6 Matériels et méthodes 6.1

(1)

____________________________________________________________________

6 Matériels et méthodes

6.1 Matériels

Les CCM ont été effectuées sur des plaques de silice Macherey-Nagel Polygram SIL G/UV254. La chaine HPLC se compose d’une pompe Waters 600 et d’un détecteur UV à barrettes de diodes (PDA Waters 996). Les longueurs d’ondes situées entre 198 et 300 nm sont enregistrées continuellement.

Les HPLC analytiques ont été réalisées sur une colonne XTerra C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm) tandis que les purifications par HPLC semi-préparatives en phase inverse ont été réalisées sur une colonne Xbridge semi-préparative C18 (10 x 250 mm, 5 µm, Waters).

Les chromatographies en phase normale ont été réalisées sur silicagel Acros (0,060 -0,200 mm) et les HPLC préparatives sur une colonne NOVASEP de type LC50.500.VE150 (diamètre interne de 150 mm) avec 250 g de gel de silice Merck (0,015-0,040 mm) à 50 bars.

Les analyses GC-MS ont été réalisées sur un appareil Traces GC 2000 Series couplé à un Automass III SOLO de marque ThermoQuest Finnigan. La colonne capillaire est une SGE de type BPX5 de 0,25 µm de 30 m de longueur et de 0,32mm de diamètre interne. Le programme de température interne du four démarre à 50°C pendant 1 minute puis chauffe jusqu'à 250°C avec une rampe de 25°C par minute. Le nettoyage de colonne s’effectue à 250°C pendant 6 minutes.

Les excès énantiomériques ont été déterminés par HPLC sur colonne chirale de type OD-H (CHIRALPAK, 250 x 4,6 mm, 5 µm, Daicel chemical Industries LTD) soit de type CR(+) (CROWNPACK, 250 x 4,6 mm, 5 µm, Daicel chemical Industries LTD)

Les points de fusion ont été pris au moyen d’un Büchi Melting Point-B545 calibré sur 3 points (83, 136 et 237°C)

Les spectres RMN 1D ont été enregistrés sur un spectromètre Brücker 250 ou 400 MHz. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par millions (ppm) en utilisant le tétraméthylsilane comme référence interne ( = 0). Les abbréviations employées sont les suivantes : s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet.

Les analyses MS ont été effectuées sur un appareil TSQ 7000 ThermoQuest Finnigan équipé d’une source électrospray. Le co-solvant débité à 200 µL/min est un mélange 50/50 : eau/acétonitrile contenant 0,1% d’acide acétique.

(2)

____________________________________________________________________

Les masses exactes ont été réalisées sur un spectromètre de type FT-ICR (SolariX, Bruker) avec calibration externe en mode ESI-Positif et correction interne.

La droite de calibration s’étendant de 50 m/z à 1500 m/z et l’erreur résiduelle moyenne en masse est inférieure à 0,5 ppm. Les échantillons ont été injectés à une concentration d’environs 3,3 µM dans une solution H2O/ ACN 50/50, 0,33 µM en Glufib (calibrant interne).

Les solvants organiques excepté le THF ont été séchés sur tamis moléculaire 3 Å ou 4 Å suivant le solvant. Le THF a été séché par double distillation sur sodium (Na°) puis sur potassium (K°).

Les produits de départ et les réactifs proviennent généralement des firmes ABCR, Aldrich, Acros, Apollo Scientific, IRIS BIOTECH ou VWR. Si ceux-ci ne sont pas disponibles, ils ont été préparés comme décrit ci-après.

L’eau enrichie (H2

18O) provient de la firme ROTEM Industry. Le fluor-18 a été produit au moyen d’un cyclotron de modèle cyclone 18/9 MEV (IBA, Belgium).

Les mesures d’activités ont été réalisées sur Capintec CRC 120.

Lors de la synthèse de composés radiopharmaceutiques, le TLC Lynear Analyser LB 2842C Berthold sert au comptage de la radioactivité lors des analyses TLC. Un détecteur à scintillation (NaI) est adjoint aux systèmes HPLC comme détecteur pour la radioactivité.

Les cartouches pour l’extraction de phase tC18 (400 mg), QMA Sep-Pak^® (130 mg), Sep-Pak^® plus tC18 environnementale (1 g) ou les cartouches HLB (400 mg) ont été obtenues chez Waters (Milford, USA). Les cartouches de desséchant à base de sulfate de sodium (Sep-Pak^® dry) ont également été obtenue chez Waters.

Le module de synthèse FASTlab, les consommables (manifolds, récipients de 11 mm et de 13 mm, les spikes pour pochettes d’eau, …) ont été obtenus auprès de GE Healthcare-MDx Chemistry System Loncin (Belgique).

Les modifications apportées sur le module de synthèse ont été réalisées par GE Healthcare-MDx Chemistry System (Loncin).

Le réacteur en pyrex utilisé pour la réaction d’hydrolyse a été obtenu chez Scilabware (VWR) et les cathéters en téflon chez Becton-Dickinson.

(3)

____________________________________________________________________

6.2 Préparation des précurseurs

6.2.1 Précurseur de la 4-[¹⁸F]fluoro-L-phénylalanine

 Trifluorométhanesulfonate de 4-formyl-N,N,N-triméthylbenzenaminium 32 Dans un ballon à une tubulure, 1g de 4-N,N- diméthylaminobenzaldéhyde (7 mmol) est mis en solution dans 15 mL de dichlorométhane sec. Le ballon est obturé avec une jupe rabattable et thermostatisé à 0°C à l’aide d’un bain eau/glace. Le trifluorométhanesulfonate de méthyle (1,5 mL, 14 mmol, 2 equivalents) est ajouté au goutte à goutte dans le milieu réactionnel.

Après l’ajout, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante. Après 1 h, le précipité présent est filtré sur Buchner. Le solide est lavé avec du dichlorométhane froid et du diéthyléther. Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 30 %.

ESI-MS (POS) : m/z = 164 [M-CF3SO3]⁺

RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 10.11 (1H, s); 8,23 (2H, d, J = 8,4 Hz); 8,15 (2H, d, J = 8,6 Hz,); 3,69 (9H, s).

RMN ¹³C (100MHz, DMSO-d6) (ppm):192,2; 151,1; 136,9; 130,9; 121,7; 120,7 (q, J = 322,3 Hz); 56,5.

mp =111°C

6.2.2 Précurseur de la 2-[¹⁸F]fluoro-L-phénylalanine

 2-N,N –diméthylaminobenzaldéhyde

Dans un ballon à 3 tubulures, 5 g de 2-fluorobenzaldéhyde (40,3 mmol) et 4,3 g chlorhydrate de diméthylamine (53,1 mmol, 1,3 équivalents) sont mis en suspension dans un mélange composé de 15 mL de diméthylsulfoxyde et de 6 mL d’eau. Le milieu réactionnel est porté à reflux. Le carbonate de potassium (7,32 g, 53,1 mmol, 1,3 équivalent) est ajouté par petite portions dans le ballon. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est dilué dans 150 mL d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. Le composé aminé est extrait au moyen de diéthyléther (3X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec du brine (solution aqueuse saturée en chlorure de sodium). La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu purifié sur colonne de silice avec un mélange 60/40 éthers de pétrole/éther diéthylique. Le composé aminé est récupéré sous forme d’une huile jaune avec un rendement de 76 %. (4,6 g, 30,6 mmol).

Rf (éthers de pétrole / éther diéthylique 60/40) : 0,43

(4)

____________________________________________________________________

ESI-MS (POS) : m/z = 150 [M+H]⁺

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,23 (1H, s); 7,76 (1H, dd, J = 7,7; 1,6 Hz);

7,52 – 7,40 (1H, m); 7,12 – 6,93 (2H, m); 2,92 (6H, s).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 191,32 ; 155,8; 134,7; 131,1; 127,2; 120,8;

117,7; 45,7.

 Trifluorométhanesulfonate de 2-formyl-N,N,N-triméthylbenzenaminium 31 Dans un ballon à une tubulure, 1g de 2-N,N- diméthylaminobenzaldéhyde (7 mmol) est mis en solution dans 15 mL de dichlorométhane sec. Le ballon est obturé avec une jupe rabattable et thermostatisé à 0°C à l’aide d’un bain eau/glace. Le trifluorométhanesulfonate de méthyle (1,5 mL, 14 mmol, 2 equivalents) est ajouté au goutte à goutte dans le milieu réactionnel. Après l’ajout, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante. Après 1h, le précipité présent est filtré sur Buchner et lavé avec du dichlorométhane froid et du diéthyléther. Le trifluorométhanesulfonate de 2-formyl-N,N,N-triméthylbenzenaminium 31 est obtenu sous forme d’un solide blanc avec un rendement de 61,8 %.

RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 10,21 (1H, s); 8,32 (1H, dd, J = 7,0; 1,8 Hz); 8,09 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,01 – 7,89 (2H, m); 3,76 (9H, s).

RMN ¹³C (100MHz, DMSO-d6) (ppm) : 193,1 (s); 144,3 (s); 140,18 (s); 135,8 (s);

131,2 (s); 129,6 (s); 122,5 (s); 120,7 (q, J = 322.3 Hz); 56,7 (s).

mp = 88,6°C

6.2.3 Précurseurs de la 2-[¹⁸F]fluoro-L-tyrosine 6.2.3.1 Ether méthylique

 2-N,N-diméthylamino-4-méthoxybenzaldéhyde

Dans un ballon à 3 tubulures, 5 g de 2-fluoro-4- méthoxybenzaldéhyde (32,5 mmol) et 3,5 g chlorhydrate de diméthylamine (42,2 mmol, 1,3 équivalents) sont mis en suspension dans un mélange composé de 15 mL de diméthylsulfoxyde et de 6 mL d’eau. Le milieu réactionnel est porté à reflux. Le carbonate de potassium (5,82 g, 42,2 mmol, 1,3 équivalent) est ajouté par petite portions dans le ballon. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est dilué dans 150 mL d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. Le composé aminé est extrait au moyen de diéthyléther (3 X 50 mL). Les

(5)

____________________________________________________________________

phases organiques sont rassemblées puis lavées avec du brine. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est purifié sur colonne de silice avec un mélange 60/40 éthers de pétrole/éther diéthylique. Le spot jaune est récolté. Le composé aminé est récupéré sous forme d’une huile jaune avec un rendement de 92,7 %. (5,4 g, 30,1 mmol).

Rf (éthers de pétrole / éther diéthylique 60/40) = 0,33 ESI-MS (POS) : m/z = 180 [M+H]⁺

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,04 (1H, s); 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz); 6,54 (1H, dd, J = 8,6; 1,9 Hz); 6,48 (1H, s); 3,86 (3H, s); 2,92 (6H, s).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 189,1; 164,8; 157,4; 133,8; 120,7; 106,2;

102,6; 55, 2; 45.

 Trifluorométhanesulfonate de 2-formyl-5-méthoxy-N,N,N- triméthylbenzenaminium 30

Dans un ballon à une tubulure, 1g de 2-N,N- diméthylamino-4-méthoxy benzaldéhyde (5,6 mmol) est mis en solution dans 8 mL d’un mélange dichlorométhane/

éther diéthylique (80/20). Le ballon est obturé au moyen d’une jupe rabattable et est thermostatisé à 0°C à l’aide d’un bain eau/glace. Le trifluorométhanesulfonate de méthyle (1,3 mL, 11,2 mmol, 2 équivalents) est ajouté au goutte à goutte dans le milieu réactionnel. Après l’ajout, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante. Après 1h, le précipité présent est filtré sur Buchner. Le solide est lavé avec du dichlorométhane froid et du diéthyléther Le rendement en sel d’ammonium quaternaire est de 26% (0,497 g, 1,45 mmol)

RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 9,97 (1H, s); 8,35 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,56 – 7,48 (2H, m); 4,00 (3H, s); 3,73 (9H, s).

RMN ¹³C (100MHz, DMSO-d6) (ppm) : 191,6 (s); 164,5 (s); 145,7 (s); 144,9 (s);

121,9 (s); 120,7 (q, J = 322,2 Hz); 113,2 (s); 111,7 (s); 56,77 (s); 56,1 (s).

mp = 126-127°C

(6)

____________________________________________________________________

6.2.3.2 Ether allylique

 4-allyloxy-2-fluorobenzaldéhyde 53

Dans un ballon de 250 mL à une tubulure, le bromure de tétrabutylammonium (2,9 g, 8,9 mmol, 0,25 équivalent), le bromure d’allyle (7,7 mL, 10,8 g, 89 mmol, 2,5 équivalents) et le 2-fluoro-4-hydroxybenzaldéhyde 52 (5 g, 35,6 mmol) sont mis en suspension dans 100 mL de dichlorométhane. L’hydroxyde de sodium (2,2 g, 54 mmol, 1,5 équivalent) préalablement mis en solution dans 50 mL d’eau est ajouté au milieu réactionnel. Le tout est agité vigoureusement et l’avancement de la réaction est suivi par TLC. La phase organique est extraite avec deux portions fraiches de dichlorométhane (2 X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium (1 M) puis avec du brine. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée.

Le filtrat est évaporé à sec et le résidu obtenu est traité avec de l’éther diéthylique et de l’hexane. Le précipité présent est éliminé par filtration. Après évaporation du filtrat, le 4-allyloxy-2-fluorobenzaldéhyde 54 est récupéré avec un rendement de 91 % sous forme d’une huile jaune (5,8 g, 32,5 mmol).

Rf (éthers de pétrole / acétate d’éthyle 75/25) = 0,61 ESI-MS (POS) : m/z = 181 [M+H]⁺

GC/MS : Tr = 5,77 min; m/z = 180 [M]⁺

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) 10,19 (1H, s); 7,80 (1H, dd, J =13,64; 13,36 Hz);

6,80 (1H, dd, J = 13,64; 3,24 Hz); 6,62 (1H, dd, J = 19,92; 3,24 Hz); 6,07 (1H, m);

5,36 (2H, m); 4,61 (2H, d, J = 8,56 Hz)

RMN ¹³C (100 MHz, CDCl3) (ppm) 186; 166 (d, JCF = 229 Hz); 131; 118,8; 118,0;

111 ; 102; 69

 4-allyloxy-2-N,N-diméthylaminobenzaldéhyde 54

Dans un ballon à 3 tubulures, 5 g de 2-fluoro- 4-allyloxybenzaldéhyde 53 (27,8 mmol) et 3 g chlorhydrate de diméthylamine (36,1 mmol, 1,3 équivalents) sont mis en suspension dans un mélange composé de 15 mL de diméthylsulfoxyde et de 6 mL d’eau. Le milieu réactionnel est porté à reflux. Le carbonate de potassium (5 g, 36,1 mmol, 1,3 équivalent) est ajouté par petite portions dans le ballon. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est dilué dans 150 mL d’une solution

(7)

____________________________________________________________________

aqueuse saturée en carbonate de potassium. Le composé aminé est extrait au moyen de diéthyléther (3 X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec du brine. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est purifié sur colonne de silice avec un mélange 60/40 éthers de pétrole/éther diéthylique. Le composé aminé est récupéré sous forme d’une huile jaune avec un rendement de 79 %. (4,5 g, 22 mmol).

GC-MS : Tr = 8.99 min; m/z = 205 [M]⁺

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) 10,03 (1H, s); 7,71 (1H, d, J = 8,56 Hz); 6,53 (1H, d, J = 8,56 Hz); 6.49 (1H, s); 6.03 (1H, m, J = 17,12; 10,56; 5,32 Hz); 5,42 (1H, d, J = 17,12 Hz); 5,32 (1H, d, J = 10,56 Hz); 4,59 (2H, d, J =5,32 Hz); 2.90 (6H, s) RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) 189,4; 164,1; 157,5; 136,2; 134,1; 128,7; 121,1;

106,9; 103,9; 70,2; 45,2.

 Trifluorométhanesulfonate de 5-(allyloxy)-2-formyl-N,N,N-trimethyl benzenaminium 55

Dans un ballon de 50 mL à 3 tubulures, 1 g de 4- allyloxy-2-N,N-diméthylaminobenzaldéhyde 54 (4,9 mmol) est mis en solution dans 8 mL d’un mélange composé de dichlorométhane et d’éther diéthylique (80/20). La tubulure centrale est obturée au moyen d’un tube à chlorure calcique rempli de silicagel et les deux tubulures latérales avec des jupes rabattables. Le trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,6 mL, 5 mmol, 1 équivalent) est ajouté au goutte à goutte dans le milieu réactionnel préalablement thermostatisé à 0°C (bain eau/glace). A la fin de l’ajout, le ballon est ramené à température ambiante. Après 2 heures de réaction, le milieu réactionnel a pris une coloration brune et un précipité est apparu. Le sel d’ammonium quaternaire est extrait avec de l’eau (3 X 5 mL). Les phases aqueuses sont rassemblées puis lavées avec du dichlorométhane jusqu'à décoloration complète de la phase aqueuse.

Après évaporation, le résidu est trituré avec de l’hexane. Après filtration sur Buchner, 405 mg (1,1 mmol) d’un solide blanc argenté sont récupérés. Le rendement de la réaction est de 22 %.

(8)

____________________________________________________________________

RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 9,97 (s, 1H); 8,34 (1H, d, J = 8,56 Hz); 7,52 (2H, m); 6,09 (1H, m); 5,50 (1H, d, J = 17,32 Hz); 5,36 (1H, d , J = 10,6 Hz); 4,85 (2H, d, J = 4,52 Hz); 3,74 (9H, s)

RMN ¹³C (100MHz, DMSO-d6) (ppm) : 191; 163,8; 146,2 (q, JCF = 322,1 Hz);

132,6; 122,3; 119,3; 114,6; 112,6; 70,1; 56,6 mp = 126,9°C

6.2.3.3 Ether isopropylique

 2-fluoro-4-isopropoxybenzaldéhyde 56

Dans un ballon de 250 mL à une tubulure, le bromure de tétrabutylammonium (2,9 g, 8,9 mmol, 0,25 équivalent), le 2-bromopropane (8,4 mL, 10,95 g, 89,8 mmol, 2,5 équivalents) et le 2-fluoro-4- hydroxybenzaldéhyde 52 (5 g, 35,6 mmol) sont mis en suspension dans 100 mL de dichlorométhane. L’hydroxyde de sodium (2,2 g, 54 mmol, 1,5 équivalent) préalablement mis en solution dans 50 mL d’eau est ajouté dans le milieu réactionnel. Le tout est agité vigoureusement. La réaction est suivie par HPLC. La phase est extraite avec deux portions fraiches de dichlorométhane (2 X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium (1 M) puis avec du brine. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Après évaporation, Le résidu est traité avec de l’éther diéthylique et de l’hexane. Le précipité obtenu est éliminé par filtration.

Après évaporation du filtrat, le 2-fluoro-4-isopropoxy benzaldéhyde 57 est récupéré sous forme d’une huile jaune (4,5 g, 24,6 mmol) avec un rendement de 69 %.

HPLC (ACN / H2O 70/30 ; 1mL/min) : Tr = 3,17 min GC/MS : Tr = 5,49 min; m/z = 182 [M]⁺

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,16 (s, 1H) ; 7.77 (1H, dd, J = 8,69; 8,28 Hz); 6,7 (1H, dd, J = 8,69; 1,84 Hz); 6,56 (1H, dd, J = 12,72; 1,84 Hz) ; 4,2 (1H, m);

1,36 (6H, d, J = 6,04 Hz)

RMN ¹³C (100 MHz, CDCl3) (ppm) : 186 ; 165 (JCF = 255 Hz); 164; 130; 117; 112;

102; 71; 22.

(9)

____________________________________________________________________

 2-N,N-diméthylamino-4-isopropoxybenzaldéhyde 57

Dans un ballon à 3 tubulures, 5 g de 2-fluoro-4- isopropoxybenzaldéhyde 56 (27,5 mmol) et 2,9 g chlorhydrate de diméthylamine (35,7 mmol, 1,3 équivalents) sont mis en suspension dans un mélange composé de 15 mL de diméthylsulfoxyde et de 6 mL d’eau. Le milieu réactionnel est porté à reflux. Le carbonate de potassium (4,9 g, 35,7 mmol, 1,3 équivalent) est ajouté par petite portions dans le ballon. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est dilué dans 150 mL d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. Le composé aminé est extrait au moyen de diéthyléther (3 X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec du brine. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est purifié sur colonne de silice avec un mélange 60/40 éthers de pétrole/éther diéthylique. Le composé aminé est récupéré sous forme d’une huile jaune avec un rendement de 79 %. (4,5 g, 21,7 mmol).

Rf (éthers de pétrole / éther diéthylique 60/40) = 0,4 ESI-MS : m/z = 208 [M+H]⁺

GC-MS : Tr = 7,39 min; m/z = 207 [M]⁺

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,02 (1H, s); 7,70 (1H, dd, J = 8,56 Hz); 6,5 (1H, dd, J = 8,56 Hz); 6,44 (1H, d, J = 6,04 Hz)); 4,63 (m, 1H); 2.88 (6H, s); 1,35 (6H, d, J = 6,04 Hz).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 189; 163; 157; 134; 120; 107; 104; 70; 45; 22.

 Trifluorométhanesulfonate de 2-formyl-5-isopropoxy-N,N,N-trimethyl benzenaminium 58

Dans un ballon de 50 mL à 3 tubulures, 1g de 2- N,N-diméthylamino-4-isopropoxybenzaldéhyde 57 (4,8 mmol) est mis en solution dans 20 mL d’éther diéthylique. La tubulure centrale est obturée au moyen d’un tube à chlorure calcique rempli de silicagel et les deux tubulures latérales avec des jupes rabattables. Le trifluorométhanesulfonate de méthyle (1,2 mL, 10 mmol, 2 équivalent) est ajouté au goutte à goutte dans le milieu réactionnel thermostatisé à -20°C. Après quelques heures de réaction, le précipité est récupéré par filtration sur Buchner. Le sel d’ammonium quaternaire est purifié par extraction liquide / liquide avec du dichlorométhane jusqu'à décoloration complète de la phase aqueuse. Après évaporation, un solide rose est récupéré

(10)

____________________________________________________________________

RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 9,95 (1H, s); 8,31 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,51 (1H, d, J = 8,7 Hz); 7,43 (1H, s); 4,95 (1H, dt, J = 12,0; 6,1 Hz); 3,72 (9H, s); 1,36 (6H, d, J = 6,0 Hz).

6.2.3.4 Ether benzylique

 4-benzyloxy-2-fluorobenzaldéhyde 59

Dans un ballon de 250 mL à une tubulure, le bromure de tétrabutylammonium (2,9 g, 8,9 mmol, 0,25 équivalent), le bromure de benzyle (10,6 mL, 15,22 g, 89 mmol, 2,5 équivalents) et le 2-fluoro-4-hydroxybenzaldéhyde 52 (5 g, 35,6 mmol) sont mis en suspension dans 100 mL de dichlorométhane. L’hydroxyde de sodium (2,2 g, 54 mmol, 1,5 équivalent) préalablement mis en solution dans 50 mL d’eau est ajouté au milieu réactionnel. Le tout est agité vigoureusement et l’avancement de la réaction est suivi par TLC. La phase organique est extraite avec deux portions fraiches de dichlorométhane (2 X 50mL). Les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium (1 M) puis avec du brine. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée.

Le filtrat est évaporé à sec et le résidu obtenu est traité avec de l’éther diéthylique et de l’hexane. Le précipité présent est éliminé par filtration. Après évaporation du filtrat, le 4-benzyloxy-2-fluorobenzaldéhyde 59 est obtenu sous forme d’un solide blanc avec un rendement 89 % (7,3 g, 31,7 mmol)

HPLC (ACN / H2O 75/25; 1mL/min) : Tr = 3,4 min GC/MS : Tr = 8,45 min; m/z = 230 [M]⁺

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,21 (1H, s); 7,83 (1H, t, J = 8,56 Hz); 7,39 (5H, m); 6,86 (1H, dd, J= 8,56; 1,8 Hz); 6,72 (1H, dd, J = 12,3; 2,1 Hz); 5,13 (2H, s).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 185,9 ; 167,5 (d, J = 256 Hz); 135,4; 130 ; 128,8; 128,6; 127,6; 118,1; 112 ; 102,4 ; 70,8.

mp = 86,2°C

(11)

____________________________________________________________________

 2-N,N-diméthylamino-4-benzyloxybenzaldéhyde 60

Dans un ballon à 3 tubulures, 5 g de 2- fluoro-4-benzyloxybenzaldéhyde 59 (21,7 mmol) et 2,3 g chlorhydrate de diméthylamine (28,3 mmol, 1,3 équivalents) sont mis en suspension dans un mélange composé de 15 mL de diméthylsulfoxyde et de 6 mL d’eau. Le milieu réactionnel est porté à reflux. Le carbonate de potassium (3,9 g, 28,3 mmol, 1,3 équivalent) est ajouté par petite portions dans le ballon. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est dilué dans 150 mL d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. Le composé aminé est extrait au moyen de diéthyléther (3 X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec du brine. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est purifié sur colonne de silice avec un mélange 60/40 éthers de pétrole/éther diéthylique. Le 2-N,N-diméthylamino-4-benzyloxybenzaldéhyde 60 est obtenu sous forme d’un solide jaune (4,2 g, 16,5 mmol, 76 %)

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,04 (1H, s); 7,73 (1H, d, J = 8,56 Hz); 7,38 (5H, m); 6,59 (2H, m); 5,12 (2H, s); 2,91 (6H, s).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 189,4; 164,1; 157,5; 136,2; 134,1; 128,7;

128,3; 127,6; 106,9; 103,9; 70,2; 45,3.

mp : 47,3°C

 Trifluorométhanesulfonate de 5-(benzyloxy)-2-formyl-N,N,N-trimethyl benzenaminium 61

Dans un ballon à une tubulure, 1g de 2- N,N-diméthylamino-4-benzyloxy benzaldéhyde (3,9 mmol) 60 est mis en solution dans 8 mL d’un mélange dichlorométhane/éther diéthylique (80/20). Le ballon est obturé au moyen d’une jupe rabattable et est thermostatisé à 0°C à l’aide d’un bain eau/glace. Le trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,9 mL, 7,8 mmol, 2 équivalents) est ajouté au goutte à goutte dans le milieu réactionnel. Après l’ajout, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante. Après 1h, le précipité présent est filtré sur Buchner.

(12)

____________________________________________________________________

Le solide est lavé avec du dichlorométhane froid et du diéthyléther Le rendement en sel d’ammonium quaternaire 61 est de 34 % (0,56 g, 1,33 mmol)

Rf (éthers de pétrole / acétate d’éthyle 60/40) = 0,55 ESI-MS (POS) : m/z = 270 [M-CF3SO3]⁺

RMN ¹H (400MHz, DMSO-d6) : 9,97 (1H, s); 8,36 (1H, d, J = 9,08 Hz); 7,60 (2H, m); 7,51 (2H, m); 7,43 (3H, m); 3,56 (2H, s); 3,72 (9H, s).

RMN ¹³C (100MHz, DMSO-d6) (ppm) : 191,5; 163,6; 145,8; 144,8; 135,4; 128,6;

128,5; 128,3; 122 (q, J = 322,2 Hz); 114; 112,4; 70,8; 56,1.

mp = 137,5 °C

6.2.3.5 Ether 4-méthoxybenzylique

 4-(4-méthoxybenzyloxy)-2-fluorobenzaldéhyde 62

Dans un ballon à une tubulure de

250 mL, le 2-fluoro-4-

hydroxybenzaldéhyde 52 (5 g, 35,7 mmol), le carbonate de potassium (5,9 g, 42,8 mmol, 1,2 équivalents), le bromure de 4- méthoxybenzyle (10,4 ml, 14,35 g, 71,4 mmol, 2 équivalents) et l’iodure de sodium (0,54 g, 10 mol%, 3,57 mmol) sont mis en suspension dans 200 mL d’acétone. Le milieu réactionnel est amené à reflux et l’avancement de la réaction est suivi par TLC. Lorsque tout le dérivé phénolique est consommé, l’acétone est évaporée. Le résidu est repris dans 100 mL d’eau. Le composé organique est extrait au moyen de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées au moyen d’une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium (2 M) puis avec du brine. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le 4-(4- méthoxybenzyloxy)-2-fluorobenzaldéhyde 62 (8,3 g, 31,8 mmol) est obtenu sous forme d’un solide jaune avec un rendement de 89 %.

GC/MS : Tr = 9,63 min; m/z = 260

RMN ¹H (400MHz, CDCl3) : 10,20 (1H, s); 7,82 (1H, t, J = 8,32 Hz); 7,36 (2H, d, J

= 8,28 Hz); 6,95 (2H, d, J = 8,32 Hz); 6,85 (1H, d, J = 8 Hz); 6,72 (1H, d, J = 12,56 Hz); 5,05 (2H, s); 3,83 (3H, s).

(13)

____________________________________________________________________

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 185,9 ; 166,2 (d, JCF = 257 Hz); 165,3; 159,9;

130,1; 129,4; 127,4; 118; 114,2; 110,9; 102,2; 70,6; 55,3.

mp : 92,8°C

 2-N,N-diméthylamino-4-(4-méthoxybenzyloxy)benzaldéhyde 63

Dans un ballon à 3 tubulures, 5 g de 2-fluoro-4-(4-méthoxybenzyloxy) benzaldéhyde 62 (19,2 mmol) et 2,1 g chlorhydrate de diméthylamine (25 mmol, 1,3 équivalents) sont mis en suspension dans un mélange composé de 15 mL de diméthylsulfoxyde et de 6 mL d’eau. Le milieu réactionnel est porté à reflux. Le carbonate de potassium (3,2 g, 25 mmol, 1,3 équivalent) est ajouté par petite portions dans le ballon. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est dilué dans 150 mL d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. L’amine tertiaire est extraite au moyen de diéthyléther (3 X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec du brine. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. La purification est réalisée sur colonne de silice au moyen d’un éluant composé d’hexane et d’acétate d’éthyle en proportion 50/50. Le produit 62 est obtenu sous la forme d’un solide jaune (95 %, 5,2g, 18,3 mmol)

RMN ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,04 (1H,s); 7,73 (1H, d, J = 8,56 Hz);

7,35 (2H, d, J = 8,32 Hz); 6,93 (2H, d, J = 8,32 Hz); 6,58 (2H,m) ; 5,03 (2H, s); 3,82 (3H,s); 2,90 (6H,s).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 189,5; 164,2; 159,6; 158,6; 134,2; 129,5;

128,3; 121,1; 114,2; 106,9; 104; 70,1; 55,4; 45,3.

mp : 95,1°C

6.2.3.6 Ether benzyloxyméthylique (BOM)

 4-(benzyloxyméthoxy)-2-fluorobenzaldéhyde 65

Dans un ballon de 250 mL à une

tubulure, le 2-fluoro-4-

hydroxybenzaldéhyde 52 (5 g, 35,7 mmol), le chlorure de benzyloxyméthane (5,6 mL, 39,3 mmol, 1,1 équivalent) et le bromure

(14)

____________________________________________________________________

de tétrabutylammonium (1.16 g, 0.36 mmol, 0.10 mol %) sont placés dans un ballon à une tubulure de 250 mL. Le tout est mis en suspension dans 60 mL de dichlorométhane. L’hydroxyde de sodium (2,1 g, 53,6 mmol, 1,5 équivalents) préalablement mis en solution dans 25 mL d’eau est ajouté au milieu réactionnel. Le tout est agité vigoureusement. Lorsque tout le phénol a été consommé, la phase organique est extraite au moyen de dichlorométhane (2 X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu est purifié sur colonne de silice au moyen d’un éluant composé d’éthers de pétroles et d’acétate d’éthyle en proportion 93/7. Le produit 65 est obtenu sous la forme d’une huile blanche (7,2 g, 27,5 mmol) avec un rendement de 77 %

Rf (éthers de pétrole / acétate d’éthyle 93/7) = 0,24

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,2 (1H, s); 7,8 (1H, t, J = 8,32 Hz); 7,34 (5H, m); 6.9 (1H, d, J = 8,5 Hz); 6,84 (1H, d, J = 12,3 Hz); 5,3 (2H, s); 4,7 (2H, s).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 186; 166,6 (d, JCF = 261,7 Hz); 163,9; 136,7;

130,2; 168,3 ; 128,2; 118,7; 113; 103,9; 103,7; 92,3; 70,8.

 2-N,N-diméthylamino-4-(benzyloxyméthoxy)benzaldéhyde 66

Dans un ballon à 3 tubulures, 5 g de 2-fluoro-4-benzyloxyméthoxybenz aldéhyde 65 (19,2 mmol) et 2,1 g chlorhydrate de diméthylamine (25 mmol, 1,3 équivalents) sont mis en suspension dans un mélange composé de 15 mL de diméthylsulfoxyde et de 6 mL d’eau. Le milieu réactionnel est porté à reflux. Le carbonate de potassium (3,2 g, 25 mmol, 1,3 équivalent) est ajouté par petite portions dans le ballon. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est dilué dans 150 mL d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. L’amine tertiaire est extraite au moyen de diéthyléther (3 X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec du brine (solution aqueuse saturée en chlorure de sodium). La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. La purification est réalisée sur colonne de silice au moyen d’un éluant éther de pétrole/ éther diéthylique (50/50) L’amine tertiaire 66 est obtenue sous forme d’une huile jaune avec un rendement de 79,4 % (4,4 g, 15,3 mmol).

Rf (éthers de pétrole / éther diéthylique 60/40) = 0,2

(15)

____________________________________________________________________

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,1 (1H, s); 7,7 (1H, d, J = 8,56 Hz); 7,32 (5H, m); 6,7 (1H, dd, J= 10,56, 2Hz); 6,64 (1H, d, J = 2,28 Hz); 5,3 (2H, s); 4,73 (2H, s); 2,92 (6H, s).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 189,5; 162,6; 157,5; 137; 134; 128,5; 128;

121,6; 108,3; 104,9; 91,9; 70,3; 45,3.

6.2.3.7 Ether cyclopentylique

 4-cyclopentoxy-2-fluorobenzaldéhyde 68

Dans un ballon de 250 mL à une tubulure, le 2-fluoro-4-hydroxybenzaldéhyde 52 (5 g, 35,7 mmol), le bromure de cyclopentyle (4,2 mL, 38,5 mmol, 1,1 équivalent) et le bromure de tétrabutylammonium (1.2 g, 0.36 mmol, 0.10 mol%) sont mis en suspension dans 60 mL de dichlorométhane.

L’hydroxyde de sodium (2,1 g, 53,6 mmol, 1,5 équivalents) préalablement mis en solution dans 25 mL d’eau est ajouté au milieu réactionnel. Le tout est agité vigoureusement. Lorsque tout le phénol a été consommé, la phase organique est extraite au moyen de dichlorométhane (2 X 100 mL). Les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium (1M) puis avec du brine. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. L’huile obtenue après évaporation est traitée avec de l’éther diéthylique et de l’hexane est ajouté. Le précipité obtenu est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec.

Après évaporation du filtrat, le produit est obtenu sous la forme d’une huile jaune pâle (6,2 g, 30 mmol) avec un rendement de 84 %.

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,13 (1H, s); 7,73 (1H, t, J = 8,5 Hz); 6,68 (1H, dd, J = 8,8; 2.2 Hz); 6,54 (1H, dd, J = 12,7; 2,3Hz); 4,75 (1H, td, J = 5,9, 2,9 Hz); 2,02-1,44 (8H, m).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 185,8; 166,2 (d, JCF = 246,5Hz); 164,8; 129,9;

117,3; 112,4; 102,6; 102,4; 80,6; 32,7; 24.

 2-N,N-diméthylamino-4-cyclopentoxybenzaldéhyde 69

Dans un ballon à 3 tubulures, 5 g de 2-fluoro- 4-cyclopentoxybenzaldéhyde 67 (24 mmol) et 2,6 g chlorhydrate de diméthylamine (31,3 mmol, 1,3 équivalents) sont mis en suspension dans un mélange composé de 15 mL de diméthylsulfoxyde et de 6 mL d’eau. Le milieu réactionnel est porté à reflux. Le carbonate de potassium (4,3 g,

(16)

____________________________________________________________________

31,3 mmol, 1,3 équivalent) est ajouté par petite portions dans le ballon. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est dilué dans 150 mL d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. L’amine tertiaire est extraite au moyen de diéthyléther (3 X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec du brine. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et évaporée. La purification est réalisée sur colonne de silice au moyen d’un éluant éther de pétrole/ éther diéthylique (50/50). Le 2-N,N-diméthylamino-4- cyclopentoxybenzaldéhyde 69 est obtenu sous la forme d’une huile jaune (93 %, 5,2 g, 22,3 mmol).

RMN ¹H 400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,00 (1H, s); 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz); 6,47 (1H, dd, J = 8,6; 2,2 Hz); 6,41 (1H, d, J = 2,2 Hz); 4,94-4,66 (1H, m) ; 2,10-1,48 (8H, m).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 189,1; 163,6; 157,5; 133,6; 120,5; 107,4;

104,3; 79,5; 45,1; 32,8; 24.

6.2.3.8 Ether 9-méthylanthracénique

 4-(9-anthracénylméthoxy)-2-fluorobenzaldéhyde 71

Dans un ballon de 250 mL, le 2-fluoro- 4-hydroxybenzaldéhyde 52 (5 g, 35,7 mmol), le 9-chlorométhylanthracène (8,9 g, 39,3 mmol, 1,1 équivalent) et le carbonate de potassium (5,4 g, 39,3 mmol, 1,1 équivalent) sont mis en suspension dans 100 mL de N,N- diméthylformamide. La solution est agitée à température ambiante et l’avancement de la réaction est suivi par TLC. Lorsque tout le phénol a été consommé, le milieu réactionnel est plongé dans un litre d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. La phase organique est extraite avec du dichlorométhane (3 X 150 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec du brine. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium.

Le résidu obtenu après évaporation est recristallisé avec du dichlorométhane et de l’hexane. Le 4-(9-anthracénylméthoxy)-2-fluorobenzaldéhyde 69 (9.3 g, 28,3 mmol) est obtenu sous forme d’un solide jaune avec un rendement de 79 %

Rf (éthers de pétrole / acétate d’éthyle 90/10) = 0,17

(17)

____________________________________________________________________

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,27 (1H, s); 8,56 (1H, s); 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz); 8,06 (2H, d, J = 8,3 Hz); 7,90 (1H, t, J = 8,4 Hz); 7,64 – 7,42 (4H, m); 6,98 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz); 6,89 (1H, dd, J = 12,3; 2,2 Hz); 5,99 (2H, s).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 186,1; 186; 166,7 (d, JCF = 191,2 Hz); 165,7;

165,1; 131,5; 131,1; 130,5; 130,4; 129,8; 129,4; 127,1; 125,3; 125,2; 123,5; 118,4;

118,3; 112; 111,9; 102,6; 102,3; 63,7.

mp : 167,2°C

 2-N,N-diméthylamino-4-(9-anthracénylméthoxy)benzaldéhyde 71

Dans un ballon à 3 tubulure de 100 mL, le dérivé fluoré 70 (5 g, 15,2 mmol) et le chlorhydrate de diméthylamine (1,62 g, 19,7 mmol, 1,3 équivalent) sont mis en suspension dans un mélange composé de 30 mL de diméthylsulfoxyde et 12 mL d’eau. Le milieu réactionnel est porté à reflux. Le carbonate de potassium (2,71 g, 19,7 mmol, 1,3 équivalent) est ajouté par petites portions dans le milieu réactionnel. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est versé dans 300 mL d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. La phase organique est extraite au dichlorométhane (3 X 150 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec du brine. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium Après évaporation, le résidu est solubilisé à reflux dans un minimum de dichlorométhane. De l’hexane est ajouté à la solution jusqu'à l’apparition d’un précipité. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et le solide filtré sur Büchner. L’amine tertiaire 71 est obtenue sous forme d’un solide jaune avec un rendement de 52 % (2,8 g, 7,9 mmol)

Rf (dichlorométhane / acétate d’éthyle 90/10) = 0,91

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,10 (1H, s); 8,54 (1H, s); 8,26 (2H, d, J = 8,6 Hz); 8,05 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,53 (4H, dt, J = 14,8; 6,6 Hz); 6,83 (1H, dd, J = 8,6;

2,1 Hz); 6,64 (1H ; d, J = 2,1 Hz); 6,01 (2H, s); 2,90 (6H, s).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 189,6; 164,6; 157,7; 134,4; 131,6; 131,1;

129,5; 129,4; 126,9; 126,1; 125,3; 123,8; 121,3; 106,7; 104,1; 63; 45,4.

mp = 153,2°C

(18)

____________________________________________________________________

6.2.4 Précurseurs de la 6-[¹⁸F]fluoro-L-DOPA 6.2.4.1 Précurseur ammonium quaternaire 16

 2-N,N-diméthylamino-4,5-diméthoxybenzaldéhyde

Dans un ballon à 3 tubulures, 5 g de 2-fluoro-4,5- diméthoxybenzaldéhyde (27,2 mmol) et 2,9 g chlorhydrate de diméthylamine (35,3 mmol, 1,3 équivalents) sont mis en suspension dans un mélange composé de 15 mL de diméthylsulfoxyde et de 6 mL d’eau. Le milieu réactionnel est porté à reflux. Le carbonate de potassium (4,9 g, 35,3 mmol, 1,3 équivalent) est ajouté par petite portions dans le ballon. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est dilué dans 150 mL d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. Le composé aminé est extrait au moyen de diéthyléther (3 X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec du brine. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est purifié sur colonne de silice avec un mélange 60/40 éthers de pétrole/éther diéthylique. Le composé aminé est récupéré sous forme d’un solide jaune avec un rendement de 75 %. (4,3 g, 20,4 mmol).

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,02 (1H, s); 7,09 (1H, s); 6,42 (1H, s); 3,76 (3H, s); 3,67 (3H, s); 2,69 (6H, s).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 189,1; 154,4; 152,9; 144,1; 120,4; 109,9;

101,2; 55,6; 55,5; 45,9.

mp = 62°C

 Trifluorométhanesulfonate de 2-N,N,N-triméthylammonium-4,5- diméthoxybenzaldéhyde 16

Dans un ballon à une tubulure, 1 g de 2-N,N- diméthylamino-4,5-diméthoxybenzaldéhyde (4,8 mmol) est mis en solution dans 50 mL d’acétate d’éthyle. Le trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,43 mL, 3,8 mmol, 0,8 équivalents) est ajouté au goutte à goutte dans le milieu réactionnel. Après 1h, le précipité présent est filtré sur Buchner. Le solide est lavé avec de l’acétate d’éthyle puis mis en suspension dans 50 mL dichlorométhane à reflux. Du méthanol est ajouté jusqu'à mise en solution complète du solide. Ensuite,

(19)

____________________________________________________________________

plissé, le filtrat est amené à reflux puis de l’éther diéthylique est ajouté jusqu'à l’apparition d’un trouble blanc. Lorsque le tout est revenu à température ambiante, le précipité est filtré sur Büchner et lavé avec de l’éther diéthylique. Le rendement en sel d’ammonium quaternaire est de 11% (197 mg, 0,5 mmol)

RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) : 10,06 (1H, s); 7,91 (1H, s); 7,44 (1H, s);

4,02 (3H, s); 3,94 (3H, s); 3,75 (9H, s).

RMN ¹³C (100MHz, DMSO-d6) (ppm) : δ 191,7; 152,5; 148,7; 138,6; 122,3; 122,2;

121,9; 120,1 (t, J = 483,4 Hz); 107,3; 56,8; 56,7; 56,4.

mp = 140°C

6.2.4.2 4,5-dihydroxy-2-nitrobenzaldéhyde 83

Dans ballon thermostatisé à 0°C, le chlorure d’aluminium (10 g, 75,8 mmol) est mis en suspension dans 25 mL de 1,2-dichloroéthane anhydre. Le contenu du ballon est conditionné sous atmosphère inerte. Le 6-nitropipéronal 7 (5 g, 25,6 mmol) est mis en solution dans un minimum de 1,2-dichloroéthane. La solution obtenue est ajoutée au goutte à goutte à l’aide d’une ampoule à brome à la suspension de chlorure d’aluminium. Lorsque tout le 6-nitropipéronal 7 a été consommé, le milieu réactionnel est plongé dans 60 mL d’une solution concentrée d’acide bromhydrique (HBr 48%) et le tout est maintenu sous agitation à température ambiante. Après 2 jours, le milieu réactionnel est dilué avec 60 mL d’eau. La phase organique est extraite par trois fois avec de l’acétate d’éthyle (3 X 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu est recristallisé dans l’eau bouillante. Le 4,5-dihydroxy-2-nitrobenzaldéhyde 83 est un solide jaune foncé. Le rendement de la réaction est quasi-quantitatif.

Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) = 0,52 ESI-MS (NEG) : m/z = 182 [M-H]⁺

RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 10,89 (s, 2H) ; 10,14 (s, 1H) ; 7,51 (s, 1H) ; 7,22 (s,1H)

RMN ¹³C (100MHz, DMSO-d6) (ppm): 188,9; 151,3; 150,2; 142,6; 124,7; 114,8;

112.

mp = 195,4°C

(20)

____________________________________________________________________

6.2.4.3 4,5-diallyloxy-2-nitrobenzaldéhyde 84

Dans un ballon de 100 mL à une tubulure, le 4,5-dihydroxy-2-nitrobenzaldéhyde 83 (5 g, 27,3 mmol), le bromure d’allyle (5,2 mL, 60,1 mmol, 2,2 équivalent) et le carbonate de potassium (8,3 g, 60,1 mmol, 2,2 équivalents) sont mis en suspension dans 80 mL de N,N- diméthylformamide. La réaction est contrôlée par TLC (75/25 éthers de pétrole/acétate d’éthyle). Après quelques jours, le milieu réactionnel est plongé dans 800 mL d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. Le dérivé nitré est extrait par 3 fois avec de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, puis lavées avec du brine et séchées sur sulfate de magnésium. Après l’évaporation, le résidu est purifié sur colonne de silice avec un mélange éluant composé d’éthers de pétrole et d’acétate d’éthyle en proportions 75/25. Le 4,5- diallyloxy-2-nitrobenzaldéhyde 77 (6,2 g, 23,5 mmol) est obtenu sous la forme d’un solide jaune avec un rendement de 86 %.

Rf (éthers de pétrole/acétate d’éthyle 75/25) = 0,66 HPLC (ACN / H2O 70/30; 1mL/min) : Tr = 3,7 min ESI-MS (NEG): m/z = 262 [M-H]^-

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm): 10,37 (1H, s); 7,58 (1H,s); 7,36 (1H, s); 6,15- 5,89 (2H, m); 5,46 (2H, ddd J= 17,3; 6,4; 1,3); 5,39-5,27 (2H, m); 4,77-4,54 (4H, m).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm): 187,7; 152,5; 151,6; 143,7; 131,52; 131,4;

125,5; 119,2; 111, 4; 108,9; 70,4; 70,2.

mp = 81,5°C

6.2.4.4 4,5-diisopropoxy-2-nitrobenzaldéhyde 85

Dans un ballon de 100 mL à une tubulure, le 4,5- dihydroxy-2-nitrobenzaldéhyde 83 (5 g, 27,3 mmol), le bromure d’isopropyle (7,7 mL, 81,9 mmol, 3 équivalent) et le carbonate de potassium (8,3 g, 60,1 mmol, 2,2 équivalents) sont mis en suspension dans 80 ml de N,N- diméthylformamide. La réaction est contrôlée par TLC (80/20 éthers de pétrole/acétate d’éthyle). Après une semaine à température ambiante, le milieu réactionnel est plongé dans 800 mL d’une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est extraite par

(21)

____________________________________________________________________

avec du brine puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice avec un mélange éluant composé d’éthers de pétrole et d’acétate d’éthyle en proportions 80/20. Le 4,5-diisopropoxy-2- nitrobenzaldéhyde 78 est un solide jaune obtenu avec un rendement de 62 % (4,5 g, 16,9 mmol).

Rf (éthers de pétrole/acétate d’éthyle 80/20) = 0,51 ESI-MS (NEG) : m/z = 266 [M-H]^-; 326 [M+AcO]^-

ESI-MS (POS) : m/z = 268 [M+H]⁺; 226 (M-C3H7]⁺; 184 [M-C3H7-C3H7+H]⁺ RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm): 10,41 (1H, s); 7,60 (1H, s); 7,39 (1H, s); 4,69 (2H, tt, J = 12,2; 6,1 Hz); 1,41 (12H, t, J = 6,5 Hz).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm): 188; 153,2; 152,1; 143,6; 125,5; 113,2; 111; 73;

72,7; 22.

mp = 101,5°C

6.2.4.5 4,5-di(4-méthoxybenzyloxy)-2-nitrobenzaldéhyde 86

Dans un ballon de 100 mL à une tubulure, le 4,5-dihydroxy-2- nitrobenzaldéhyde 83 (5 g, 27,3 mmol), le bromure de 4-méthoxybenzyle (8,4 mL, 57,3 mmol, 2,1 équivalent) et le carbonate de potassium (7,9 g, 57,3 mmol, 2,1 équivalents) sont mis en suspension dans 50 mL d’acétone anhydre. Le milieu réactionnel est porté à reflux. La réaction est suivie par TLC (éthers de pétrole/acétate d’éthyle 50/50). Après 2 heures de réaction, le milieu réactionnel est dilué avec 10 mL d’eau et l’acétone est évaporée. La phase organique est extraite par 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium 2 M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu est recristallisé dans de l’éther diéthylique et de l’hexane. Le 4,5-di(4-méthoxybenzyloxy)-2- nitrobenzaldéhyde 79 est obtenu sous forme d’un solide beige avec un rendement de 70 %

Rf (éthers de pétrole/acétate d’éthyle 50/50) = 0,85 ESI-MS (NEG) : m/z = 422 [M-H]^-

(22)

____________________________________________________________________

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm): 10,36 (1H, s); 7,67 (1H,s); 7,65 (1H, s); 7,35 (4H, d, J = 8,6 Hz); 6, 90 (4H, q, J = 6,28, 2,52, 2,28Hz); 5,18 (4H, s); 3,79 (6H, s).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm): 187,7; 159,9; 153; 152; 143,6; 127,2; 125,5;

110,9; 109,5; 71,3; 55,3.

mp = 115,4°C

6.2.4.6 4,5-di(benzyloxyméthoxy)-2-nitrobenzaldéhyde 87

Dans un ballon de 100 mL à 1 tubulure, le catéchol 83 (5 g, 27,3 mmol), le chlorure de benzyloxyméthane (8 mL, 57,3 mmol, 2,1 équivalent) et le carbonate de potassium (7,9 g, 57,3 mmol, 2,1 équivalents) sont mis en suspension dans 80 mL de N,N-diméthylformamide. La réaction est suivie par TLC (70/30 éthers de pétrole/acétate d’éthyle). Après 1 semaine, le milieu réactionnel est dilué dans 800 mL d’une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. La phase organique est extraite par trois fois avec de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu est purifié sur colonne de silice.

Rf (éthers de pétrole/acétate d’éthyle 70/30) = 0,36 ESI-MS (NEG): m/z = 422 [M-H]^-; 482 [M+AcO]^- ESI-MS (POS) : m/z = 424 [M+H]⁺

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm): 10,40 (1H, s); 7,98 (1H, s); 7,75 (1H, s); 7,33 (10H, m); 5,74 (4H, s); 4,77 (4H, m).

6.2.4.7 4,5-dicyclopentyloxy-2-nitrobenzaldéhyde 88

Dans un ballon de 100mL à 1 tubulure, le catéchol 83 (5 g, 27,3 mmol), l’iodure de potassium (0, 5 g, 2,7 mmol, 10 mol %), le bromure de cyclopentyle (6,1 mL, 57,3 mmol, 2,1 équivalent) et le carbonate de potassium (7,9 g, 57,3 mmol, 2,1 équivalents) sont mis en suspension dans 80 mL de N,N-diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante et la réaction est suivie par TLC (70/30 éthers de

(23)

____________________________________________________________________

dans 800 mL de d’une solution saturée en carbonate de potassium. La phase organique est extraite par trois fois avec de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées avec du brine. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (70/30 hexane/acétate d’éthyle).

Rf (éthers de pétrole/acétate d’éthyle 70/30) = 0,49 ESI-MS (NEG): m/z = 318 [M-H]^-; 378 [M+AcO]^-

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm): 10,40 (1H, s); 7,56 (1H, s); 7,36 (1H, s); 5,00- 4,77 (2H, m); 2,20-1,45 (16H, m).

6.2.4.8 4,5-dibenzoyloxy-2-nitrobenzaldéhyde 89

Dans un ballon de 250 mL, le 4,5- dihydroxy-2-nitrobenzaldéhyde 83 (5 g, 27,3 mmol) et le chlorure de benzoyle (9,5 mL, 81,9 mmol, 3 équivalent) sont mis en suspension dans 150 mL de 1,2-dichloroéthane anhydre. La triéthylamine (11,4 mL, 81,9 mmol, 3 équivalents) est ajoutée au goutte dans le milieu réactionnel. La réaction est suivie par TLC (80/20 éthers de pétroles/acétate d’éthyle). Le milieu réactionnel est lavé successivement avec une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 0,1 M, une solution aqueuse de carbonate de sodium 0,1 M et du brine. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le solide obtenu après évaporation est recristallisé à chaud dans de l’acétate d’éthyle et de l’hexane. Le 4,5- dibenzoyl-2-nitrobenzaldéhyde 89 est obtenu sous forme d’un solide (5,4 g 13,7 mmol) avec un rendement de 50 %.

Rf (éthers de pétrole /acétate d’éthyle 70/30) = 0,42

RMN ¹H (400 MHz, CDCl3) (ppm) : 10,47 (1H, s); 8,30 (1H, s); 8,06 (5H, m); 7,62 (2H, t, J = 6,9 Hz); 7,43 (4H, m).

RMN ¹³C (100MHz, CDCl3) (ppm) : 186.6; 186.5; 163.2; 147.4; 146.9; 146.3;

134.7; 134.6; 130.5; 129.9; 129; 128.9; 127.7; 127.6; 124.9; 121.

mp = 156-158°C