Théorie du stress oxydatif :

NAA peut jouer un rôle important dans le maintien de la l'intégrité métabolique des oligodendrocytes. L’élévation des marqueurs d’oxydation indique la survenue d’un état de stress qui cause la perte des oligodendrocytes suivie d’une démyélinisation dans les premiers jours de vie [42].

En effet, Pederzolli et al. ont démontré que les niveaux excessifs de NAA peuvent favoriser le stress oxydatif en stimulant la peroxydation lipidique,

26

l'oxydation des protéines et en diminuant les défenses antioxydantes non enzymatiques en augmentant la synthèse des espèces réactives de l’oxygène dans le cortex cérébral du rat [43] .

De plus, La NAA est connue pour induire des crises après administration intracérébro-ventriculaire chez le rat, probablement en raison de la surexcitation des récepteurs du glutamate [44].

Ajoutant à cela que Pederzolli et al. ont démontré que les niveaux excessifs de le NAA peuvent élever les niveaux de peroxyde d'hydrogène in vitro qui pourrait éventuellement être impliqué dans la progression de la neurodégénérescence caractéristique de la maladie de Canavan. Bien que ces résultats ne puissent être extrapolés aux humains, il révèle des mécanismes probables de la maladie vu que les paramètres du stress oxydatif se sont produits avec des concentrations élevées de NAA (~ 4 fois plus élevée) observés par Tsai et Coyle dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de la maladie [43].

Les niveaux excessifs de NAA peuvent aussi induire l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) qui sert à produire de l'oxyde nitrique [14].

L'oxyde nitrique (NO) est une molécule de signalisation endogène qui est synthétisé à partir de L-arginine et O2 par une famille de NO synthases (NOS) qui comprend la NOS neuronale, inductible, et endothéliale ; respectivement (nNOS, iNOS et eNOS,). Résultat de la cytotoxicité de l'oxyde nitrique (NO) est la production de peroxynitrite, un produit hautement réactif de la réaction entre NO et superoxyde [45].

27

Des niveaux accrus de NAA induits toutes les isoformes de la NOS (iNOS, nNOS et eNOS) [46]. Les résultantes des taux élevés d'oxyde nitrique affectent les mitochondries dans le développement des oligodendrocytes [47] ce qui mène à la mort de ces derniers, les cellules nitrergiques dans la substance grise de la moelle épinière sont aussi touchées ainsi que la voie nitrergique des cellules interagissant avec les cellules granulaires, des cellules de Purkinje du cervelet. Le niveau élevé de monoxyde d'azote affecte également la croissance des cellules du muscle squelettique entraînant une faiblesse musculaire [48].

En conclusion, le défaut d’ASPA cause l’accumulation de NAA ce qui induit les NOS dont le résultat est l’élévation des taux de NO ce qui affecte le développement normal de la substance blanche, les cellules granulaires et les cellules de Purkinje et de la matière grise de la moelle épinière ce qui provoque la neurodégénérescence vu dans la maladie de Canavan [45].

Le récapitulatif de ces hypothèses est présenté dans le tableau si dessous :

Tableau II : Mécanismes pathologiques responsables de la maladie de Canavan.

Théorie Effets du déficit de l’ASPA

Théorie de la pompe à eau et du déséquilibre osmolytique

 Un défaut de captation et d’hydrolyse du NAA par les OL conduit à son accumulation dans l’espace interstitiel périaxonal d’où le passage de l’eau par osmose du milieu intracellulaire vers le milieu interstitiel, ce qui est responsable d’un œdème intramyélinique, d’une augmentation de la pression du LCR et d’un

28

rétrécissement des cellules voisines conduisant à la formation des vacuoles.

Théorie de la dysmyélinisation  Une diminution de l'acétate qui devrait normalement être incorporé dans les lipides cérébraux contribue à la dysmyélinisation.

La déficience en acétate compromet la différenciation des

oligodendrocytes

 Une diminution de l'acétate peut modifier l'expression de gènes ce qui influence directement les réactions d’acétylations des histones empêchant ainsi la différenciation normale des oligodendrocytes et conduisant à leur mort cellulaire.

Théorie du repliement et de la stabilisation des protéines

 Une réduction de la disponibilité de l'acétyl CoA pourrait avoir un effet négatif sur le repliement et la stabilisation des protéines qui deviennent une cible pour la dégradation.

Théorie du stress oxydatif  Une accumulation de NAA induit les NOS dont le résultat est l’élévation des taux de NO ce qui affecte le développement normal de la substance blanche, les cellules granulaires et les cellules de Purkinje et de la matière grise de la moelle épinière ce qui provoque la neurodégénérescence.

29

4. Neuropathologie:

En 1931, l'autopsie faite par Myrtelle Canavan chez un nourisson décédé à l’âge de 16 mois et demi a montré : un cerveau augmenté de volume de consistance molle, un excès de liquide dans les espaces sous-arachnoïdien, une substance blanche rétractile rose molle sur la section frontale du cerveau et une substance grise intacte. Il n'y avait pas de dilatation dans les ventricules latéraux et l’augmentation du volume du cerveau est due aux changements de la substance blanche [49].

Lors de l'examen microscopique avec des colorations simples (violet de crésyle, hématoxyline-éosine et Weigert), il y avait une perte sous-corticale de myéline et un œdème diffus et marqué de la substance blanche sans réaction inflammatoire vasculaire. Les cellules de Purkinje (cervelet), ainsi que les cellules du cortex cérébral, ont été préservées [49].

En 2000, Baslow et al ont montré que la maladie de Canavan est caractérisée par :

 l'échec des oligodendrocytes de la substance blanche à myéliniser les axones des neurones locaux, ce qui laisse ces derniers intacts mais non enroulés par la myéline.

 la dégénérescence spongieuse caractéristique de la substance blanche due au développement d'un œdème et la formation de multiples vacuoles en intramyélinique et au niveau du liquide extracellulaire [50].

30

En 2003, Surendran et al ont montré que les vacuoles sont vides, qu'elles peuvent mesurer jusqu'à 200 μm et qu'elles sont principalement localisées en sous-corticale. La substance blanche profonde et le cortex cérébral superficiel sont moins touchés.

Macroscopiquement, le cerveau apparaît habituellement plus lourd que prévu, et porte une substance blanche molle et gélatineuse.

Microscopiquement, le cerveau des patients atteints est caractérisé par:

 des fissures dans les lamelles de myéline.

 un gonflement astrocytaire (évident à la fois dans le péricaryon et les processus) accompagné de mitochondries allongées [51].

Figure 9 : Cerveau d’un nourrisson, décédé à l’âge de 16 mois et demi, incliné

pour montrer les parties orbitales des pôles frontaux. Il suggère la pression vers l'avant et vers le bas [49] .

31

Figure 10 : Sections horizontales des lobes occipitaux (nourrisson décédé à

l’âge de 16 mois et demi). Noter le ramollissement complet de la substance blanche comme en témoigne sa rétraction du cortex [49].

32

Partie pratique :