(n = 20) CCIS

8,3%

(n = 2)

CLI 4,2%

(n = 1)

Carcinome mucineux

4,2%

(n = 1)

3.3. Caractéristiques anatomo-cliniques des cancers du sein survenus dans le cadre d’une mutation PALB2

3.3.2. Caractéristiques anatomopathologiques

CCI : Carcinome Canalaire Infiltrant CCIS : Carcinome Canalaire In Situ CLI : Carcinome Lobulaire Infiltrant

Résultats Introduction

3.3. Caractéristiques anatomo-cliniques des cancers du sein survenus dans le cadre d’une mutation PALB2

Méthodes Discussion

3.3.2. Caractéristiques anatomopathologiques

DM : Données Manquantes G : Grade

Luminal 68,2%

(n = 15)

Triple négatif 27,3%

(n = 6)

DM 4,5%

(n = 1)

G2 33,3%

(n = 2)

G3 66,7%

(n = 4) DM

20,0%

(n = 3)

HER2 + 13,3%

(n = 2)

HER2 - 66,7%

(n = 10)

DM 6,7%

(n = 1) G1 6,7%

(n = 1)

G2 40,0%

(n = 6) G3

46,7%

(n = 7)

4. Discussion

Discussion Introduction

4.1. Questions et enjeux

Méthodes Résultats

• Mutations PALB2 et risque ovarien

• Dans notre étude : 4 mutations PALB2 identifiées dans le cadre d’un antécédent personnel de cancer de l’ovaire

 Quel discours lors du rendu de résultats ?

 Quelles recommandations pour les apparentées ? Question de l’annexectomie bilatérale prophylactique

• Depuis notre étude : Yang et al. 2019³⁶

• RR de cancer de l’ovaire : 2.91 (IC 95% 1.40-6.04), p = 4.1 x 10^-3

• Risque cumulé à 80 ans : 4,8% (IC 95% 2,4%-9,7%)

• Actuellement, pas de recommandation formelle de prise en charge annexielle

• Enjeu théranostique : inhibiteurs de PARP

• Support biologique : létalité synthétique ³⁷

• Résultats encourageants dans le cancer de prostate métastatique résistant à la castration ^{38, 39}, 2 case report dans le cancer du sein métastatique ^40,41

36. Yang X et al. J Clin Oncol. (2019)

37. Buisson R et al. Nat Struct Mol Biol. (2010) 38. Mateo J et al. N Engl J Med. (2015)

39. Horak P et al. Cold Spring Harb Mol Case Stud. (2019) 40. Grellety T et al. Ann Oncol. (2020)

41. Kuemmel S et al. NPJ Breast Cancer.(2020)

4.2. Conclusion

• Mutations PALB2 rares : environ 1% des récurrences familiales de CS BRCA-sauvages

• Confèrent un risque élevé de CS, comparable mutations BRCA2

• Criblage systématique en routine lorsque situation évocatrice

• Mêmes recommandations de prise en charge mammaire que les patientes mutées BRCA

• Caractéristiques anatomo-cliniques

• CS précoces pré-ménopausiques, récurrence familiale de CS

• Carcinomes canalaires infiltrants, de hauts grades, phénotype triple-négatif plus fréquent

• Augmentation du risque de CS controlatéral

• Spectre des mutations PALB2 : CS féminin, cancer des annexes, cancer du pancréas, CS masculin

• Enjeu théranostique

Tiphaine RENAUD 26 mai 2021 Merci de votre attention