MEDICAMENTS DES MEDICAMENTS DES
CARDIOPATHIES CARDIOPATHIES
CONGENITALES CONGENITALES
DIU RCC
DIU RCC - - Bordeaux Bordeaux
Dr JB MOUTON
Dr JB MOUTON
PRINCIPES GENERAUX PRINCIPES GENERAUX
• Pharmacocinétique (absorption,
distribution, élimination) influencée par :
– Age, sexe, poids, taille, SC…
– Type de cardiopathie et statut cardiovasculaire – Fonction rénale
– Fonction hépatique – Fonction digestive
– Traitement(s) associé(s)
– …
DISTRIBUTION DISTRIBUTION
•• La taille des compartiments «La taille des compartiments « hydriqueshydriques »» et et
«« adipeuxadipeux »»
•• Les volumes de distribution relativement plus Les volumes de distribution relativement plus éélevlevéés s que chez l'adulte expliquent la n
que chez l'adulte expliquent la néécessitcessitéé d'administrer d'administrer des doses de charge plus importantes
des doses de charge plus importantes
Nouveau né 1 an 4 ans Puberté Adulte
Eau totale (% ) 75 60 60
Eau extracellulaire (% ) 45 25 15/20 20
Eau cellulaire (% ) 33 35 40
G raisses 15 25 10 18 16/18
PARTICULARITES PARTICULARITES
PHARMACOCINETIQUES
PHARMACOCINETIQUES
PARTICULARITES PARTICULARITES
PHARMACOCINETIQUES PHARMACOCINETIQUES
La liaison aux prot
La liaison aux prot é é ines plasmatiques ines plasmatiques
• • La fraction libre est plus importante au cours de La fraction libre est plus importante au cours de la premi
la premi è è re ann re ann é é e de vie (moindre concentration e de vie (moindre concentration en prot
en prot é é ines plasmatiques). ines plasmatiques).
• • La fraction libre est La fraction libre est à à l'origine des effets l'origine des effets
b b é é n n é é fiques et ind fiques et ind é é sirables qui risquent d'être sirables qui risquent d'être major
major é é s. s.
PARTICULARITES PARTICULARITES
PHARMACOCINETIQUES PHARMACOCINETIQUES
•METABOLISATION
Des voies métaboliques différentes :
•Nombreuses voies de transformation métabolique apparaissent plus importantes chez le nourrisson que chez l'adulte après qu'elles aient été plus
faibles chez le nouveau né (diazépam, théophylline).
•Les variations au cours de la maturation peuvent être modifiées par induction, in utero, de l'activité de certaines voies métaboliques par des
xénobiotiques auxquels la mère a été exposée:
phénobarbital, phénytoïne, héroïne….
É É limination des substances limination des substances
MEDICAMENTS DES MEDICAMENTS DES
CARDIOPATHIES CARDIOPATHIES
CONGENITALES
CONGENITALES
MEDICAMENTS MEDICAMENTS
• • PGE1 PGE1
• • Anticoagulants Anticoagulants
• • Antiagr Antiagr é é gants gants
• • Anti Anti - - arythmiques arythmiques
• • Traitement de l Traitement de l ’ ’ insuffisance cardiaque insuffisance cardiaque
• • Inotropes Inotropes
• • Traitement de l Traitement de l ’ ’ HTAP HTAP
LA PROSTINE LA PROSTINE
• La prostaglandine E1 (PROSTINE VR) est administrée dans les cardiopathies
ductodépendantes.
• Posologie : dose minimale efficace!
• On utilise toujours le même volume :
– 1 amp /100 ml → 1.2ml/kg/h=0.1µ/kg/min
• Ne rien perfuser d’autre sur la voie
veineuse, pas de bolus.
LA PROSTINE LA PROSTINE
Précautions d’emploi des PGE1 - Effets secondaires :
• Apnée : en début de traitement (petit poids, DR associée) moins fréquente aux petites doses
– Traitement : Matériel de ventilation, Caféine, Doxapram
• Douleur : effet secondaire majeur, dose dépendant.
Prévention et prise en charge adapté+++
• Œdèmes : participent à la douleur - Si importants : Lasilix 1mg/kg
• Fièvre : Fréquente en début de traitement
• Troubles digestifs …
Anticoagulants Anticoagulants - -
Antiagr
Antiagr é é gants gants
• Dans quelles indications en post-op?
• Pendant combien de temps?
• Switch anticoagulant-antiagrégant
Anti coagulation : H
Anti coagulation : H é é parine parine
Pharmacologie
• Co-facteur de la AT III: inhibe les facteurs IIa et Xa (IXa, XIa, XIIa)
• Administration parentérale exclusive Indications :
• postopératoire :
– prothèses valvulaires mécaniques (relai précoce par AVK) – prothèses biologiques gauches et droites (relai précoce par
AAP)
– DCPP (relai précoce par AAP) et DCPT(relai précoce par AVK si fenestration)
– Anastomoses systémico-pulmonaires (relai précoce par AAP) – Chirurgie coronaire
• Hors contexte chirurgical :
– Thromboses artérielles et veineuses
– Prévention des thromboses dans les bas débits (CMD) – Anévrysmes coronaires du Kawasaki
Anti coagulation : H
Anti coagulation : H é é parine parine
Contre-indications :
• Tout syndrome hémorragique extériorisé ou non
• HTA sévère non contrôlée
• Maladie hémorragique constitutionnelle
• Antécédent de thrombopénie à l'héparine Non indications et situations à risque :
• Endocardite bactérienne sauf en cas de complication thromboembolique contemporaine
• Epanchement péricardique postopératoire
• Décubitus prolongé
Anti coagulation : H
Anti coagulation : H é é parine parine
Modalités d'administration
• Traitement curatif :
– HNF: dose de charge 100UI/kg (pour anticoagulation immédiate) puis 500UI/kg/j IV - But : TCA entre 2 et 3T et anti Xa 0.2 à 0.4UI/ml
– Héparine de bas poids moléculaire : en 2 injections quotidiennes sous cutanées LOVENOX : 1 mg/kg/12 h en SC soit 100UI/kg/12h -mesure de l'activité anti- Xa entre 0,5 et 1 UI/ml
• Traitement préventif
– Héparine de bas poids moléculaire : 1 injection sous- cutanée par jour
2.5 - 4.5
• Propriétés de « l’anticoagulant idéal »
– Vaste fenêtre thérapeutique
– Réaction prévisible à l’anticoagulant – Aucun effet secondaire grave
– Aucunes ou peu d’interactions médicamenteuses
– Facilité d’administration (oralement, une fois par jour) – Suivi en laboratoire non requis mais disponible
– Réversion rapide et prévisible avec un antidote – Abordable…
L L ’ ’ anticoagulant id anticoagulant id é é al al
LES NOUVEAUX
LES NOUVEAUX
ANTICOAGULANTS
ANTICOAGULANTS
DÉBUT TF/Vlla
PROPAGATION
TTP 889 Protéine C Drotrecogin-αααα sTM
fondaparinux idraparinux rivaroxaban apixaban edoxaban LY 517717 DU-176B
ACTIVITÉ DE LA
THROMBINE Fibrinogène Fibrine
Dabigatran
X IX
Vllla IXa
Va Xa
ll
lla
NAPc2 fVIIai ÉTAPES DE LA
COAGULATION
CASCADE DE LA
COAGULATION ANTICOAGULANT
Nouveaux anticoagulants
Nouveaux anticoagulants Nouveaux anticoagulants
• Peu de recul actuellement …
• Aucune étude chez l’enfant…
LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS
PLAQUETTAIRES
PLAQUETTAIRES
PLAQUETTAIRES
PLAQUETTAIRES
PLAQUETTAIRES
PLAQUETTAIRES
PLAQUETTAIRES
PLAQUETTAIRES
Antiagr
Antiagr é é gants plaquettaires gants plaquettaires
Indications
• Shunts prothétiques type Blalock,
• Prothèses tubulées en position VD-AP valvées ou non valvées ou aortique
• Anomalies coronaires : Maladie de Kawasaki, sténoses coronaires postopératoires, maladie coronaire du greffon
• Stents vasculaires, prothèses de CIA ou de CIV
• HTAP primitive en cas de contre-indication aux anticoagulants Modalités et posologie : ASPIRINE à posologie invariable :
• Nourrissons de moins de 1 an : 50 mg/j soit un demi sachet à 100 mg/j
• Nourrissons de plus de 1 an : 100 mg/j soit 1 sachet à 100 mg/j
LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS
PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES
Conduite Conduite Conduite Conduite Conduite Conduite Conduite
Conduite àààà àààà tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie
• Durée d’efficacité 10 jours (durée de vie des plaquettes)
• Chirurgie possible après 5 à 7 jours : 50 à 70 % des plaquettes sont fonctionnelles.
• En cas de chirurgie urgente hémostase très soigneuse.
• Difficulté/ impossibilité d’arrêter le traitement dans les cardiopathies congénitales….
AU REPOS
K+ intracellulaire Na+ extracellulaire DDP -90 à -50 mV
MODIFIENT LES PROPRIETES ELECTROPHYSIOLOGIQUES CARDIAQUES EN AGISSANT SUR LA CINETIQUE TRANSMEMBRANAIRE DES IONS
Antiarythmiques Antiarythmiques
Les anti arythmiques modulent les propriétés
electrophysiologiques cardiaques : modulation de la cinétique transmembranaire des ions.
Classification des anti-arythmiques: Vaughan Williams
Classe I : inhibent le courant entrant sodique rapide, et déprime la phase O du potentiel d'action : « stabilisants de membrane »
- drogues qui allongent le potentiel d'action (quinidine : LONGACOR, SERECOR - disopyramide : RYTHMODAN, EXACOR),
- drogues qui raccourcissent la durée du potentiel d'action (lidocaïne : XILOCAINE - mexilétine : MEXITIL),
- drogues ne modifiant pas la durée du potentiel d'action (flécaïnide :FLECAINE ; propafénone : RYTHMOL - cibenzoline : CIPRALAN)
Classe II : bêta-bloqueurs, dont les effets antiarythmiques sont obtenus grâce à leur action anticatécholaminergique. Diminuent le pente de la phase IV (baisse de la FC NS et conduction du NAV, élévation du seuil de dépolarisation)
Classe III : inhibent la sortie du potassium et prolongent la durée du potentiel d'action.
Prolongent la période réfractaire effective et diminuent la pente de la phase IV (amiodarone : CORDARONE - sotalol : SOTALEX).
Classe IV : inhibiteurs calciques, qui diminuent le courant entrant calcique, (verapamil : ISOPTINE - diltiazem : TILDIEM).
ATP ATP
• Striadyne: 0,5 à 1 mg/kg
• Krenosin: 0,15 à 0,25 mg/kg
• Indications: TSV mal tolérées (IC, dysfonction VG)
– Réduction
– Diagnostic : TSV (type), TV (pas d’effet)
– éviter pour arythmies postop immédiat
• Protocole
– À jeûn
– Vérifier ECHO (thrombus) – Préparer Atropine
– Bolus IV
Digitaliques Digitaliques
• Digoxine soluté pédiatrique 50γ/ml
• Inotrope +, chronotrope -, diminue conduction AV, augmente excitabilité ventriculaire
• Moins utilisée
• Dose:
– Par voie orale: 10γ/kg jour en 2 fois – Par voie IV: 60% de la dose orale
• Elimination rénale++
• Dosage sang non indispensable (sauf si suspicion d’intoxication:
bradycardie, vomissements, arythmies ventriculaires)
• Indications :
– Arythmie SV de type FA ou flutter – Dans l’IC congestive
• Contrindications : arythmie ventriculaire, trouble conduction, hypoK, hyperCA, hypoMg, adaptation dose si IR
PHARMACOCINETIQUE DES DIGITALIQUES PHARMACOCINETIQUE DES DIGITALIQUES
Glucosides digoxine
Spécialités
½ vie
Durée action Excrétion
Biodisponibilité
Volume de distribution
Digoxine
Hemigoxine
30H 4 à 7 j Urines 60%
5.61 l/kg
Persistance des risques vitaux après prise toxique : 36H pour digoxine
INTOXICATION DIGITALIQUE INTOXICATION DIGITALIQUE
Décès par
• Fibrillation ventriculaire : 65 %
• Asystolie prolongée : 25%
• Insuffisance circulatoire sévère : 10%
• Infarctus mésentérique : 5%
Facteurs pronostiques :
• âge > 60 ans
• sexe masculin
• cardiopathie préexistante
• survenue d’un BAV
• dose supposée ingérée
• hyperkaliémie > 4.5 mmol/l Hypokaliémie = facteur aggravant
Adulte : dose > 10 mg Enfant : dose > 4 mg Dosage > 10 ng/ml
DANGER : arrêt cardiaque
• Action récepteurs β1 (cardiaque: cellule nodale et
musculaire, appareil juxta glomérulaire), β 2 (bronche, artérioles musculaire, métabolisme glucidique)
• Effet stabilisant de membrane (quinidine like): courant entrant Na+
• Pharmacocinétique: lipo:hydrosolubilité
• Cardiosélectif/ non cardiosélectif (β1)
• Activité sympathomimétique intrinséque
• Propriété vasodilatatrice (NO ou alpha -)
• Contre indications – Asthme
– Anomalies de conduction
bêta-bloqueurs : inotropes-
chronotropes – dromotropes -
• TSV: Bouveret / WPW
• Syndrome QTL
– Age < 2 ans: propanolol 5 à 7 mg/kg/j
– Age > 2 ans : nadolol (Corgard): 50mg/m²/j
• Arythmie ventriculaire cathécolergique
• Malaise hypoxique (T4F) – Curatif
– Préventif
• HTA (rénine?, β1 rénal)
• MCO ( ↓FC, inotropisme)
• IC (↓MVO2)
bêta bêta - - bloqueurs bloqueurs : indications : indications
Amiodarone Amiodarone
• Cordarone
– Amp injectable 150mg/3ml (50mg/ml) – Cp 200mg, gélules préparées
• Effet: anti-arythmique
– Chrono-, peu ino-(sauf IVD), peu dromo-
• Effets secondaires
– Thyroide – Pulmonaire – Cutané
– oculaire
Amiodarone Amiodarone
Indications :
• Arythmies SV ou V – Sur CHD
– Isolée
– Type: tous
• Arythmies postop ++: JET++
Contre-indications :
• Trouble de conduction AV
• Dysthyroidie
• QTL
• Dose
– Charge: 500mg/m²/j en 1 fois per os, 5mg/kg en IV – Entretien: 250mg/m²/j per os en 1 fois, 2 à 10
mg/kg/24h en IV continu sur VVC Ref
– Prescribing Amiodarone An Evidence-Based Review of Clinical Indications
JAMA. 2007;298(11):1312-1322 Patricia Vassallo, MD
Richard G. Trohman, MD
Amiodarone
Amiodarone
INDICATIONS: TPSV rebelles
L’acétate de flécaïnide: 4 à 6 mg/kg/jour en 2 prises / j , per os
Anti-arythmique de classe Ic, bloqueur canaux sodiques transmembranaires.
Effet « stabilisant de membrane » :
- chronotrope (rythme), dromotrope (vitesse de conduction), inotrope (force de contraction musculaire): NEGATIFS
- Effet proarythmogène (allongement du QRS, perméablité du NAV),
Intoxication rare (0,1 à 0,6% de la totalité des intoxications médicamenteuses) mais grave (22,5% de mortalité)
INTOXICATION
Flécaine
Insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque
• En aigue chez le nouveau-né/nourrisson :
– se manifeste de façon aigue (détresse respiratoire OAP).
– Liée à un obstacle gauche ou à un trouble du rythme rapide.
– Le traitement symptomatique et traitement de la cause.
• IC chronique du nouveau-né/nourrisson :
– par des difficultés alimentaires et une stagnation pondérale.
– Liée aux shunts gauche-droite et aux cardiomyopathies de toute origine.
• IC du grand enfant
– a la même symptomatologie que l’adulte (OAP, dyspnée d’effort, de décubitus, bas débit...)
– En cause le plus souvent une cardiomyopathie primitive ou une dysfonction ventriculaire pour les cardiopathies congénitales opérées.
Insuffisance cardiaque aigu Insuffisance cardiaque aigu ë ë
Le traitement de la cause est débuté simultanément au traitement symptomatique qui comprend :
• Diurétiques par voie intraveineuse
– LASILIX 1mg/kg jusqu’à 3-4 mg/kg 4 à 6 fois par jour…
• Inotropes
• Traitements non médicamenteux : – Restriction hydrique
– Régime normo salé chez les jeunes enfants – La ventilation assistée est un moyen rapide et
efficace de soulager la détresse respiratoire – Ventilation non invasive
• Le traitement des co-morbidités : soutien nutritionnel.
• Inotropes positifs
– Dobutamine – Adrenaline – Dopamine
• Inhibiteurs de la phospho-diesterase
– Milrinone
• Sensibilisateurs au calcium
– levosimendan
INOTROPES INOTROPES
Cnoc Cnoc , bas , bas debit debit , post , post - - CEC CEC
Simdax® levosimendan
Traitement de fond de Traitement de fond de l l ’ ’ insuffisance cardiaque insuffisance cardiaque
• Β-bloquants
• IEC
• Diurétiques
• digitaliques
bêta-bloqueurs
• Principe : action sur la part neurosympathique de l’IC
• Cardensiel : bisoprolol
• Kredex: carvedilol
• Seloken: metoprolol
bêta bêta - - bloqueurs bloqueurs
• Action principale sur le système adrénergique
• Prévention et régression de : – dysfonction myocardique
– remodeling (dilatation et sphéricité ventriculaire) (Sackner-Bernstein JD 1995, Bristow MR 1997, Sabbah HN 1999).
• Autres
– Up régulation beta-récepteurs – Effets anti-arythmiques
– Chronotrope négatif
– Vasodilatation (NO et Récepteur alpha) – Effets antioxydants
Preuves chez l
Preuves chez l ’ ’ enfant enfant
• Activation du système neuro hormonal dans l’IC de l’enfant
• Correlation taux de norépinéphrine et sévérité du tableau clinique.
» Ross AJC 1987
• Effet du carvedilol sur le taux circulant de norépinéphrine
» Giardini CTY 2003
Preuves chez l
Preuves chez l ’ ’ enfant enfant
• Pharmacocinétique de l’enfant ≠adulte
• Schéma carvedilol
• Nécessité de dose plus important rapportée à la SC
» Laer Am Heart J 2002
» Albers british journal of clinical pharmacology 2008
Preuves chez l
Preuves chez l ’ ’ enfant enfant
• Peu d’études bien « designées » et résultats contradictoires
– 22 pts (3mois-10ans) CMD NYHA4:
carvedilol+
• Azeka JACC 2002
– 20pts >3mois IC sur shunt GD: propranolol+
• Buchhorn IJC 2001
– 161pts (3mois-17ans) IC causes variées 71%
en stade 2 NYHA: carvedilol –
• Shaddy JAMA 2007
B B é é ta ta – – bloqueurs bloqueurs
• QUESTIONS
– Quand débuter ?
– Indications dans les CC ?
• Dose et protocole
– Carvedilol: 0.4 mg/kg/j à 0.8mg/kg/j en 2 prises/j (shaddy JAMA 2007)
– Augmentation par paliers de 10j
– Débuter à 0,1mg/kg/j puis doubler la dose à chaque pallier
– Surveillances TA, FC, ECG à chaque palier en HJ
B B é é ta ta – – bloqueurs bloqueurs autres indications autres indications
• Malaise hypoxique (Fallot)
– Effet bradycardie et relaxation spasme infundibulum
– Traitement curatif et préventif – Propanolol (Avlocardyl)
– Dose
• 1 à 3 mg/kg/j, per os: en prévention
• 1 mg/kg per os ou 0,1mg/kg en IV lent: ttt curatif
IEC IEC
IEC IEC
– Captopril – Enalapril – perindopril
• Doses
– Captopril 1 à 3 mg/kg/j en 3 fois/j – Enalapril 0,2 à 0,3 mg/kg/j en 1 fois/j – Perindopril 1mg/10kg
• Administration: voie orale
• Effets secondaires
– Rein : éviter chez le NN – Kaliémie
– Toux
Bengur AR Circulation 1991
CMD: effet+++
Baisse des RVS
Augmentation du DC PAM stable
CMR:effet- Débit inchangé Baisse de la PAM
IEC INDICATIONS IEC INDICATIONS
• Dysfonction myocardique CMD
• Valvulopathies
• Shunts GD (CIV)
• Protection rénale
• HTA
Ross RD. Medical management of chronic heart failure in children.
Am J Cardiovasc Drugs. 2001.
DIURETIQUES DIURETIQUES
• Diurétiques de l’anse
– Furosemide: Lasilix – Bumetanide: Burinex
• Indications: IC congestive
• Administration
– Per os, IVD, IV continu – Dose:
0,5 à 10mg/kg/j (Lasilix)
0,1mg/kg/dose (Burinex)
DIURETIQUES DIURETIQUES
• Spironolactone
– Épargneur potassique
– Effet propre prévention fibrose et protection myocardique dans les dysfonctions
myocardiques – Indications
• Cardiomyopathie chronique
• Traitement Lasilix > 1mg/kg/j
• IC avec épanchements séreux et 3ème secteur++
• Spironolactone
– Dose : 2 à 5 mg/kg/j, soit per os 1 fois/j, soit IV 1 à 3 fois/ jour
– Administration
• Per os: Aldactone
• IV: Soludactone
– Contre indications
• hyperK
• IR, oligurie
DIURETIQUES
DIURETIQUES
DIURETIQES DIURETIQES
• Spironolactone
– Dose : 2 à 5 mg/kg/j, soit per os 1 fois/j, soit IV 1 à 3 fois/ jour
– Administration
• Per os: Aldactone
• IV: Soludactone
– Contre indications
• hyperK
• IR, oligurie
Procoralan
Procoralan ® ® - - ivabradine ivabradine
• L’ivabradine agit en réduisant la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant
pacemaker If des cellules du noeud sinusal, canal qui porte un courant Na+ et K+ entrant dans les cellules du noeud sinusal.
• N’ affecter les autres fonctions cardiaques (contractilité, conduction, excitabilité).
• Contre-indiqué chez la femme enceinte (des effets tératogènes) et chez la femme allaitante car excrété dans le lait maternel.
