Bronchopneumopathie chronique obstructive : risques et bénéfices d’un traitement de testostérone

N. Samaras D. Samaras P.-O. Lang

P.-O. Bridevaux G. Gex

J.-P. Janssens

C. Pichard

Les taux de testostérone diminuent avec l’âge, tant chez l’hom­

me que chez la femme. Certaines habitudes de vie (exercice physique, tabagisme) et le surpoids influencent aussi les taux circulants de testostérone.¹ La testostérone semble particu­

lièrement abaissée au cours de certaines maladies chroniques, dont la broncho­

pneumopathie chronique obstructive (BPCO).² Au cours des dix dernières années, l’intérêt d’un traitement hormonal par testostérone (THT) a été étudié dans la prise en charge de la BPCO. Le but de cet article est de revoir la relation entre testo­

stérone et BPCO, ainsi que les risques et bénéfices d’un THT dans ce contexte.

bpco

,

Une étude, portant sur des patients avec une BPCO à domicile, a montré que 20% d’entre eux avaient un poids inférieur à la norme ; 47% présentaient une perte de poids involontaire au cours des six mois précédents.³ Une autre étude a mon­

tré que 40 à 50% des patients atteints d’une BPCO très sévère (volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) l 30%), dans un centre de réhabilitation respira­

toire, avaient surtout une masse musculaire (MM) basse, mesurée par bioimpé­

dance électrique.⁴ En effet, la perte de poids associée à la progression d’une BPCO concerne surtout la MM.⁵ Des biopsies musculaires chez des patients at­

teints d’une BPCO ont montré des anomalies des enzymes de la glycolyse aéro­

bie,⁶ une diminution de la densité capillaire, de la fraction de fibres I et de l’épaisseur des fibres musculaires.⁷ Le déconditionnement physique, la malnutri­

tion, le catabolisme protéique accru lors des exacerbations et l’inflammation sys­

témique, avec augmentation des cytokines inflammatoires, participent à la surve­

nue de ces altérations structurelles et biochimiques du tissu musculaire. Notam­

ment, l’augmentation des cytokines inflammatoires (facteur de nécrose tumorale­a (TNF­a), interleukine 1, interleukine 6, interleukine 8, interféron g) s’accompagne d’une induction de la voie ubiquitine­protéasome, ainsi que d’une augmentation du stress oxydatif participant à cet état catabolique.^5,8

Chronic obstructive pulmonary disease : risk and benefit of testosterone therapy Muscular wasting is frequently encountered in COPD patients and is related to a decrease in exercise tolerance, a higher morbidity and mortality. One of the potential causes is a low serum testosterone, which is frequent in COPD.

Various studies have explored the effect of testosterone administration alone or as part of combined pulmonary rehabilitation and nu­

trition protocols. Testosterone had a positive impact on muscle mass and force, and to a lesser extent on physical endurance and res­

piratory parameters. Future studies should better define appropriate dosage and treat­

ment duration. In the meantime, testosterone should be administered to COPD patients with overt hypogonadism, or in multidisciplinary specialized programmes.

Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 2224-7

La perte de masse musculaire lors de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est fréquente. Elle est associée à une mauvaise tolérance à l’effort et à une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Une des causes serait la dimi- nution de la testostérone. L’administration de testostérone seule ou intégrée à une intervention multimodale, comprenant une réhabilitation respiratoire et une prise en charge nutritionnelle, a été étudiée chez des patients avec une BPCO. Les résultats sont positifs sur la masse et la force musculaires, mais moins importants sur l’endurance physique et les paramètres respi- ratoires. En attendant des études à plus grande échelle per- mettant de mieux préciser la dose et la durée optimales, ce traitement devrait être initié et suivi soit chez des patients avec un hypogonadisme avéré, soit par des équipes multidis- ciplinaires spécialisées.

Bronchopneumopathie

chronique obstructive : risques et bénéfices d’un traitement de testostérone

le point sur…

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A part cet état d’hypercatabolisme, on note aussi une baisse des hormones anabolisantes, telles que l’hormone de croissance et la testostérone, pouvant participer à la perte de MM.⁸ Dans la population générale, des niveaux bas de testostérone ont été corrélés à une baisse de la masse et de la force musculaires.¹ La testostérone augmente la syn­

thèse protéique musculaire, inhibe la prolifération des adi­

pocytes et stimule celle des cellules musculaires satellites.

Par ailleurs, elle inhibe la production de leptine et stimule celle de la ghreline, qui stimule elle­même la production de l’hormone de croissance, ce qui peut aussi participer à l’effet de la testostérone sur le muscle.⁵

Jusqu’à 50% des hommes atteints d’une BPCO ont des taux de testostérone en dessous de la norme.² Cette dimi­

nution est plutôt à prédominance centrale (hypothalamo­

hypophysaire).⁹ Elle semble corrélée à la sévérité de l’at­

teinte pulmonaire et à l’hypoxie, elle­même associée à des niveaux bas d’hormone lutéinisante (LH) et d’hormone fol­

liculo­stimulante (FSH).¹⁰ Une étude a même montré une amélioration des taux de testostérone suite à une oxygé­

nothérapie continue pendant un mois.¹¹ Par ailleurs, un traitement prolongé par corticoïdes systémiques diminue la synthèse de testostérone et provoque des altérations de la réponse hypophysaire à la gonadotrophine, avec comme conséquence sa diminution ainsi que celle de la LH.¹⁰ Fina­

lement, la relation entre BPCO et testostérone basse pourrait être médiée par les effets du TNF­a sur l’axe hypothalamo­

hypophyso­testiculaire.¹⁰

traitementhormonalpartestostérone

(

)

’

Le rationnel d’un THT dans le contexte de la BPCO re­

pose sur son bénéfice potentiel au niveau de la MM ; la baisse de la MM lors de BPCO est en effet corrélée à une mauvaise tolérance à l’effort et à une mortalité élevée.¹²

Des études effectuées au sein de la population générale montrent une diminution de la masse grasse et une aug­

mentation de la MM suite à un THT. De nombreux travaux montrent aussi des effets positifs d’un THT sur la force musculaire et le niveau fonctionnel (marche, activités de la vie quotidienne), mais les résultats sont moins uniformes.¹³ Chez des patients atteints de BPCO, des études avec des analogues de la testostérone (nandrolone ou stanozole) ont montré une augmentation de la MM, mais peu d’effets sur la pression inspiratoire maximale ou sur les tests de marche de six et douze minutes (tableau 1).^14­16 Une autre étude a montré que l’administration de testostérone en intramus­

culaire (IM), durant 26 semaines sans réhabilitation respira­

toire associée, augmentait la MM. Cependant, aucune amé­

lioration n’a été notée lors d’un test de marche de six mi­

nutes ou sur indices de qualité de vie (tableau 1).¹⁷ Casaburi et coll. ont administré, dans le cadre d’un essai randomisé à trois bras (THT/exercice ; THT seul, exercice seul), de la testostérone en IM chez des hommes avec une BPCO et des taux inférieurs à 400 ng/dl dans le contexte d’un programme de réhabilitation respiratoire (tableau 1).

Les patients sous testostérone, avec ou sans programme d’exercice physique de résistance concomitant, ont présenté une augmentation significative de leur MM. La force mus­

culaire a le plus augmenté dans le groupe «testostérone r exercice». L’augmentation de la force musculaire était iden­

tique dans les groupes «testostérone seule» et «placebo r exercice». Finalement, la tolérance à l’effort a été amélio­

rée seulement dans le groupe «testostérone r exercice».¹² Une seule étude multicentrique randomisée a appliqué une intervention multimodale, comprenant un programme de physiothérapie avec des exercices d’endurance et résis­

tance, une prise en charge nutritionnelle et une adminis­

tration orale de testostérone undécanoate (2 x 80 mg/jour pour les hommes et 2 x 40 mg/jour pour les femmes) contre un groupe contrôle avec éducation thérapeutique seule (ta­

bleau 1). Cette triple intervention a été appliquée pendant trois mois chez 122 patients insuffisants respiratoires chro­

niques dénutris, dont la majorité souffrait d’une BPCO. Les auteurs ont rapporté un bénéfice sur la masse et la force musculaires ainsi que sur les épreuves d’endurance, mais pas sur le test de six minutes, qui était l’issue première de l’étude. Une amélioration significative de la qualité de vie a été observée seulement chez les femmes. Finalement, même si le risque d’être hospitalisé était similaire dans les deux groupes, la mortalité au terme d’un suivi de 450 jours était significativement plus basse dans le groupe avec in­

tervention, dans l’analyse per protocole. Le profil de sécu­

rité du traitement de testostérone a été systématiquement évalué et n’a révélé aucun effet secondaire significatif.¹⁸

En conclusion, les études actuelles montrent que le THT chez les patients présentant une BPCO a un effet similaire à celui d’exercices de résistance (augmentation de la masse et de la force musculaires), avec une moindre influence sur l’endurance physique et les paramètres respiratoires. Il est pourtant admis que les effets musculaires de l’entraîne­

ment physique en résistance sont aussi bénéfiques pour des patients souffrant d’une BPCO.¹² Par ailleurs, des tests respiratoires, tels que la mesure de la pression inspiratoire maximale par la bouche ou par voie nasale, sont fortement

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Etudes Forme, voie Doses Fréquence Durée Schols, Nandrolone H : 50 mg 1 x/2 6 semaines et coll.¹⁴ décanoate IM F : 25 mg semaines

Ferreira Mélange de H : 250 mg Dose Dose unique IM, et testostérone d’«attaque»

coll.¹⁵ phenpropionate, isocaproate, propionate,

caproate IM dose unique, puis

stanozol PO H : 12 mg 1 x/jour 27 semaines Yeh SS, Oxandrolone PO H : 10 mg 2 x/jour 16 semaines et coll.¹⁶ F : 10 mg 2 x/jour

Casaburi R, Testostérone H : 100 mg 1 x/semaine 10 semaines et coll.¹² énanthate IM

Pison CM, Testostérone H : 80 mg 2 x/jour 12 semaines et coll.¹⁸ undécanoate PO F : 40 mg 2 x/jour

Svartberg J, Testostérone H : 250 mg 1 x/4 26 semaines et coll.¹⁷ énanthate IM semaines

Tableau 1. Récapitulatif des différents protocoles de traitement androgénique chez des patients avec une bronchopneumopathie chronique obstructive IM : intramusculaire ; PO : per os.

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liés à la collaboration du patient et difficiles à standardiser.

Finalement, l’absence d’uniformité des études rend actuel­

lement impossible de se prononcer sur le profil du patient avec une BPCO qui va mieux répondre au traitement ana­

bolisant, ainsi que sur les indices de suivi et la durée opti­

male du traitement. Des études prospectives, plus longues et dans des populations plus importantes, sont nécessaires afin de répondre à ces questions.

sécuritéthérapeutique

Peu de données sont disponibles sur la sécurité d’un THT dans le contexte spécifique d’une BPCO. Il est difficile d’extrapoler les données obtenues chez des patients hy­

pogonadiques sous THT aux patients atteints d’une BPCO.

En fait, la plupart des travaux sur la BPCO ont étudié la tes­

tostérone comme traitement pharmacologique plutôt que substitutif (la plupart des patients inclus dans ces études ne présentait pas d’hypogonadisme), et ceci pour des du­

rées relativement courtes. Toutefois, les médecins voulant prescrire un THT devraient connaître les contre­indications à un tel traitement (tableau 2), les risques (hématologique, cardiovasculaire, prostate, apnées du sommeil) et les mo­

dalités de suivi (tableau 3). Le risque de toxicité hépatique avec certaines formulations comme la floxymestérone, la méthyl­testostérone orale (non commercialisées en Suisse) et la testostérone undécanoate IM (Nebido) impose un suivi des enzymes hépatiques (tableau 3).

Polycythémie

Le THT induit une augmentation dose­dépendante de l’hémoglobine. L’âge semble être le facteur de risque le plus important. Une administration IM est aussi corrélée à des ni­

veaux d’hémoglobine supérieurs. Le risque dans le contexte spécifique de la BPCO n’a pas été suffisamment étudié. Il est connu que les patients avec des comorbidités elles­mêmes associées à une élévation de l’hématocrite, telle l’insuffisance respiratoire chronique, ont un risque plus élevé de dévelop­

per une polycythémie. Un suivi régulier de l’hémoglobine est donc indispensable chez ces patients (tableau 3).¹⁹

Cancer de la prostate

Des études plus anciennes évoquaient une augmentation du risque de cancer de la prostate chez des patients sous THT.²⁰ Depuis, la grande majorité des études, y compris une méta­analyse récente, n’ont montré aucune relation entre les niveaux plasmatiques de testostérone ou un THT et la sur­

venue d’un cancer de la prostate.^19,21 Ceci était le cas, même chez des patients avec des antécédents de cancer, traités par prostatectomie radicale, radiothérapie ou curiethérapie.¹

Le risque de développer un cancer de la prostate n’a jamais été étudié spécifiquement pour des patients avec une BPCO. En fonction du stade de la maladie respiratoire et de l’espérance de vie du patient, un suivi systématique clinique et de l’antigène prostatique spécifique (PSA) est préconisé (tableau 3).

Risque cardiovasculaire

La relation entre le THT et une augmentation du risque cardiovasculaire n’est pas claire. Une étude récente, chez des hommes âgés et fragiles, a montré plus d’événements cardiovasculaires dans le groupe sous testostérone que sous placebo.²² Pour d’autres, des taux bas de testostérone ont été corrélés à une augmentation des marqueurs d’athé­

rosclérose (rigidité artérielle et épaisseur d’intima­média), à un risque plus élevé de survenue d’un anévrisme aortique, d’une coronaropathie et d’un accident vasculaire cérébral

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Tableau 2. Contre-indications à un traitement par androgènes chez les patients atteints de broncho- pneumopathie chronique obstructive

• Espérance de vie l 6 mois

• Cancer hormono-dépendant

• Cancer de la prostate avéré

• Nodule prostatique sans évaluation urologique

• Antécédents de psychose

• Décompensation cardiaque au moment de l’évaluation

• Ischémie myocardique dans les six derniers mois (infarctus, angor instable, revascularisation, etc.)

• Syndrome d’apnées du sommeil non appareillé

• Hématocrite L 50%

• ASAT, ALAT L 3 fois la limite supérieure de la norme

• Score IPSS L 19/35

• PSA L 4 ng/ml (L 3 ng/ml si parent de premier degré avec cancer prostatique ou si de race noire)

• Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

• Maladies neuromusculaires

• Mucoviscidose

ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; IPSS : International prostate score symptom ; PSA : antigène spécifique de la prostate.

Fréquence Remarques Initiation 3 mois 6 mois 9 mois 12 mois

Tests hépatiques √ √ Si q L 3 x la norme R stop THT

Hématocrite (Hct) √ √ √ Puis 1 x/an

Si Hct L 52% R stop THT jusqu’à retour à l 50%

Antigène spécifique √ √ √ √ √ Puis 1 x/an

de la prostate (PSA) Si q PSA L 1 ng/dl R stop THT et biopsie prostate

Si q PSA L 0,7-0,9 ng/dl R contrôle à 3 mois

Score IPSS √ √ √ Puis 1 x/an

Si L 19/35 R stop THT et consultation urologique

Tableau 3. Surveillance thérapeutique à envisager dans le cas d’un traitement hormonal par testostérone (THT) et conduites à tenir selon les résultats obtenus

IPSS : International prostate score symptom.

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Stratégie de recherche et critères de sélection pour la recherche Medline

Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche Medline des articles publiés en anglais ou en français sans limitation de temps. Les deux mots-clés prin- cipaux utilisés pour la recherche étaient «testosterone» et

«pulmonary disease». Ils ont été appliqués à la recherche avec une limitation d’abord au «titre» de l’article, puis au

«titre/abstract».

Implications pratiques

La diminution de la testostérone est fréquente chez des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère et doit être recherchée, notam- ment en cas de sarcopénie ou de signes d’hypogonadisme L’administration de testostérone aux patients atteints d’une BPCO est recommandée lors d’un hypogonadisme avéré L’administration de testostérone aux patients atteints d’une BPCO a été étudiée dans le cadre d’interventions spéciali- sées multimodales, avec des résultats positifs. Une fois les modalités mieux définies, elle pourrait faire partie du traite- ment de la BPCO dans l’avenir

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Dr Nikolaos Samaras Service de gériatrie

Département de médecine interne, réhabilitation et gériatrie HUG, chemin du Pont-Bochet 3

1226 Thônex/Genève nikolassamaras@hotmail.com Dr Dimitrios Samaras Pr Claude Pichard

Service d’endocrinologie, diabétologie et nutrition Drs Pierre-Olivier Bridevaux et Grégoire Gex Pr Jean-Paul Janssens

Service de pneumologie

Département des spécialités médicales HUG, 1211 Genève 14

dimitrios.samaras@hcuge.ch claude.pichard@hcuge.ch pierre-olivier.bridevaux@hcuge.ch gregoire.gex@hcuge.ch

jean-paul.janssens@hcuge.ch Dr Pierre-Olivier Lang

Translational medicine research group Cranfield health, Cranfield University Cranfield, Royaume-Uni et

Nescens, Centre de médecine préventive Clinique de Genolier

Route du Mudis 3, 1272 Genolier polang@nescens.com

Adresses

ischémique. De plus, quelques études attribuent des pro­

priétés antiangineuses directes à la testostérone. Finale­

ment, une testostérone basse a été corrélée avec un risque plus élevé de développer un syndrome métabolique.^1,19 Nous ne disposons pas de données spécifiques pour les patients atteints d’une BPCO, certains ayant déjà un risque cardiovasculaire plus élevé que la population générale.

conclusion

L’administration de testostérone dans le contexte d’une BPCO est une option attractive. Les données actuelles sou­

tiennent l’utilisation de la testostérone soit dans le cadre d’une intervention multimodale (THT­réhabilitation­prise en charge nutritionnelle), soit lors d’un hypogonadisme avéré.

Pourtant, les modalités thérapeutiques (indications, suivi, durée du traitement) ainsi que le risque thérapeutique spé­

cifique chez ces patients demeurent insuffisamment ex­

plorés.

1 Samaras N, Frangos E, Forster A, et al. Andropause : A review of the definition and treatment. Eur Geriatr Med ; epub ahead of print.

2 Handelsman DJ. Hypothalamic-pituitary gonadal dysfunction in renal failure, dialysis and renal transplan- tation. Endocr Rev 1985;6:151-82.

3 Engelen MP, Schols AM, Baken WC, et al. Nutritio- nal depletion in relation to respiratory and peripheral skeletal muscle function in out-patients with COPD.

Eur Respir J 1994;7:1793-7.

4 Schols AM, Soeters PB, Dingemans AM, et al. Pre- valence and characteristics of nutritional depletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary re- habilitation. Am Rev Respir Dis 1993;147:1151-6.

5 Lewis MI, Fournier M, Storer TW, et al. Skeletal muscle adaptations to testosterone and resistance training in men with COPD. J Appl Physiol 2007;103:

1299-310.

6 Maltais F, Simard AA, Simard C, et al. Oxidative capacity of the skeletal muscle and lactic acid kinetics during exercise in normal subjects and in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:288-93.

7 Jobin J, Maltais F, Doyon JF, et al. Chronic obstruc- tive pulmonary disease : Capillarity and fiber-type cha- racteristics of skeletal muscle. J Cardiopulm Rehabil 1998;18:432-7.

8 ** Debigare R, Cote CH, Maltais F. Peripheral muscle wasting in chronic obstructive pulmonary di- sease. Clinical relevance and mechanisms. Am J Respir

Crit Care Med 2001;164:1712-7.

9 Laghi F, Antonescu-Turcu A, Collins E, et al. Hypo- gonadism in men with chronic obstructive pulmonary disease : Prevalence and quality of life. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:728-33.

10 Svartberg J, Schirmer H, Medbo A, et al. Reduced pulmonary function is associated with lower levels of endogenous total and free testosterone. The Tromso study. Eur J Epidemiol 2007;22:107-12.

11 van der Poll T, Romijn JA, Endert E, et al. Effects of tumor necrosis factor on the hypothalamic-pituitary- testicular axis in healthy men. Metabolism 1993;42:303-7.

12 * Casaburi R, Bhasin S, Cosentino L, et al. Effects of testosterone and resistance training in men with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:870-8.

13 * Srinivas-Shankar U, Roberts SA, Connolly MJ, et al. Effects of testosterone on muscle strength, physical function, body composition, and quality of life in inter- mediate-frail and frail elderly men : A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Endocri- nol Metab 2010;95:639-50.

14 Schols AM, Soeters PB, Mostert R, et al. Physiologic effects of nutritional support and anabolic steroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease.

A placebo-controlled randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1268-74.

15 Ferreira IM, Verreschi IT, Nery LE, et al. The in- fluence of 6 months of oral anabolic steroids on body

mass and respiratory muscles in undernourished COPD patients. Chest 1998;114:19-28.

16 Yeh SS, DeGuzman B, Kramer T. Reversal of COPD- associated weight loss using the anabolic agent oxan- drolone. Chest 2002;122:421-8.

17 Svartberg J, Aasebo U, Hjalmarsen A, et al. Testo- sterone treatment improves body composition and sexual function in men with COPD, in a 6-month ran- domized controlled trial. Respir Med 2004;98:906-13.

18 ** Pison CM, Cano NJ, Cherion C, et al. Multimodal nutritional rehabilitation improves clinical outcomes of malnourished patients with chronic respiratory failure : A randomised controlled trial. Thorax 2011;66:953-60.

19 ** Bhasin S, Basaria S. Diagnosis and treatment of hypogonadism in men. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011;25:251-70.

20 Pierorazio PM, Ferrucci L, Kettermann A, et al.

Serum testosterone is associated with aggressive pros- tate cancer in older men : Results from the Baltimore longitudinal study of aging. BJU Int 2010;105:824-9.

21 Roddam AW, Allen NE, Appleby P, et al. Endoge- nous sex hormones and prostate cancer : A collabora- tive analysis of 18 prospective studies. J Natl Cancer Inst 2008;100:170-83.

22 Basaria S, Coviello AD, Travison TG, et al. Adver- se events associated with testosterone administration.

N Engl J Med 2010;363:109-22.

* à lire ; ** à lire absolument

Bibliographie

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