LA MALADIE DE CANAVAN A PROPOS D’UN CAS.

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

Mr. Mohamed KARRA

UNIVERSITE MOHAMMED V

1-

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du

CEDOC+Directeur du Médicament Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Decembre 2010

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

*Enseignants Militaires

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah Chef du Service des Ressources Humaines

A Allah

Tout puissant

Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce que je suis devenue

Louanges et remerciements

A mon cher Papa

Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour,

l’estime, le dévouement et le respect que j’ai

toujours eu pour vous.

Rien au monde ne vaut les efforts fournis jour et

nuit pour mon éducation et mon bien être.

Ce travail est le fruit de tes sacrifices que tu as

consentis pour mon éducation et ma formation.

Que le bon Dieu ait ton âme papa chéri...

Je t’aimerai à jamais mon doudou…

A ma chère Maman

Aucun mot, aussi expressif qu’il soit, ne saurait

remercier à sa juste valeur l’être qui a consacré

sa vie à parfaire notre éducation avec un

dévouement inégal associé à beaucoup de

sacrifice.

Vous vous êtes investi à me transmettre le sens de

la responsabilité, de la persévérance et de la

droiture.

Merveilleuse maman j'espère que j'ai été à la

hauteur de vos espérances.

Puisse Dieu vous garder longtemps auprès de

nous et vous bénir infiniment.

A tous les membres de ma famille, mes proches et

mes amis

Je vous dédie ce travail en témoignage de mon

amour et mon attachement.

Puisse nos liens se pérennisent et se consolident à

jamais.

Qu’il me soit permis aujourd’hui de vous assurer

ma profonde et infinie reconnaissance.

J’implore Dieu qu’il vous apporte bonheur,

amour et que vos rêves se réalisent.

A tous ceux qui ont contribué, de près ou de loin à

l'élaboration de ce travail.

A tous les professeurs auprès de qui j’ai eu l’honneur

d’apprendre.

A notre professeur Présidente de thèse

Professeur L.CHAT

Professeur de Radiologie à la faculté de Médecine et

de Pharmacie de Rabat.

Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous

faites en acceptant la présidence de notre jury de thèse.

Vous nous avez accueillis avec beaucoup de gentillesse

et d’égard.

Vos compétences, vos qualités humaines et la richesse

de votre enseignement n’ont jamais cessé de susciter

en nous l’admiration la plus profonde.

Veuillez croire, chère professeur à notre estime et

notre respectueuse considération.

A notre Professeur et Rapporteur de thèse

Professeur L.BENCHEKROUN

Professeur de Biochimie-Chimie à la faculté de

Médecine et de pharmacie de Rabat.

Votre compétence, votre droiture et votre simplicité

sont autant de qualité qui font de vous quelqu’un

d’exceptionnel.

Vous nous avez fait l’honneur de nous suivre durant

ce travail et de veiller à son élaboration en offriront

votre temps et vos conseils.

Aucune dédicace ne saurait exprimer à sa juste valeur

nos vifs remerciements.

A notre professeur et juge de thèse

Professeur Y. KRIOUILE

Professeur de Pédiatrie à la faculté de Médecine et de

Pharmacie de Rabat.

Vous nous avez honorés d’accepter avec grande

sympathie de siéger parmi notre jury de thèse.

Veuillez trouvez ici l’expression de notre grand respect

et nos vifs remerciements.

A notre professeur et juge de thèse

Professeur S. BOUHSAIN

Professeur de Biochimie-Chimie à la faculté de

Médecine et de Pharmacie de rabat.

Vous avez accepté en toute simplicité de juger ce

travail et c'est pour nous un grand honneur de vous

voir siéger parmi notre jury de thèse.

Nos remerciements les plus sincères en hommage à

votre sympathie et votre disponibilité.

Permettez-nous de vous présenter dans ce travail, le

témoignage de notre profond respect.

Spécial remercîment A notre maître et juge honoraire :

Professeur L.CHABRAOUI

Professeur de Biochimie-Chimie à la faculté de

Médecine et de Pharmacie de Rabat.

Nous sommes très émus par la spontanéité avec

laquelle vous avez accepté de nous encadrer dans

notre travail suggéré par votre bienveillance,

Il est vrai que votre récente retraite ne vous permet

plus selon les réglementations de la faculté de

continuer notre encadrement mais on est très honoré

par votre présence parmi notre jury de thèse.

Nous vous remercions pour l’intérêt que vous avez

manifesté pour notre travail.

Nous avons apprécié votre sympathie et vos qualités

humaines.

Spécial remercîment A notre Docteur

Madame S.DAHRI

Docteur Biologiste et responsable de l’unité des

Aminoacidopathies et Aciduries organiques au niveau

de centre des maladies héréditaires de métabolisme au

sein de Laboratoire Central de Biochimie à CHU Ibn

Sina de Rabat-Salé.

Nous vous sommes infiniment reconnaissants du

grand honneur que vous nous faites en acceptant de

participer à l’élaboration de notre travail.

Vous nous avez guidés tout au long de notre travail en

nous apportant vos précieux et pertinents conseils.

Nous vous remercions pour votre patience et votre

soutien lors de la réalisation de cette thèse.

Veuillez trouver ici l'expression de notre respectueuse

considération et notre profonde admiration pour toutes

LISTE DES ABREVIATIONS ADN : Acide désoxyribonucléique.

AG-I: Acidurie glutarique type I. Ala: Alanine.

Arg: Arginine.

ARSA : Aryl sulfatase A. Asn: Asparagine.

Asp NAT: L-aspartate N-acétyl transférase. ASPA: Aspartoacylase.

ASPAKO: Aspartoacylase knockout. BHE: Barrière hémato-encéphalique. CA: Calcium acetate.

CCM : chromatographie sur couche mince. CD: Canavan disease.

CG-SM : Chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectroscopie de

masse.

CSN : Cellules souches neuronales. CVS : cellules de villosités choriales.

FIV : Fécondation in vitro.

GCDH: Glutaryl Co-enzyme A déshydrogénase. GCPII: Glutamate carboxypeptidase II.

GFAP : glial fibrillary acidic protein. Glu: Glutamate.

Gly: Glycine.

GTA: Glycéryl triacétate. His: Histidine.

IRM : Imagerie par résonnance magnétique. LCR : Liquide céphalo-rachidien.

Li : Lithium.

LiC6H5O7 : Citrate de lithium. LiCl : Chloride de lithium. Lys : Lysine.

MRS : spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. NAA : acide N-acétyl-aspartique.

NAAG: N-acétyl-aspartyl glutamate. NO : Nitric oxyde : Oxyde nitrique.

NOS : nitric oxyde synthase : Oxyde nitrique synthase inductible. OL : Oligodendrocyte.

PCR : Polymerase chain reaction : Amplification en chaine par polymérase. RE : Réticulum endoplasmique.

ROS: Reactive oxygen species = espèces réactives de l’oxygène. Ser : Serotonine.

SNC : Système nerveux central. SNP : Système nerveux périphérique. TDM: Tomodensitométrie.

Tyr: Tyrosine.

LISTE DES FIGURES

Figure 1: Réseau de cellules cérébrales...6 Figure 2 : Mécanismes de propagation de l'influx nerveux ...8 Figure 3 : Cycles de myélinisation dans le système nerveux central au cours du développement. ... 11 Figure 4 : Réaction d’hydrolyse de l'acide N-acétyl-L-aspartique par l’aspartoacylase. ... 17 Figure 5 : Structure chimique de la NAA... 18 Figure 6: Représentation schématique du métabolisme de NAA ... 20 Figure 7 : Théorie de la pompe à eau. ... 22 Figure 8: Théorie de la dysmyélinisation: ... 24 Figure 9 : Cerveau d’un nourrisson, décédé à l’âge de 16 mois et demi, incliné pour montrer les parties orbitales des pôles frontaux. ... 30 Figure 10 : Sections horizontales des lobes occipitaux (nourrisson décédé à l’âge de 16 mois et demi). ... 31 Figure 11 : Système de chromatographie en phase gazeuse (CG). ... 37 Figure 12 : profil des acides organiques urinaires d'un patient atteint de la maladie de Canavan ... 38 Figure 13 : Un garçon de 22 mois présentant la maladie de Canavan ... 45 Figure 14: caractéristiques chronologiques de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) chez un patient attient de la maladie de Canavan. ... 46 Figure 15 : Caractéristiques de la spectroscopie de résonance magnétique chez une patiente japonaise atteinte de la maladie de Canavan 1. ... 48 Figure 16: Réaction d’hydrolyse de l'acide N-acétyl-L-aspartique par l’aspartoacylase. ... 52 Figure 17 : Schéma du chromosome 17 montrant la localisation du gène codant pour l’enzyme ASPA ... 53 Figure 18: Carte restreinte du gène humain de l’ASPA. ... 54 Figure 19 : Représentation schématique du gène ASPA et distribution de toutes les mutations publiées (jusqu’à septembre 2016). ... 55 Figure 20 : Expression de l'ARNm d'ASPA dans différents tissus humains. ... 57 Figure 21 : Monomère de la protéine ASPA ... 58 Figure 22 : Profil de la chromatographie d’acides organiques chez un individu souffrant d'acidurie glutarique, type 1 ... 61 Figure 23 : l’arbre généologique illustrant la transmission autosomique récessive de la maladie de Canavan. ... 71

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I: Aperçu des leucodystrophies. ... 12 Tableau II : Mécanismes pathologiques responsables de la maladie de Canavan. ... 27 Tableau III : Taux de NAA au niveau des urines et du plasma de deux patients atteints de la maladie de Canavan. ... 50 Tableau IV : Activité de l'aspartoacylase dans les fibroblastes cutanés chez les patients atteints de la maladie de Canavan et chez les sujets témoins ... 51 Tableau V : Concentrations de l’Acide aspartique urinaire chez les patients atteints de la maladie de Canavan et les sujets témoins ... 53 Tableau VI: Concentrations de l’acide N-acétylaspartique dans le liquide amniotique et l’activité de l'aspartoacylase dans les cellules du liquide amniotique dans une grossesse à risque par rapport aux témoins. ... 73

SOMMAIRE

Introduction ...1 Généralités ...4 I. Rappels physiologiques sur le système nerveux central et sur les leucodystrophies. ...5 1. La myélinisation ...7 2. Les leucodystrophies ... 12 II. Maladie de Canavan. ... 13 1. Historique ... 13 2. Épidémiologie : ... 15 3. Physiopathologie : ... 17 3.1. Le substrat N-acétyl-L-aspartate (NAA). ... 17 3.1.1 Localisation et distribution de NAA. ... 18 3.1.2 Métabolisme de NAA. ... 19 3.2. Mécanismes pathologiques responsables de la maladie. ... 21 3.2.1 Théorie de la pompe à eau et du déséquilibre osmolytique : ... 21 3.2.2 Théorie de la dysmyélinisation :... 23 3.2.3 La déficience en acétate compromet la différenciation des oligodendrocytes ... 24 3.2.4 Théorie du repliement et de la stabilisation des protéines : ... 25 3.2.5 Théorie du stress oxydatif : ... 25 4. Neuropathologie: ... 29 Partie pratique : Cas clinique ... 32 Discussion ... 41 1. Aspect clinique ... 42 1.1. La forme néonatale : ... 42 1.2. La forme Infantile (sévère) de la maladie de Canavan. ... 43 1.3. La forme douce / juvénile de la maladie de Canavan. ... 44 2. Paraclinique : ... 45 2.1. Radiologie : ... 45

2.2. Bilan biochimie métabolique : ... 49 3. Etude moléculaire. ... 53 3.1. Le gène d’aspartoacylase : ... 53 3.2. L’enzyme : Aspartoacylase (ASPA) ... 56 4. Diagnostic différentiel ... 60 4.1. Acidurie glutarique type 1 :... 60 4.2. Maladie d'Alexander ... 61 4.3. Gangliosidose à GM2 : ... 62 5. Approches thérapeutiques. ... 63 5.1. Traitements palliatifs ... 63 5.2. Traitements symptomatiques ... 64 5.3. Approches thérapeutiques non génétiques ... 65 5.4. Perspectives et orientations futures de la thérapie génique ... 68 6. Diagnostic Anténatal : ... 70 Conclusion ... 74 Résumés

1

2

Introduction

La maladie de Canavan est une maladie autosomique récessive causée par des mutations de perte de fonction dans le gène codant pour l'aspartoacylase (ASPA) localisé sur le bras court du chromosome 17 (ASPA, NG_008399.1, NM_000049.2). Cette enzyme a pour rôle d’hydrolyser l'acide N-acétyl-L-aspartique en acide N-acétyl-L-aspartique et l'acide acétique.

Elle a été décrite à partir des découvertes histologiques de Myrtelle M. Canavan en 1931 et encore caractérisée par van Bogaert et Bertrand en 1949, mais il a fallu près de 60 ans pour trouver la cause moléculaire de la maladie par Matalon et al. en 1988.

La mutation du gène unique a des effets pléiotropes. Les observations histopathologiques sont une vacuolisation spongiforme du cerveau, des ventricules dilatés et une dysmyélinisation. Le nombre d'astrocytes protoplasmiques augmente et on observe que leurs mitochondries sont anormalement allongées avec des crêtes déformées, suggérant une altération du métabolisme énergétique.

En raison du manque d'aspartoacylase, son substrat, le N-acétyl-L-aspartate (NAA), un osmolyte majeur du cerveau, s'accumule et conduit à une accumulation d'eau, ce déséquilibre au niveau cellulaire entraîne un retard de développement, un retard mental, une macrocéphalie, une hypotonie et une spasticité musculaire. On remarque plus tardivement l’apparition d’une atrophie optique et des convulsions chez ses patients.

3

Il existe une grande variation dans l'évolution clinique de la maladie de Canavan et les différentes formes sont classées en fonction de l'apparition de la maladie sous une forme congénitale, infantile et juvénile.

La tomodensitométrie ainsi que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau des patients atteints de la maladie révèlent une dégénérescence diffuse de la substance blanche et un pic élevé de NAA se remarque dans la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire.

Outre les tests génétiques, le diagnostic biologique comprend la mesure des taux de NAA dans le sang et les urines. Les taux de NAA dans le sang et le liquide céphalo-rachidien sont multipliés par trois et les taux urinaires sont multipliés par 50 par rapport aux taux normaux. Le niveau de NAA est également augmenté dans le liquide amniotique ce qui permet d’effectuer les tests prénataux.

Bien que les patients atteints de la maladie aient une durée de vie considérablement réduite vu que le pronostic de la maladie est sombre et meurent généralement avant l'âge de dix ans, certains patients atteignent toutefois la deuxième et même la troisième décennie de la vie.

Dans ce travail, nous mettons le point sur cette pathologie rare en décrivant l’observation clinique d’un nourisson atteint de cette maladie au Maroc et à la lumière des données de la littérature nous essayerons de dégager les aspects : épidémiologique, histologique, physiopathologique, clinique, génétique, thérapeutique et évolutif de cette maladie.

4

5

I. Rappels physiologiques sur le système nerveux central et sur les leucodystrophies.

Au cours de l'évolution, les eucaryotes supérieurs ont été contraints de s'adapter à des défis toujours croissants, entraînant une augmentation de la taille et de la complexité du système nerveux.

Le système nerveux des vertébrés est organisé dans le système nerveux central (SNC) comprenant le cerveau et la moelle épinière. Le reste du système nerveux appelé le système nerveux périphérique (SNP) est subdivisé en SNP somatique et autonome.

Notre cerveau ne représente que ~ 2% du poids corporel, mais consomme ~ 20% de l'oxygène total du corps et ~ 25% du glucose, montrant la grande activité et l'importance fondamentale de cet organe. Au-delà de cela, le cerveau humain contient des milliards de cellules, chacune ayant des rôles distincts, et forme plus de 100 000 milliards de synapses, démontrant la complexité de cet organe. Les types de cellules sont classés en neurones et en cellules gliales, ces dernières sont subdivisées en macroglia (astrocytes et oligodendrocytes) et en microglies [1].

Les cellules gliales ont été découvertes au 19ème siècle par Rudolph Virchow, qui les a considérées à tort comme de la «colle cérébrale» (grec «glia» = colle), fournissant un échafaudage pour soutenir la fonction neuronale. Cependant, les travaux des vingt dernières années indiquent un rôle plus polyvalent pour ces cellules et leur dysfonctionnement menant à plusieurs

6

maladies souligne l’importance fondamentale des cellules gliales dans le maintien du réseau cellulaire du cerveau [2].

Outre les neurones, la figure 1 lucide les différents types de cellules composant le cerveau. Les oligodendrocytes enveloppent les axones avec de la myéline pour accélérer la propagation du signal. Les astrocytes enferment les synapses et aident à la transmission du signal, ainsi que dans l'échange de facteurs avec le système sanguin sans oublier le rôle des microglies qui sont les cellules immunitaires résidentes du cerveau. [3]

7

1. La myélinisation :

La myéline est le constituant essentiel de la matière blanche dans le système nerveux central (la moëlle épinière et cerveau ), elle représente 40 à 50% de son poids sec.

La myéline est une membrane plasmique mal hydratée contenant 40% d'eau contrairement à la matière grise qui contient 80%.

Le poids sec de la myéline comprend 70% de lipides et 30% de protéines formés au niveau des oligodendrocytes (OL). Ce rapport lipide / protéine est très particulier à la membrane de myéline car c'est généralement l'inverse dans d'autres membranes cellulaires.

Sa composition unique (richesse en lipides et faible teneur en eau permettant l'isolation électrique des axones) et sa structure segmentaire unique responsable de la conduction saltatoire des impulsions nerveuses permettent la gaine de myéline de soutenir une conduction nerveuse rapide dans les fibres fines dans le système des vertébrés (figure 2). Conduction à grande vitesse, fidélité de la signalisation de transfert sur de longues distances, et économie spatiale sont les trois principaux avantages conférés au système nerveux des vertébrés grâce à la gaine de myéline [4].

8

Figure 2 : Mécanismes de propagation de l'influx nerveux [4].

A: conduction continue dans un axone non myélinisé.

B: conduction discontinue (saltatoire) de nœud à nœud dans un axone myélinisé. L'échelle d'amplitude est en millivolts.

Dans les diagrammes, les impulsions sont affichées dans leur étendue spatiale le long de la fibre à un instant donné.

Processus de myélinisation

La matière blanche et grise du cerveau et de la moelle épinière se distingue par la présence ou l’absence de gaines de myéline:

La matière blanche contient les axones myélinisés des neurones. (La couleur blanche provient des gaines de myéline).

9

La matière grise contient les portions non myélinisées des neurones (corps cellulaires, dendrites et terminaisons axonales), des axones non myélinisés et des névroglies.

La myélinisation du système nerveux périphérique précède celle du SNC. En effet, le processus débute dans les racines de la moelle épinière. Les racines motrices sont myélinisées avant les racines sensitives. Inversement dans le SNC ce sont les neurones sensitifs qui sont myélinisés avant les neurones moteurs.

Les cellules gliales responsables de la myélinisation du système nerveux ont des origines embryonnaires distinctes:

1. Les cellules gliales responsables de la myélinisation du SNC sont les oligodendrocytes, issus de la zone ventriculaire du neuroépithélium du tube neural.

2. Les cellules gliales responsables de la myélinisation du SNP sont les cellules de Schwann, issues des crêtes neurales.

La première myélinisation est observée dès la 16ème semaine de gestation, dans la colonne de Burdach, mais ne prend son envol qu'à partir de la 24ème semaine. Elle n’atteint sa maturité qu’à deux ans environ et peut se poursuivre jusqu'à l'âge de 20 ans dans certaines fibres corticales, notamment les zones associatives, du coup, elle est étroitement lié aux étapes du développement. La progression de la myélinisation est prévisible et respecte quelques règles générales simples; la myélinisation progresse de :

1. centrale au périphérique. 2. caudale à rostrale.

10 4. sensorielle puis motrice.

Dans un premier temps, les cellules multi-traitées pré-oligodendrogliales se déposent le long des faisceaux de fibres de la future matière blanche, en conservant la capacité de se diviser. En effet, les mitoses sont présentes dans les rangées gliales longitudinales inter-fasciculaires. Deuxièmement, ces pré-oligodendrocytes deviennent des pré-oligodendrocytes immatures, caractérisés par l'acquisition de marqueurs spécifiques et prêts pour la myélinisation. Chaque oligodendrocyte émet plusieurs prolongements qui s'enroulent autour de différents axones adjacents. L'oligodendrocyte enroule sa membrane plasmique en couches superposées qui forment une spirale sur un segment d'axone ou internode (segment de fibre nerveuse entre deux nœuds de Ranvier). Les segments adjacents sont séparés par les nœuds de Ranvier, dépourvus de myéline où s'insèrent les prolongements des astrocytes [5].

11

Figure 3 : Cycles de myélinisation dans le système nerveux central au cours du

développement.

La largeur et la longueur des graphiques indiquent une progression de l'intensité de la coloration correspondant à la densité des fibres myélinisées; les bandes verticales à la fin des graphiques indiquent la tranche d'âge approximative de la fin de la myélinisation estimée à partir de la comparaison des tissus fœtaux et postnatals avec les tissus des adultes au cours des trois décennies suivantes. [6]

12

2. Les leucodystrophies : [7]

Le mot "leucodystrophie" est d'origine grecque (leucos - blanc, dysentresse, trophe - nutrition) et désigne un groupe de troubles neurodégénératifs essentiellement héréditaires caractérisés par des anomalies dans la formation ou le maintien de la gaine de myéline (dé / dysmyélinisation) dans le SNC, souvent aussi dans les nerfs périphériques.

Les bases moléculaires de ces maladies sont des mutations génétiques dans les cellules formant la myéline, les oligodendrocytes ou une défaillance de la myélinisation secondaire à un dysfonctionnement neuronal ou astroglial. Cela conduit à une rupture de l'interaction oligodendrocyte-neurone et par la suite à une perturbation du traitement de l'information.

À ce jour, plus de 20 maladies ont été identifiées comme leucodystrophies et sont classées en fonction de leurs organites cellulaires ou de leurs caractéristiques histologiques. Le tableau I résume les différents types de leucodystrophies et leurs causes et effets.

13

II. Maladie de Canavan. 1. Historique : [8]

1928: Globus et Strauss ont initialement reconnu la maladie de Canavan comme

étant une dégénérescence spongieuse du cerveau.

1931 : Myrtelle M. Canavan a décrit la maladie à partir de ces découvertes

histologiques.

1949 : Van Bogaert et Bertrand ont identifié les caractéristiques pathologiques

de la maladie et son lien avec l’origine familiale et ethnique en se basant sur une étude réalisée chez trois nourrissons Ashkénazes.

1964: Les études de Banker et al sur la transmission génétique de la maladie de

Canavan permettent de déduire que le mode de transmission est autosomique récessif.

1987-1988 : Hagenfeldt et al. et Matalon et al. ont pu respectivement trouvé la

cause moléculaire de la maladie. Ils ont révélé qu'une anomalie dans le métabolisme de l'acide N-acétylaspartique (NAA) causait la maladie de Canavan.

1994 : Kaul et al. ont déterminé l'organisation génomique du gène ASPA

humain et sa localisation au niveau du chromosome 17 humain.

1995 : Shaag et al. ont trouvé une variété de mutations dans le gène

aminoacylase-2 (ACY2) chez les patients non juifs atteints de la maladie de Canavan.

14

1999 : Matalon et Michals-Matalon ont établi l'évolution clinique de la maladie

de Canavan et ses différentes formes classées en fonction de l'apparition de la maladie sous une forme congénitale, infantile et juvénile.

2000 : Matalon et Michals-Matalon ont décrit les signes clinques relatifs à la

maladie de Canavan représentés par un retard de développement, un retard mental, une macrocéphalie, une hypotonie et une spasticité musculaire, une atrophie optique et des convulsions plus tardives.

15

2. Épidémiologie :

Bien que la maladie de Canavan se produit dans tous les groupes ethniques, la plupart des cas ont été déclaré chez les individus d'origine juive ashkénaze [9].

La maladie de Canavan est plus fréquente chez les personnes d’origine juives ashkénazes, avec une incidence de 1/6400 à 1 / 13.500 de la population [10].

La maladie de Canavan est beaucoup moins fréquente dans la population non juive avec une incidence de 1/ 200 000 à 1/ 400 000 dans différents pays tels que la Pologne orientale, la Lituanie et la Russie occidentale et l'Arabie Saoudite [11].

Les taux de portage pour des mutations causant la maladie de Canavan dans les populations non-Juifs n’est pas connue; cependant, il est supposé être beaucoup plus faible que le taux de portage dans la population juive ashkénaze [9] qui est estimé à 1/40 [8].

Au sein de la population ashkénaze, deux mutations, E285A (glutamine285 à alanine) et Y231X (tyrosine231 à codon terminal), représentent 98% des allèles de la maladie. En revanche, 50% des patients CD non ashkénaze qui sont d'origine européenne exprime la mutation A305E (alanine305-à-glutamine) [12].

16

Même si aucun cas n’a été rapporté au Maroc jusqu’à 2005; Zayed, H. soupçonne qu’il existe quelques juifs marocains qui sont porteurs ou qu’ils ont la maladie car aux Etats-Unis, il réside plus de 100.000 Juifs marocains et plus d’1 million d'Israéliens (15% de la population) sont d’origine marocaine.

Compte tenu de la fréquence da la maladie de Canavan parmi la population juive (y compris les juifs marocains), les marocains devraient montrer une fréquence considérable [13].

17

3. Physiopathologie :

La maladie de Canavan ou la maladie de Canavan-van Bogaert-Bertrand) ; (Hérédité mendélienne en ligne numéro Man 271900) [11] ; (CD; # 271900 MIM) [13] est une maladie neurodégénérative [8, 14] présentée par une leucodystrophie progressive récessive autosomique héréditaire [13, 15] relativement rare [8]. Elle résulte de la déficience de l’aspartoacylase (ASPA; NP_000040.1) (autres noms: aminoacylase 2 / N-acétylaspartate amidohydrolase d'acides: ASPA / ACY2, EC # 3.5.1.15). [14]

Cette enzyme hydrolyse l'acide N-acétyl-L-aspartique en acide aspartique et l'acide acétique [11] selon la réaction suivante :

Figure 4 : Réaction d’hydrolyse de l'acide N-acétyl-L-aspartique par

l’aspartoacylase.

Le déficit de l’aspartoacylase conduit à l'accumulation de la N-acétyl-L-aspartate (NAA) dans le cerveau [16].

3.1. Le substrat N-acétyl-L-aspartate (NAA).

NAA est parmi les acides aminés libres les plus abondants dans le cerveau. Il a été isolé pour la première fois dans le cerveau du chat et du rat par Tallan et

18

al. en 1956. C'est un dérivé d'acide aminé avec un groupe amino-acétylé, portant deux charges négatives au pH physiologique [17].

Figure 5 : Structure chimique de la NAA. 3.1.1 Localisation et distribution de NAA.

Bien que les plus grandes quantités de NAA aient été trouvées dans le cerveau des mammifères et des oiseaux, les amphibiens et les poissons contiennent également de NAA. De plus, il n'est pas limité au SNC, il a été aussi observé dans le SNP et l'œil des vertébrés, mais en très faible quantité [18, 19].

En raison de ses fortes concentrations dans le cerveau et de son profil IRM bien caractérisé, il est utilisé comme marqueur de substitution pour la détermination non invasive de la densité et de l'intégrité neuronale [20].

L'établissement d'anticorps spécifiques contre le NAA a permis de déterminer sa localisation cellulaire [21] ; ainsi, le NAA était présent dans la plupart des populations de cellules neuronales, mais à des concentrations variables [22, 23].

Les études ont montré que, dans le SNC, le NAA se trouve principalement dans les neurones [19]. Cependant, des études plus récentes ont révélé que les

19

progéniteurs des oligodendrocytes, et probablement les oligodendrocytes matures, contenaient également de NAA [22, 24].

3.1.2 Métabolisme de NAA.

Le NAA est synthétisé à partir d'acétylcoenzyme A (Ac CoA) et d'aspartate dans les mitochondries des neurones par l'acétyl CoA / aspartate N-acétyltransférase 8L (ANAT, Nat8L, EC2.3.1.17) [25]. Le NAA est probablement également produit en microsomes [26].

Les niveaux intracellulaires de NAA se maintiennent à une concentration de 20 mM avec un gradient intracellulaire / extracellulaire supérieur à 200 [27].

Après stimulation, le NAA est libéré dans le liquide extracellulaire (ECF), absorbé par les oligodendrocytes, où le NAA est clivé en aspartate et en acétate. Ce dernier peut servir de source d'acétate pour la synthèse des lipides de la myéline, tandis que l'aspartate est recyclé dans les neurones.

Le dipeptide N-acétyl-aspartylglutamate (NAAG) est une autre source de NAA. Le NAAG est aussi synthétisé dans les neurones à partir du NAA et du glutamate catalysés par la NAAG synthase (NAAGS, EC.2.3.1.1) [28], sa concentration cellulaire est maintenue à 1 mM [27].

Après sa libération dans le liquide extracellulaire (ECF), le NAAG peut être clivé par la NAAG peptidase (glutamate carboxypeptidase II; folh1; EC 3.4.17.21), située à la surface des astrocytes. Alors que le NAA est encore métabolisé dans les oligodendrocytes. Le glutamate est absorbé par les astrocytes et converti en glutamine avant son retour vers les neurones [27].

20

Pris ensemble, le système NAA lie la communication intercellulaire entre les neurones, les astrocytes et les oligodendrocytes et est donc appelé « le système d’exploitation » du cerveau [27].

Figure 6: Représentation schématique du métabolisme de NAA [27] . NAA : N-acétyl-L-aspartate; NAAG : N-acétyl-aspartylglutamate; ANAT :

acétyl CoA / aspartate N-acétyltransférase; GPC-II : glutamate carboxypeptidase II; ASPA : aspartoacylase.

21

3.2. Mécanismes pathologiques responsables de la maladie.

Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer la physiopathologie de la maladie de Canavan :

3.2.1 Théorie de la pompe à eau et du déséquilibre osmolytique :

Contrairement aux cellules gliales, les neurones n'expriment pas les aquaporines et leur membrane semble être largement imperméable à l'eau car une grande partie de leurs axones sont isolés par la myéline [29, 30], par conséquent, les neurones ont établi d'autres mécanismes pour réguler leur osmolarité en co-transportant de l'eau contre le gradient ; les co-transporteurs ont par la suite été nommés «pompe à eau moléculaire» [31].

L'exportation d'eau est couplée à la libération de NAA, ce qui entraîne le co-transport d'au moins 32 molécules d'eau par molécule NAA [27].

La théorie suggère que l'accumulation du NAA pourrait entraîner un déséquilibre osmotique dans le cerveau [32].

Le NAA est synthétisé au niveau des neurones (compartiment anabolique) et hydrolysé au niveau des OL (compartiment catabolique).

Dans le cas normal, la concentration intraneuronale en NAA est de 10 à 14 mMol, tandis que sa concentration interstitielle est seulement de 80 à 100 microMol [33] indiquant un gradient de transport dirigé vers l'extérieur (milieu interstitiel périaxonal).

Pour maintenir l'équilibre osmotique tissu-espace extracellulaire (dans l'espace périaxonal), le NAA est rapidement capté et hydrolysé par les OL (grâce à l'aspartoacylase pour former l'aspartate et l'acétate) pour maintenir le

22

gradient de concentration. Les produits métaboliques sont repris au niveau des neurones par un mécanisme de transport actif pour compléter le cycle (synthèse du NAA à partir de l'acétate et de l'aspartate) [34].

Dans le cas de cette maladie, le déficit en ASPA va entraîner un défaut de captation et d’hydrolyse du NAA par les OL, ce qui conduit à l’accumulation du NAA, qui est un important osmolyte ; dans l’espace interstitiel périaxonal d’où le passage de l’eau par osmose du milieu intracellulaire vers le milieu interstitiel, ce qui est responsable d’un œdème intramyélinique, d’une augmentation de la pression du LCR et d’un rétrécissement des cellules voisines conduisant à la formation des vacuoles (figure 7).

23

3.2.2 Théorie de la dysmyélinisation :

La maladie de Canavan se caractérise non seulement par une augmentation de NAA, mais aussi par une diminution de l'acétate et aspartate. L’une des causes principales de cette maladie peut être une baisse des groupes acétyle due à l’absence d’activité d’ASPA [35].

Le NAA présente une source d'acétate pour les lipides de la myéline ; en effet l'incorporation de la fraction acétate de NAA dans les lipides cérébraux était déjà suggérée dans les années 1960 [35], mais confirmée pour la première fois en 1991 par Burri et ses collègues. Ils pourraient montrer que l'acétate de NAA a été incorporé dans les lipides cérébraux, en particulier pendant les stades postnatals précoces en même temps que la myélinisation [36].

Cette théorie à été supporté par les études montrant que le taux des lipides non polaires et polaires, essentiels pour la synthèse de la myéline, ont été trouvés à 21-38% de moins chez les souris ASPA knock-out (ASPA-KO : souris dont l'activité de l'aspartoacylase est effondrée) que dans le type sauvage ce qui induit que l'hypomyélinisation dans la maladie de Canavan n'est pas surprenante selon Madhavaro [37].

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Figure 8: Théorie de la dysmyélinisation:

l'acétate abondant permet une formation correcte des bicouches de myéline, tandis que dans l'insuffisance en acétate, les couches peuvent ne pas être complètement liées donnant lieu à des vacuoles dans l'espace interstitiel [38].

3.2.3 La déficience en acétate compromet la différenciation des oligodendrocytes :

ASPA peut être impliqué dans la régulation épigénétique de la maturation et le maintien de la myéline par la fourniture d’acétate [12].

Puisque les neurones transfèrent le NAA aux oligodendrocytes, l’acétate dérivé du NAA est probablement important pour les réactions d'acétylation des histones qui régulent la structure de la chromatine et la transcription des gènes dans ces cellules. Par conséquent, une diminution de l'acétate induite par le déficit en aspartoacylase peut modifier l'expression de gènes ce qui influence directement les réactions d’acétylations des histones empêchant ainsi la

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différenciation normale des oligodendrocytes et conduisant à leur mort cellulaire et à des lésions neuronales pouvant être responsables de la formation des vacuoles [39].

3.2.4 Théorie du repliement et de la stabilisation des protéines :

Des cellules comme les oligodendrocytes, qui possèdent des voies de sécrétion actives des protéines, sont sensibles aux désordres du repliement des protéines. Spange et al. ont démontré que l'acétyl CoA (formé à partir de l’acétate dérivé du NAA) est un substrat important pour l’acétylation et la désacétylation des chaînes polypeptidiques naissantes au niveau du réticulum endoplasmique (RE) requises pour la stabilisation et le repliement correct des protéines [40].

Lin a démontré que la réduction de la disponibilité de l'acétyl CoA due à une carence en aspartoacylase pourrait avoir un effet négatif sur le repliement et la stabilisation des protéines, qui deviennent une cible pour la dégradation. Les oligodendrocytes sont très sensibles au stress associé aux perturbations dans la synthèse et le trafic des protéines au niveau du RE [41].

3.2.5 Théorie du stress oxydatif :

NAA peut jouer un rôle important dans le maintien de la l'intégrité métabolique des oligodendrocytes. L’élévation des marqueurs d’oxydation indique la survenue d’un état de stress qui cause la perte des oligodendrocytes suivie d’une démyélinisation dans les premiers jours de vie [42].

En effet, Pederzolli et al. ont démontré que les niveaux excessifs de NAA peuvent favoriser le stress oxydatif en stimulant la peroxydation lipidique,

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l'oxydation des protéines et en diminuant les défenses antioxydantes non enzymatiques en augmentant la synthèse des espèces réactives de l’oxygène dans le cortex cérébral du rat [43] .

De plus, La NAA est connue pour induire des crises après administration intracérébro-ventriculaire chez le rat, probablement en raison de la surexcitation des récepteurs du glutamate [44].

Ajoutant à cela que Pederzolli et al. ont démontré que les niveaux excessifs de le NAA peuvent élever les niveaux de peroxyde d'hydrogène in vitro qui pourrait éventuellement être impliqué dans la progression de la neurodégénérescence caractéristique de la maladie de Canavan. Bien que ces résultats ne puissent être extrapolés aux humains, il révèle des mécanismes probables de la maladie vu que les paramètres du stress oxydatif se sont produits avec des concentrations élevées de NAA (~ 4 fois plus élevée) observés par Tsai et Coyle dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de la maladie [43].

Les niveaux excessifs de NAA peuvent aussi induire l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) qui sert à produire de l'oxyde nitrique [14].

L'oxyde nitrique (NO) est une molécule de signalisation endogène qui est synthétisé à partir de L-arginine et O2 par une famille de NO synthases (NOS) qui comprend la NOS neuronale, inductible, et endothéliale ; respectivement (nNOS, iNOS et eNOS,). Résultat de la cytotoxicité de l'oxyde nitrique (NO) est la production de peroxynitrite, un produit hautement réactif de la réaction entre NO et superoxyde [45].