Médicaments des cardiopathies congénitales X Iriart bis  (1.03 Mo)

MEDICAMENTS DES MEDICAMENTS DES CARDIOPATHIES CARDIOPATHIES

CONGENITALES CONGENITALES

DIU RCC

DIU RCC - - Bordeaux Bordeaux Dr JB MOUTON Dr JB MOUTON

PRINCIPES GENERAUX PRINCIPES GENERAUX

• Pharmacocinétique (absorption, distribution, élimination) influencée par :

– Type de cardiopathie et statut cardiovasculaire – Fonction rénale

– Fonction hépatique – Fonction digestive – Traitement(s) associé(s) – …

DISTRIBUTION DISTRIBUTION

•• La taille des compartiments «La taille des compartiments «hydriqueshydriques»»et et

«

«adipeuxadipeux»»

•

• Les volumes de distribution relativement plus éLes volumes de distribution relativement plus élevlevéés s que chez l'adulte expliquent la n

que chez l'adulte expliquent la néécessitcessitééd'administrer d'administrer des doses de charge plus importantes

des doses de charge plus importantes

Nouveau né 1 an 4 ans Puberté Adulte

Eau totale (% ) 75 60 60

Eau extracellulaire (% ) 45 25 15/20 20

Eau cellulaire (% ) 33 35 40

G raisses 15 25 10 18 16/18

PARTICULARITES PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES

PHARMACOCINETIQUES PARTICULARITES PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES PHARMACOCINETIQUES

La liaison aux prot

La liaison aux protééines plasmatiquesines plasmatiques

•

• La fraction libre est plus importante au cours de La fraction libre est plus importante au cours de la premi

la premièère annre annéée de vie (moindre concentration e de vie (moindre concentration en prot

en protééines plasmatiques).ines plasmatiques).

•

• La fraction libre est àLa fraction libre est àl'origine des effets l'origine des effets b

béénnééfiques et indfiques et indéésirables qui risquent d'être sirables qui risquent d'être major

majoréés.s.

PARTICULARITES PARTICULARITES PHARMACOCINETIQUES PHARMACOCINETIQUES

•METABOLISATION

Des voies métaboliques différentes :

•Nombreuses voies de transformation métabolique apparaissent plus importantes chez le nourrisson que chez l'adulte après qu'elles aient été plus faibles chez le nouveau né (diazépam, théophylline).

•Les variations au cours de la maturation peuvent être modifiées par induction, in utero, de l'activité de certaines voies métaboliques par des

xénobiotiques auxquels la mère a été exposée:

phénobarbital, phénytoïne, héroïne….

Élimination des substances É limination des substances

MEDICAMENTS DES MEDICAMENTS DES

CARDIOPATHIES CARDIOPATHIES

CONGENITALES CONGENITALES

MEDICAMENTS MEDICAMENTS

• • PGE1 PGE1

• • Anticoagulants Anticoagulants

• • Antiagr Antiagré égants gants

• • Anti Anti- -arythmiques arythmiques

• • Traitement de l Traitement de l’ ’insuffisance cardiaque insuffisance cardiaque

• • Inotropes Inotropes

• • Traitement de l Traitement de l’ ’HTAP HTAP

LA PROSTINE LA PROSTINE

• La prostaglandine E1 (PROSTINE VR) est administrée dans les cardiopathies

ductodépendantes.

• Posologie : dose minimale efficace!

• On utilise toujours le même volume :

• Ne rien perfuser d’autre sur la voie veineuse, pas de bolus.

LA PROSTINE LA PROSTINE

Précautions d’emploi des PGE1 - Effets secondaires :

• Apnée : en début de traitement (petit poids, DR associée) moins fréquente aux petites doses

– Traitement : Matériel de ventilation, Caféine, Doxapram

• Douleur : effet secondaire majeur, dose dépendant.

Prévention et prise en charge adapté+++

• Œdèmes : participent à la douleur - Si importants : Lasilix 1mg/kg

• Fièvre : Fréquente en début de traitement

• Troubles digestifs …

Anticoagulants Anticoagulants - -

Antiagr

Antiagré égants gants

• Dans quelles indications en post-op?

• Pendant combien de temps?

• Switch anticoagulant-antiagrégant

Anti coagulation : H

Anti coagulation : Hé éparine parine

Pharmacologie

• Co-facteur de la AT III: inhibe les facteurs IIa et Xa (IXa, XIa, XIIa)

• Administration parentérale exclusive Indications :

• postopératoire :

– prothèses valvulaires mécaniques (relai précoce par AVK) – prothèses biologiques gauches et droites (relai précoce par

AAP)

– DCPP (relai précoce par AAP) et DCPT(relai précoce par AVK si fenestration)

– Anastomoses systémico-pulmonaires (relai précoce par AAP) – Chirurgie coronaire

• Hors contexte chirurgical :

– Thromboses artérielles et veineuses

– Prévention des thromboses dans les bas débits (CMD) – Anévrysmes coronaires du Kawasaki

Anti coagulation : H

Anti coagulation : Hé éparine parine

Contre-indications :

• Tout syndrome hémorragique extériorisé ou non

• HTA sévère non contrôlée

• Maladie hémorragique constitutionnelle

• Antécédent de thrombopénie à l'héparine Non indications et situations à risque :

• Endocardite bactérienne sauf en cas de complication thromboembolique contemporaine

• Epanchement péricardique postopératoire

• Décubitus prolongé

Anti coagulation : H

Anti coagulation : Hé éparine parine

Modalités d'administration

• Traitement curatif :

– HNF: dose de charge 100UI/kg (pour anticoagulation immédiate) puis 500UI/kg/j IV - But : TCA entre 2 et 3T et anti Xa 0.2 à 0.4UI/ml

– Héparine de bas poids moléculaire : en 2 injections quotidiennes sous cutanées LOVENOX : 1 mg/kg/12 h en SC soit 100UI/kg/12h -mesure de l'activité anti- Xa entre 0,5 et 1 UI/ml

• Traitement préventif

– Héparine de bas poids moléculaire : 1 injection sous- cutanée par jour

2.5 - 4.5

• Propriétés de « l’anticoagulant idéal »

– Vaste fenêtre thérapeutique – Réaction prévisible à l’anticoagulant – Aucun effet secondaire grave

– Aucunes ou peu d’interactions médicamenteuses – Facilité d’administration (oralement, une fois par jour) – Suivi en laboratoire non requis mais disponible – Réversion rapide et prévisible avec un antidote – Abordable…

L’ L ’anticoagulant id anticoagulant idé éal al

LES NOUVEAUX

LES NOUVEAUX

ANTICOAGULANTS

ANTICOAGULANTS

DÉBUT ^TF/Vlla

PROPAGATION

TTP 889 Protéine C Drotrecogin-αααα sTM fondaparinux idraparinux rivaroxaban apixaban edoxaban LY 517717 DU-176B

ACTIVITÉ DE LA

THROMBINE Fibrinogène Fibrine

Dabigatran

X IX

IXa Vllla Va Xa

ll

lla

NAPc2 fVIIai ÉTAPES DE LA

COAGULATION

CASCADE DE LA

COAGULATION ANTICOAGULANT

Nouveaux anticoagulants Nouveaux anticoagulants Nouveaux anticoagulants

• Peu de recul actuellement …

• Aucune étude chez l’enfant…

LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS

PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES

Antiagr

Antiagré égants plaquettaires gants plaquettaires

Indications

• Shunts prothétiques type Blalock,

• Prothèses tubulées en position VD-AP valvées ou non valvées ou aortique

• Anomalies coronaires : Maladie de Kawasaki, sténoses coronaires postopératoires, maladie coronaire du greffon

• Stents vasculaires, prothèses de CIA ou de CIV

• HTAP primitive en cas de contre-indication aux anticoagulants Modalités et posologie : ASPIRINE à posologie invariable :

• Nourrissons de moins de 1 an : 50 mg/j soit un demi sachet à 100 mg/j

• Nourrissons de plus de 1 an : 100 mg/j soit 1 sachet à 100 mg/j

LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS

PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES PLAQUETTAIRES

Conduite Conduite Conduite Conduite Conduite Conduite Conduite

Conduite àààà àààà tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie tenir en cas de chirurgie

• Durée d’efficacité 10 jours (durée de vie des plaquettes)

• Chirurgie possible après 5 à 7 jours : 50 à 70 % des plaquettes sont fonctionnelles.

• En cas de chirurgie urgente hémostase très soigneuse.

• Difficulté/ impossibilité d’arrêter le traitement dans les cardiopathies congénitales….

AU REPOS K+ intracellulaire Na+ extracellulaire DDP -90 à -50 mV

MODIFIENT LES PROPRIETES ELECTROPHYSIOLOGIQUES CARDIAQUES EN AGISSANT SUR LA CINETIQUE TRANSMEMBRANAIRE DES IONS

Antiarythmiques Antiarythmiques

Les anti arythmiques modulent les propriétés

electrophysiologiques cardiaques : modulation de la cinétique transmembranaire des ions.

Classification des anti-arythmiques: Vaughan Williams

Classe I : inhibent le courant entrant sodique rapide, et déprime la phase O du potentiel d'action : « stabilisants de membrane »

- drogues qui allongent le potentiel d'action (quinidine : LONGACOR, SERECOR - disopyramide : RYTHMODAN, EXACOR),

- drogues qui raccourcissent la durée du potentiel d'action (lidocaïne : XILOCAINE - mexilétine : MEXITIL),

- drogues ne modifiant pas la durée du potentiel d'action (flécaïnide :FLECAINE ; propafénone : RYTHMOL - cibenzoline : CIPRALAN)

Classe II : bêta-bloqueurs, dont les effets antiarythmiques sont obtenus grâce à leur action anticatécholaminergique. Diminuent le pente de la phase IV (baisse de la FC NS et conduction du NAV, élévation du seuil de dépolarisation)

Classe III : inhibent la sortie du potassium et prolongent la durée du potentiel d'action.

Prolongent la période réfractaire effective et diminuent la pente de la phase IV (amiodarone : CORDARONE - sotalol : SOTALEX).

Classe IV : inhibiteurs calciques, qui diminuent le courant entrant calcique, (verapamil : ISOPTINE - diltiazem : TILDIEM).

ATP ATP

• Striadyne: 0,5 à 1 mg/kg

• Krenosin: 0,15 à 0,25 mg/kg

• Indications: TSV mal tolérées (IC, dysfonction VG) – Réduction

– Diagnostic : TSV (type), TV (pas d’effet)

–éviter pour arythmies postop immédiat

• Protocole – À jeûn

– Vérifier ECHO (thrombus) – Préparer Atropine – Bolus IV

Digitaliques Digitaliques

• Digoxine soluté pédiatrique 50γ/ml

• Inotrope +, chronotrope -, diminue conduction AV, augmente excitabilité ventriculaire

• Moins utilisée

• Dose:

– Par voie orale: 10γ/kg jour en 2 fois – Par voie IV: 60% de la dose orale

• Elimination rénale++

• Dosage sang non indispensable (sauf si suspicion d’intoxication:

bradycardie, vomissements, arythmies ventriculaires)

• Indications :

– Arythmie SV de type FA ou flutter – Dans l’IC congestive

• Contrindications : arythmie ventriculaire, trouble conduction, hypoK, hyperCA, hypoMg, adaptation dose si IR

PHARMACOCINETIQUE DES DIGITALIQUES PHARMACOCINETIQUE DES DIGITALIQUES

Glucosides digoxine

Spécialités

½ vie Durée action Excrétion Biodisponibilité Volume de distribution

Digoxine Hemigoxine 30H 4 à 7 j Urines 60%

5.61 l/kg Persistance des risques vitaux après prise toxique :

36H pour digoxine

INTOXICATION DIGITALIQUE INTOXICATION DIGITALIQUE

Décès par

• Fibrillation ventriculaire : 65 %

• Asystolie prolongée : 25%

• Insuffisance circulatoire sévère : 10%

• Infarctus mésentérique : 5%

Facteurs pronostiques:

• âge > 60 ans

• sexe masculin

• cardiopathie préexistante

• survenue d’un BAV

• dose supposée ingérée

• hyperkaliémie > 4.5 mmol/l Hypokaliémie = facteur aggravant

Adulte : dose > 10 mg Enfant : dose > 4 mg Dosage > 10 ng/ml

DANGER : arrêt cardiaque

• Action récepteurs β1 (cardiaque: cellule nodale et musculaire, appareil juxta glomérulaire), β2 (bronche, artérioles musculaire, métabolisme glucidique)

• Effet stabilisant de membrane (quinidine like): courant entrant Na+

• Pharmacocinétique: lipo:hydrosolubilité

• Cardiosélectif/ non cardiosélectif (β1)

• Activité sympathomimétique intrinséque

• Propriété vasodilatatrice (NO ou alpha -)

• Contre indications – Asthme

– Anomalies de conduction

bêta-bloqueurs : inotropes- chronotropes – dromotropes -

• TSV: Bouveret / WPW

• Syndrome QTL

– Age < 2 ans: propanolol 5 à 7 mg/kg/j – Age > 2 ans : nadolol (Corgard): 50mg/m²/j

• Arythmie ventriculaire cathécolergique

• Malaise hypoxique (T4F) – Curatif

– Préventif

• HTA (rénine?, β1 rénal)

• MCO ( ↓FC, inotropisme)

• IC (↓MVO2)

bêta- bêta -bloqueurs bloqueurs : indications : indications

Amiodarone Amiodarone

• Cordarone

– Amp injectable 150mg/3ml (50mg/ml) – Cp 200mg, gélules préparées

• Effet: anti-arythmique

– Chrono-, peu ino-(sauf IVD), peu dromo-

• Effets secondaires – Thyroide – Pulmonaire – Cutané – oculaire

Amiodarone Amiodarone

Indications :

• Arythmies SV ou V – Sur CHD – Isolée – Type: tous

• Arythmies postop ++: JET++

Contre-indications :

• Trouble de conduction AV

• Dysthyroidie

• QTL

• Dose

– Charge: 500mg/m²/j en 1 fois per os, 5mg/kg en IV – Entretien: 250mg/m²/j per os en 1 fois, 2 à 10

mg/kg/24h en IV continu sur VVC Ref

– Prescribing Amiodarone An Evidence-Based Review of Clinical Indications

JAMA. 2007;298(11):1312-1322 Patricia Vassallo, MD

Richard G. Trohman, MD

Amiodarone

Amiodarone

L’acétate de flécaïnide: 4 à 6 mg/kg/jour en 2 prises / j , per os Anti-arythmique de classe Ic, bloqueur canaux sodiques transmembranaires.

Effet « stabilisant de membrane » :

- chronotrope (rythme), dromotrope (vitesse de conduction), inotrope (force de contraction musculaire): NEGATIFS

- Effet proarythmogène (allongement du QRS, perméablité du NAV),

Intoxication rare (0,1 à 0,6% de la totalité des intoxications médicamenteuses) mais grave (22,5% de mortalité)

INTOXICATION

Flécaine

Insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque

• En aigue chez le nouveau-né/nourrisson : – se manifeste de façon aigue (détresse respiratoire OAP).

– Liée à un obstacle gauche ou à un trouble du rythme rapide.

– Le traitement symptomatique et traitement de la cause.

• IC chronique du nouveau-né/nourrisson :

– par des difficultés alimentaires et une stagnation pondérale.

– Liée aux shunts gauche-droite et aux cardiomyopathies de toute origine.

• IC du grand enfant

– a la même symptomatologie que l’adulte (OAP, dyspnée d’effort, de décubitus, bas débit...)

– En cause le plus souvent une cardiomyopathie primitive ou une dysfonction ventriculaire pour les cardiopathies congénitales opérées.

Insuffisance cardiaque aigu Insuffisance cardiaque aiguë ë

Le traitement de la cause est débuté simultanément au traitement symptomatique qui comprend :

• Diurétiques par voie intraveineuse

– LASILIX 1mg/kg jusqu’à 3-4 mg/kg 4 à 6 fois par jour…

• Inotropes

• Traitements non médicamenteux : – Restriction hydrique

– Régime normo salé chez les jeunes enfants – La ventilation assistée est un moyen rapide et

efficace de soulager la détresse respiratoire – Ventilation non invasive

• Le traitement des co-morbidités : soutien nutritionnel.

• Inotropes positifs

• Inhibiteurs de la phospho-diesterase

• Sensibilisateurs au calcium

INOTROPES INOTROPES Cnoc

Cnoc, bas , bas debit debit, post , post- -CEC CEC

Simdax® levosimendan Traitement de fond de Traitement de fond de l’ l ’insuffisance cardiaque insuffisance cardiaque

• Β-bloquants

• IEC

• Diurétiques

• digitaliques

bêta-bloqueurs

• Principe : action sur la part neurosympathique de l’IC

• Cardensiel : bisoprolol

• Kredex: carvedilol

• Seloken: metoprolol

bêta- bêta -bloqueurs bloqueurs

• Action principale sur le système adrénergique

• Prévention et régression de : – dysfonction myocardique

– remodeling (dilatation et sphéricité ventriculaire) (Sackner-Bernstein JD 1995, Bristow MR 1997, Sabbah HN 1999).

• Autres

– Up régulation beta-récepteurs – Effets anti-arythmiques – Chronotrope négatif

– Vasodilatation (NO et Récepteur alpha) – Effets antioxydants

Preuves chez l

Preuves chez l’ ’enfant enfant

• Activation du système neuro hormonal dans l’IC de l’enfant

• Correlation taux de norépinéphrine et sévérité du tableau clinique.

» Ross AJC 1987

• Effet du carvedilol sur le taux circulant de norépinéphrine

» Giardini CTY 2003

Preuves chez l

Preuves chez l’ ’enfant enfant

• Pharmacocinétique de l’enfant ≠adulte

• Schéma carvedilol

• Nécessité de dose plus important rapportée à la SC

» Laer Am Heart J 2002

» Albers british journal of clinical pharmacology 2008

Preuves chez l

Preuves chez l’ ’enfant enfant

• Peu d’études bien « designées » et résultats contradictoires

– 22 pts (3mois-10ans) CMD NYHA4:

carvedilol+

• Azeka JACC 2002

– 20pts >3mois IC sur shunt GD: propranolol+

• Buchhorn IJC 2001

– 161pts (3mois-17ans) IC causes variées 71%

en stade 2 NYHA: carvedilol –

• Shaddy JAMA 2007

B B éta é ta– –bloqueurs bloqueurs

• QUESTIONS – Quand débuter ? – Indications dans les CC ?

• Dose et protocole

– Carvedilol: 0.4 mg/kg/j à 0.8mg/kg/j en 2 prises/j (shaddy JAMA 2007)

– Augmentation par paliers de 10j

– Débuter à 0,1mg/kg/j puis doubler la dose à chaque pallier

– Surveillances TA, FC, ECG à chaque palier en HJ

B

Bé éta ta– –bloqueurs bloqueurs autres indications autres indications

• Malaise hypoxique (Fallot)

– Effet bradycardie et relaxation spasme infundibulum

– Traitement curatif et préventif – Propanolol (Avlocardyl) – Dose

• 1 à 3 mg/kg/j, per os: en prévention

• 1 mg/kg per os ou 0,1mg/kg en IV lent: ttt curatif

IEC IEC

IEC IEC

– Captopril – Enalapril – perindopril

• Doses

– Captopril 1 à 3 mg/kg/j en 3 fois/j – Enalapril 0,2 à 0,3 mg/kg/j en 1 fois/j – Perindopril 1mg/10kg

• Administration: voie orale

• Effets secondaires – Rein : éviter chez le NN – Kaliémie

– Toux

Bengur AR Circulation 1991 CMD: effet+++

Baisse des RVS Augmentation du DC PAM stable

CMR:effet- Débit inchangé Baisse de la PAM

IEC INDICATIONS IEC INDICATIONS

• Dysfonction myocardique CMD

• Valvulopathies

• Shunts GD (CIV)

• Protection rénale

• HTA

Ross RD. Medical management of chronic heart failure in children.

Am J Cardiovasc Drugs. 2001.

DIURETIQUES DIURETIQUES

• Diurétiques de l’anse

• Indications: IC congestive

• Administration

– Per os, IVD, IV continu – Dose:

0,5 à 10mg/kg/j (Lasilix) 0,1mg/kg/dose (Burinex)

DIURETIQUES DIURETIQUES

• Spironolactone

– Effet propre prévention fibrose et protection myocardique dans les dysfonctions myocardiques

– Indications

• Cardiomyopathie chronique

• Traitement Lasilix > 1mg/kg/j

• IC avec épanchements séreux et 3ème secteur++

• Spironolactone

– Dose : 2 à 5 mg/kg/j, soit per os 1 fois/j, soit IV 1 à 3 fois/ jour

– Administration

• Per os: Aldactone

• IV: Soludactone – Contre indications

• hyperK

• IR, oligurie

DIURETIQUES DIURETIQUES

DIURETIQES DIURETIQES

• Spironolactone

– Dose : 2 à 5 mg/kg/j, soit per os 1 fois/j, soit IV 1 à 3 fois/ jour

– Administration

• Per os: Aldactone

• IV: Soludactone – Contre indications

• hyperK

• IR, oligurie

Procoralan

Procoralan® ® - - ivabradine ivabradine

• L’ivabradine agit en réduisant la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If des cellules du noeud sinusal, canal qui porte un courant Na+ et K+ entrant dans les cellules du noeud sinusal.

• N’ affecter les autres fonctions cardiaques (contractilité, conduction, excitabilité).

• Contre-indiqué chez la femme enceinte (des effets tératogènes) et chez la femme allaitante car excrété dans le lait maternel.

Procoralan

Procoralan® ® - - ivabradine ivabradine

• Pas d’étude chez l’enfant…

• Place en réanimation? Pas d’effet béta bloqueur!

– Ralentir une FC en cas d’obstacle sans effet inotrope –

– Dose empirique 0.1à 0.2 mg/kg 2 à 3 fois par jour

– « Nécessité » d’électrodes de stim au cas ou trop efficace (en théorie)

HTAP HTAP

• TTT de première intention

– Inh calciques (test NO positif) – AVK

• TTT spécifique

• En réanimation cf. item.

Et le PARACETAMOL…