Causes of death among 91 HIV-infected adults in the era of potent antiretroviral therapy [Causes de décès de 91 patients ayant une infection à VIH traités par des antirétroviraux]

Causes de décès de 91 patients ayant une infection à VIH traités par des antirétroviraux

Mustapha Sodqi ¹ , Latifa Marih ¹ , Ahd Oulad Lahsen ¹ , Rajae Bensghir ¹ , Abdelfatah Chakib ¹ , Hakima Himmich ² , Kamal Marhoum El Filali ¹

1. Faculté de médecine et de pharmacie de Casablanca, CHU Ibn Rochd de Casablanca, service des maladies infectieuses, Maroc

2. Association de lutte contre le sida (ALCS), Casablanca, Maroc Correspondance :

Mustapha Sodqi, Faculté de médecine et de pharmacie de Casablanca, CHU Ibn Rochd de Casablanca, service des maladies infectieuses, Maroc.

sodqimustapha@yahoo.fr Disponible sur internet le :

18 février 2012 Reçu le 23 juin 2011 Accepté le 2 décembre 2011

e386 Article original

Summary

Causes of death among 91 HIV-infected adults in the era of potent antiretroviral therapy

Objective > To describe the causes of death occurring during the antiretroviral therapy in Casablanca.

Methods > Retrospective study of a cohort of HIV positive patients attending the infectious diseases unit of Casablanca receiving antiretroviral therapy. Files of 91patients who died were analyzed.

Results > Since June 1999, 1243 patients were treated and 91 deaths occurred (7, 3%). The mean age at time of death was 36 years. Forty-six patients were male (50, 5%) and 86 were stage C (94, 5%). At the initiation of treatment, mean CD4 count was 96 cells/mL (1–626) and mean plasma HIV- RNA was 5, 65 log10. They have received antiretroviral therapy for a mean of 9 months (1–48 months). At time of death, 37 patients (52, 8%) had a CD4 count greater than 200 cells/mL and 16 patients (23%) had undetectable plasma viral load. In 57 cases (63%), the death occurred within the first year after start of antiretroviral therapy. The main causes of death were:

tuberculosis (35%), cryptosporidiosis (19%), cryptococcosis (13%), cerebral toxoplasmosis (9%), Kaposi sarcoma (6%), non Hodgkin’s lymphoma (2%), atypical mycobacteriosis (2%), cerebral lymphoma (1%), aspergillosis (1%), HIV

Résumé

Objectif > Décrire les causes de décès des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) traités par thérapies antirétrovirales à Casablanca.

Méthodes > Étude rétrospective des patients ayant eu une infection à VIH et traités par des antirétroviraux et suivis dans le service des maladies infectieuses de Casablanca de juin 1999 à novembre 2009. Les dossiers des 91 patients décédés ont été analysés.

Résultats > Depuis juin 1999, 1243 patients étaient traités par des antirétroviraux. Le décès était survenu chez 91 patients (7,3 %). L’âge moyen au moment du décès était de 36 ans.

Quarante-six patients (50,5 %) étaient de sexe masculin et 86 (94,5 %) étaient classés au stade C. À l’initiation des antirétro- viraux, le nombre moyen des lymphocytes TCD4 était de 96 cellules/mL (1–626) et la moyenne de la charge virale était de 5,65 log10. Tous les patients ont eu des antirétroviraux pendant une durée moyenne de neuf mois (1–48 mois). Trente- sept patients (52,8 %) avaient un nombre de lymphocytes TCD4 supérieur à 200 cellules/mL et 16 patients (23 %) avaient une charge virale indétectable. Dans 57 cas (63 %), le décès était survenu durant la première année après le début des trithérapies. Les principales causes de décès étaient : la tuber- culose dans 32 cas (35 %), la cryptosporidiose intestinale dans 17 cas (19 %), la cryptococcose neuroméningée dans 12 cas

tome41>n87–8>juillet–août2012

D ^epuis l’introduction en 1996, des antiprotéases, les combinaisons des thérapies antirétrovirales (cART) ont permis une baisse importante de la mortalité et de la morbidité des patients infectés par le VIH [1]. Avec les antirétroviraux, les causes de décès des patients infectés par le VIH a changé. Dans les pays industrialisés, les complications cardiovasculaires, les hépatites et les cancers sont les principales causes de décès.

Dans les pays en voie de développement, la mortalité est essentiellement liée aux infections opportunistes (IO) [1]. Il n’existe pas de données concernant le Maroc et la région du moyen orient. Au Maroc, depuis la déclaration du premier cas de sida en 1986, le nombre de cas cumulé a augmenté pour atteindre 5319 cas en fin septembre 2010 et le nombre de patients séropositifs pour le VIH était estimé à 26 000 [2]. Près de 14 % des personnes de Casablanca et sa région vivaient avec le VIH. La thérapie antirétrovirale n’a été disponible, pour un certain nombre de patients, qu’à partir de 1999 grâce au Fonds de solidarité thérapeutique internationale (FSTI). En 2003, cette thérapie antirétrovirale s’est généralisée au Maroc grâce au Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme. Le but de notre travail est de décrire les causes de décès des patients infectés par le VIH ayant reçu une cART dans le service des maladies infectieuses (SMI) du centre hospitalier universitaire (CHU) Ibn Rochd de Casablanca.

Méthodes

L’étude a été réalisée dans le SMI du CHU Ibn Rochd de Casablanca, sur une période allant de juin 1999 à novembre 2009. De façon rétrospective et descriptive, nous avons inclus des patients infectés par le VIH-1, traités par des cART pendant au moins un mois et décédés dans le SMI. Les perdus de vus ont été estimés à 4 % de la série du SMI. Le logiciel de gestion des antirétroviraux (ARV) a permis d’identifier régulièrement les patients qui n’étaient pas revenus s’approvisionner en ARV. Les patients que nous n’avons pas réussi à joindre ou pour lesquels aucune information ne nous est parvenue de la part de leur proche ont été considérés comme perdus de vue. Les dossiers des patients décédés ont été analysés par le même médecin (MS) en collaboration avec les médecins du SMI qui étaient tous impliqués dans la prise en charge des patients infectés depuis

e387 Article original

Ce qui e´tait connu

Au Maroc, malgré l’accès aux thérapies antirétrovirales, le diagnostic de l’infection à VIH se fait à des stades avancés de la maladie.

Dans les pays industrialisés, les complications cardiovasculaires, les hépatites et les cancers sont les principales causes de décès des patients infectés par le VIH à l’ère thérapies antirétrovirales.

Au Maroc, il n’existe pas de données sur les causes de décès des patients infectés par le VIH.

Ce qu’apporte cet article

La tuberculose est la principale cause de décès (35 %) des patients infectés par le VIH à l’ère des thérapies antirétrovirales.

Le décès survient chez des patients en précarité socioéconomique, au stade C de leur maladie où l’immunodépression est profonde et le plus souvent au cours de la première année de prise en charge.

Au Maroc, la chimioprophylaxie de la tuberculose et le test de dépistage du VIH à l’initiative du soignant sont recommandés.

wasting syndrome (1%) and cancer of cervix (1%). Non AIDS related deaths were noticed in three cases (3%) and the immune reconstitution inflammatory syndrome in six cases (7%).

Conclusion > In Casablanca, the main cause of death among HIV-infected patients is tuberculosis. Collaboration between the national tuberculosis and AIDS programs has been esta- blished to improve the prevention, detection, diagnosis and management of HIV/tuberculosis co infection.

(13 %), la toxoplasmose cérébrale dans huit cas (9 %), le sarcome de Kaposi dans cinq cas (6 %), le lymphome malin non hodgkinien dans deux cas (2 %), la mycobactériose atypique dans deux cas (2 %), le lymphome cérébral dans un cas (1 %), l’aspergillose dans un cas (1 %), le syndrome cachectique dû au VIH dans un cas (1 %) et le cancer du col utérin dans un cas (1 %). Les maladies non classantes sida étaient responsables du décès dans trois cas (3 %) et le syndrome inflammatoire de reconstitution immune dans six cas (7 %).

Conclusion > À Casablanca, la principale cause de décès des

patients infectés par le VIH est la tuberculose. Une collaboration

conjointe du programme national de lutte contre la tuberculose

et de celui de lutte contre le sida a été mise en place, afin

d’améliorer la prévention, le dépistage, le diagnostic et la prise

en charge de la coinfection VIH/tuberculose.

l’accès aux ARV. Les données clinicobiologiques ont été recueil- lies rétrospectivement à partir des dossiers médicaux à l’aide d’une observation-type. On a noté pour chaque patient l’âge, le sexe, l’origine, les données cliniques, biologiques, thérapeu- tiques et les causes du décès. La cause du décès a été définie par l’événement qui avait déclenché l’évolution morbide conduisant au décès. Le diagnostic d’infection à VIH a été fait avec un test de dépistage positif par la méthode immuno- enzymatique Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA) et une confirmation par Western Blot. Le bilan immunovirologique standard du suivi des patients infectés par le VIH/sida comprenait un typage des lymphocytes T CD4 et une quantifica- tion de l’ARN viral au niveau du plasma. Les patients étaient pris en charge soit par la consultation du service et en hôpital de jour, soit en hospitalisation. En l’absence de décision de traitement, un suivi régulier des paramètres cliniques et immu- nitaires doit être assuré. Les patients traités par les antirétrovi- raux étaient revus deux semaines, puis un mois après le début du traitement afin d’évaluer l’observance et la tolérance du traitement. Le suivi clinique et biologique était assuré tous les trois mois. L’évaluation de la tolérance biologique était assurée par le contrôle régulier des examens hématologiques et biochimiques. L’efficacité immunovirologique du traitement antirétroviral (charge virale VIH, lymphocytes TCD4) était évaluée à j0, à trois mois de traitement, puis tous les six mois. Les patients ayant un événement morbide étaient hospitalisés dans le SMI et ont eu un bilan étiologique exhaustif. Les examens complémentaires et les traitements non disponibles étaient financés par l’Association de lutte contre le sida (ALCS) qui assurait un programme d’éducation thérapeutique. Le syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS) était diagnosti- qué chez les patients recevant un traitement antirétroviral efficace (diminution de l’ARN-VIH d’au moins 1 log copies/mL avec augmentation ou non du nombre des lymphocytes TCD4) et qui avaient eu des manifestations cliniques compatibles avec une réaction inflammatoire.

Résultats

De juin 1999 à novembre 2009, 1243 patients ayant une infection à VIH ont reçu des trithérapies et ont été suivis dans le SMI du CHU Ibn Rochd de Casablanca.

Le décès est survenu chez 91 patients (7,3 %). L’âge moyen des 91 patients décédés était de 36 ans avec des extrêmes allant de 24 à 56 ans. Quarante patients (44 %) étaient situés dans la tranche d’âge 30–39 ans. Il s’agissait de 46 hommes (50,5 %) et 45 femmes (49,5 %), soit un sexe-ratio de 1. Soixante et un patients (67 %) étaient sans profession. La transmission hétérosexuelle était le mode de contamination le plus fréquent, retrouvé dans 93,5 % des cas (mode hétérosexuel dans 75 cas et homosexuel dans dix cas). Quatre-vingt six patients (94,5 %) étaient classés au stade C et cinq (5,5 %) au stade B (classifica- tion CDC) de la maladie avant le démarrage des antirétroviraux.

La durée moyenne connue d’évolution de l’infection à VIH chez ces patients était de huit ans avec des extrêmes allant de un à 14 ans. À l’initiation des antirétroviraux, le nombre moyen des lymphocytes TCD4 était de 96 cellules/mm

avec des extrêmes de 1 à 626 cellules/mm

. La charge virale plasmatique moyenne était de 5,65log10 copies/mL. Quatre patients étaient coinfectés par le virus de l’hépatite virale C (VHC) et deux par le virus de l’hépatite virale B (VHB). Quatre-vingt sept patients (94,6 %) étaient naïfs des antirétroviraux et quatre (4,4 %) avaient déjà reçu de la zidovudine en monothérapie.

Chez 63 patients (69 %), le traitement associait deux inhibi- teurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI).

Vingt-huit patients (31 %), étaient traités par l’association de deux INTI à un inhibiteur de la protéase (IP). Les cART sont résumées dans le (tableau I). Quatre-vingt dix patients (98,9 %) sont décédés au stade C selon la classification CDC.

Dans un seul cas, le décès était survenu au stade clinique B. Le délai moyen entre l’initiation des antirétroviraux et le décès était de neuf mois avec des extrêmes allant de un à 48 mois.

Dans 57 cas (63 %), le décès était survenu dans un délai de un à 12 mois après le début des cART. Le nombre de lymphocytes T CD4 et la charge virale de contrôle, établis au troisième mois du traitement, n’étaient disponibles que pour 70 patients. Seize patients (23 %) avaient une charge virale indétectable et 37 patients (52,8 %) avaient un nombre de lymphocytes T CD4 supérieur à 200 cellules/mm

. Quatre-vingt deux patients (90,2 %), étaient décédés suite à une IO ou tumeur

T a b l e a u I

Associations antirétrovirales utilisées chez les patients décédés

Stratégie thérapeutique Association Nombre %

2 INTI + 1 INNTI AZT/3TC/EFV 37 40,6

D4 T/3TC/EFV 16 17,6

AZT/DDI/EFV 8 8,8

D4 T/DDI/EFV 2 2

2 INTI + IP AZT/3TC/IND 10 11

D4 T/3TC/IND 6 6,7

AZT/DDI/IND 5 5,5

AZT/3TC/LPV/RTV 4 4,5

D4 T/3TC/LPV/RTV 3 3,3

Total 91 100

AZT : zidovudine ; 3TC : lamivudine ; DDI : didanosine ; D4 T : stavudine ; EFV : efavirenz ;

IDV : indinavir ; INTI : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ; INNTI :

inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse ; IP : inhibiteur de la protéase ;

LPV : lopinavir ; RTV : ritonavir.

classant au stade sida. La principale cause de décès était la tuberculose (35 %). Elle était confirmée chez 21 patients. Le décès était survenu suite à un IRIS dans six cas (7 %). Il s’agissait de trois cas de tuberculose disséminée, de deux cas de crypto- coccose neuroméningée et d’un cas de pneumocystose. Les causes responsables du décès sont dans le (tableau II). Les patients ayant un événement morbide étaient hospitalisés dans le SMI et ont reçu un traitement spécifique sauf chez trois patients (hépatite virale C : deux cas ; lymphome cérébral primitif : un cas).

Discussion

Malgré l’accès au traitement antirétroviral, les principales causes de décès des patients infectés par le VIH-1 étaient les maladies classant sida, principalement la tuberculose. Le décès était survenu durant la première année du traitement dans 63 % des cas. Quatre-vingt six patients (94,5 %) étaient classés au stade C et la moyenne des lymphocytes TCD4 étaient de 96 cellules/mm

avant le démarrage des antirétroviraux.

Dans notre contexte, le diagnostic de l’infection à VIH se fait encore à un stade tardif de la maladie. Une étude réalisée à Marrakech a montré que dans 62 % des cas, le diagnostic de l’infection à VIH-1 était fait à un stade C de la maladie et que 60,4 % des patients avaient un nombre de lymphocytes TCD4 inferieur à 200 cellules/mm

[3]. Dans les pays indus- trialisés, le taux de mortalité annuel est passé de 16 à 3 % entre

1994 et 2001 [4]. Quant aux pays en voie de développement, la mortalité des patients vivant avec le VIH reste élevée (9 à 32 %) [5,6]. Dans notre série le taux de décès était de 7,3 %. Comme l’a montré notre étude, la tuberculose reste de loin la cause prédominante dans le décès des patients ayant une infection à VIH-1 avec un taux estimé à 35 %, comme dans certaines études menées dans des pays en voie de développement [6].

Cela pourrait être expliqué par le fait que le Maroc est un pays d’endémie tuberculeuse, où le VIH est encore sous diagnostiqué avec une prise en charge à des stades tardifs de la maladie.

L’étude mortalité 2005 menée en France a montré que 39 % des décès étaient dû au sida dont 8 % par tuberculose [7]. En Afrique du Sud, le taux de décès par tuberculose était de 44,3 % malgré l’introduction des cART [8]. En deuxième position, vient la cryptosporidiose qui est un problème majeur au cours de l’infection par le VIH dans les pays en voie de développement où elle est responsable de 24 % de décès contre 19 % dans notre étude [8]. En France, la cryptosporidiose est responsable de 1,56 % de décès [7]. À San Francisco, le taux de décès causé par la cryptosporidiose est passé de 3 % en 1994 à 0 % en 1998 [9]. L’incidence et la mortalité secondaire à la cryptococcose se trouvent diminuées dans les pays développés (3,1 à 4,8 %) [9,10]. Cette situation est loin d’être envisagée dans les pays pauvres où la cryptococcose engendre plus de préjudices. Une étude menée au Burkina Faso a montré un taux de décès de 25 %, alors que dans notre étude le taux de décès par cryptococcose était de 13 %, trois fois plus que celui des pays industrialisés [11]. Le décès par toxoplasmose cérébrale représente 9 % dans notre série et occupe ainsi la quatrième position de l’ensemble des causes de décès. Du fait de l’utilisa- tion de la prophylaxie primaire de la pneumocystose et de la toxoplasmose, ainsi que l’accès précoce et généralisé aux cART, le taux de décès par ces IO est bas (0,4 %) dans les pays industrialisés [12]. En Afrique du Sud, le décès est estimé à 1 % [8]. Les infections à mycobactéries atypiques (MAC), sont responsables de 9 % de décès en France [7] et 12,8 % aux États-Unis [13] contre 2 % dans notre étude. Cela pourrait être expliqué par le fait que le diagnostic des MAC ne se fait pas en routine dans notre contexte. Quant aux cancers classant sida, selon une étude menée en France, le décès par sida représen- tait 47 % des causes de mortalité dont 50 % étaient des cancers classant sida [7], occupant ainsi la première position, contra- irement à notre étude ou ces cancers représentaient 10 % des décès. Les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) étaient la première cause de décès dû au sida (23 %) dans une enquête française [10,12]. Dans notre étude, les lymphomes étaient responsables de décès dans 3 % des cas. Le décès par la maladie de Kaposi (MK) est passé de 15,6 à 2,8 % dans les pays industrialisés [9] contre 6 % dans notre étude. En France, le décès par cancer du col de l’utérus est estimé à 1 % [7], en Afrique du Sud le taux de décès était de 0,94 % [8]. Dans notre contexte, le taux de décès par cancer du col rejoint celui

e389 Article original

T a b l e a u I I

Répartition des causes responsables du décès

Causes du décès Nombre Pourcentage (%)

Tuberculose 32 35

Cryptosporidiose 17 19

Cryptococcose neuroméningée 12 13

Toxoplasmose cérébrale 8 9

Sarcome de Kaposi 5 6

Lymphome malin non hodgkinien 2 2

Mycobactériose atypique 2 2

Lymphome cérébral 1 1

Aspergillose disséminée 1 1

Cancer du Col 1 1

Syndrome cachectique lié au VIH 1 1

IRIS 6 7

Hépatite virale C 2 2

Cancer du sein 1 1

Total 91 100

retrouvé dans la littérature avec un taux de 1 %. La survenue d’un IRIS est un des cofacteurs de la mortalité élevée observée dans les premiers mois après la mise sous antirétroviraux dans les cohortes des patients vivants avec le VIH dans des pays à ressources limitées [14]. Selon Macpherson et al., le décès par IRIS est survenu dans 17 % des cas dont 35,7 % par tuberculose extrapulmonaire et 24,2 % par tuberculose pulmonaire [8].

Selon notre étude, le décès par IRIS était survenu chez six patients (7 %). Dans les pays industrialisés, on note une augmentation du décès en rapport avec des cancers non classant sida et non liés aux hépatites (11 à 17 %), une augmentation plus modérée des hépatopathies (13 à 15 % dont l’hépatite C 11 % et l’hépatite B 2 %), des atteintes cardiovasculaires (7 à 8 %), des suicides (4 à 5 %) et des overdoses [13,15,16]. Des études ont montré que les compli- cations cardiovasculaires étaie la troisième cause de décès des patients infectés par le VIH, après les causes sida et infec- tieuses, carcinologiques et hépatiques [17,18]. Dans notre étude, aucun décès par complications cardiovasculaires n’a été décrit et le décès par des événements non classant sida

était rare. Cela pourrait être expliqué par le fait que la généra- lisation des antirétroviraux n’a eu lieu qu’en 2003. Nous allons probablement, avec le vieillissement des personnes vivant avec le VIH, être confrontés à ces complications dans un futur très proche.

Malgré le caractère rétrospectif de ce travail, avec ses limites notamment l’absence de données concernant les perdus de vue et l’absence de réalisation des études autopsiques, ces résultats nous ont conduit, d’une part, à renforcer le dépistage de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH et à adopter la chimioprophylaxie de la tuberculose et, d’autres part, à mettre en place une stratégie nationale pour le test de dépistage du VIH à l’initiative du soignant. Une collaboration entre le programme national de lutte contre la tuberculose et de celui de lutte contre le sida a été mise en place, afin d’améliorer la prévention, le dépistage, le diagnostic et la prise en charge de la coinfection VIH/tuberculose.

Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Références

[1] Bozzette SA, Ake CF, Tam HK, Phippard A, Cohen D, Scharestein DO et al. Long-term survival and serious cardiovascular events in HIV-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:338-41.

[2] Global report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2010 www.unaids.og.

[3] Admou B, Elharti E, Oumzil H, Addebbous A, Amine M, Zahlane K et al. Clinical and immunological status of a newly diagnosed HIV positive population in Marrakech, Mor- occo. Afr Health Sci 2010;10(4):325-31.

[4] Mocroft A, Brettle R, Kirk O, Blaxhult A, Parkin JM, Antunes F et al. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. AIDS 2002;16:1663-71.

[5] Mermin J, Were W, Ekwaru JP, Moore D, Downing R, Behumbiize P et al. Mortality in HIV-infected Ugandan adults receiving anti- retroviral treatment and survival of their HIV- uninfected children: a prospective cohort study. Lancet 2008;371:752-9.

[6] Losina E, Figueroa P, Duncan J, Divi N, Wolf LL, Hirschhorn LR et al. HIV morbidity and mortality in Jamaica: analysis of national surveillance data, 1993–2005. Int J Infect Dis 2008;12(2):132-8.

[7] Lewden C, May T, Rosenthal E, Burty C, Bonnet F, Costagliola D et al. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: the Mortalite´

2000 and 2005 surveys (ANRS EN 19 and

Mortavic). J Acquir Immune Defic Syndr 2008;48(5):590-8.

[8] Macpherson P, Moshabela M, Martinson N, Pronyk P. Mortality and loss to follow-up among HAART initiators in rural South Africa.

Trans R Soc Trop Med Hyg 2009;103(6):588- 93.

[9] Louie JK, Hsu LC, Osmond DH, Katz MH, Schwarcz SK. Trends in Causes of death among persons with acquired immunodefi- ciency syndrome in the era of highly active antiretroviral therapy, San Francisco, 1994–

1998. J Infect Dis 2002;186:1023-7.

[10] Lewden C, Salmon D, Morlat P, Bévilacqua S, Bonnet F, Héripret L et al. Causes of death among human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults in the era of potent antiretroviral therapy: emerging role of hepatitis and cancers, persistent role of AIDS.

Int J Epidemiol 2005;34:121-30.

[11] Lee YC, Wang JT, Sun HY, Chen YC. Compar- aisons of clinical features and mortality of cryptococcal meningitis between patients with and without human immunodeficiency virus infection. J Microbiol Immunol Infect 2011 doi:10.1016/j.jmii.2010.08.011.

[12] May T, Lewden C, Bonnet F, Héripret L, Bevilacqua S, Jougla E et al. Causes et caracte´ristiques des de´ce`s des patients infecte´s par le VIH-1, en succe`s immunoviro- logique sous traitement antire´troviral. Presse Med 2004;33:1487-92.

[13] Crum NF, Riffenburgh RH, Wegner S, Agan BK, Tasker SA, Spooner KM et al. Compa-

risons of causes of death and mortality rates among HIV-infected persons, analysis of the pre-, early and late Highly Active Antiretro- viral Therapy (HAART) Eras. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;41:194-200.

[14] Braitstein P, Brinkhof MW, Dabis F, Schechter M, Boulle A, Miotti P et al. Antiretroviral Therapy in Lower Income Countries (ART- LINC) Collaboration. Mortality of HIV-1-in- fected patients in the first year of antire- troviral therapy: comparison between low- income and high-income countries. Lancet 2006;367:817-24.

[15] Sackoff JE, Hanna DB, Pfeiffer MR, Torian LV.

Causes of death among persons with AIDS in the era of highly active. Antiretroviral therapy: New York City. Ann Intern Med 2006;145:397-406.

[16] Valdez H, Chowdhry TK, Asaad R, Woolley IJ, Davis T, Davidson R et al. Changing spectrum of mortality due to human immunodeficiency virus: analysis of 260 deaths during 1995–

1999. Clin Infect Dis 2001;32(15):1487-93.

[17] Gill J, May M, Lewden C, Saag M, Mugavero M, Reiss P et al. Causes of death in HIV-1- infected patients treated with antiretroviral therapy, 1996–2006: collaborative analysis of 13 HIV cohort studies. Clin Infect Dis 2010;50(10):1387-96.

[18] Leone S, Gregis G, Quinzan G, Velenti D,

Cologni G, Ravasio V et al. Causes of death

and risk factors among HIV-infected persons

in the HAART era: analysis of a large urban

cohort. Infection 2011;39(1):13-20.