Cancer/Radiothérapie 12 (2008) 775–780
Article original
Chimiothérapie adjuvante suivie d’une chimioradiothérapie conformationnelle dans les cancers de l’estomac
Adjuvant chemotherapy followed by conformal chemoradiotherapy in gastric carcinoma
Z. Bouchbika
a, L. Quero
a, H. Kouto
a, V. Hennequin-Baruch
a, J.-M. Gornet
b, N. Munoz
c, I. Cojean-Zelek
d, R. Houdart
d, Y. Panis
e, P. Valleur
f,
G. Sergent
a, C. Maylin
a, C. Hennequin
a,∗aService de cancérologie-radiothérapie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefeaux, 75475 Paris cedex 10, France
bService de gastroentérologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France
cService de chirurgie, hôpital Saint-Louis, Paris, France
dHôpital de la Croix-Saint-Simon, France
eService de chirurgie digestive, hôpital Beaujon, France
fService de chirurgie digestive, hôpital Lariboisière, France
Rec¸u le 2 janvier 2008 ; rec¸u sous la forme révisée le 10 avril 2008 ; accepté le 20 avril 2008 Disponible sur Internet le 20 juin 2008
Résumé
Objectif de l’étude. –Étude de la faisabilité et des résultats d’une chimiothérapie adjuvante suivie d’une chimioradiothérapie réalisée selon une technique conformationnelle chez des patients opérés pour un adénocarcinome gastrique.
Patients et méthodes. –Vingt-six patients ont rec¸u après une chirurgie radicale (classée R0 ou R1) trois cycles de 5-fluoro-uracile et cisplatine, puis une chimioradiothérapie associant le protocole LV5FU2 et une radiothérapie de 45 Gy.
Résultats. –Soixante-dix-sept pour cent des patients étaient atteints d’un cancer classé pT3 ou pT4 et les ganglions ont été classés pN1 dans 54 % des cas et pN2 dans 31 %.
Faisabilité. –Il a été observé durant la chimiothérapie adjuvante, qui a pu être menée à son terme dans tous les cas sauf un, des nausées ou des vomissements de grade II ou III chez 12 patients (48 %) et une neutropénie de grade III ou IV chez deux patients. Il a été observé pendant la chimioradiothérapie des nausées ou vomissements de grade II ou III chez dix patients, une diarrhée de grade II ou III chez deux et une œsophagite de grade II ou III chez deux. Tous les patients, sauf un, ont rec¸u la dose prévue de 45 Gy. La radiothérapie a été interrompue chez six patients pendant en moyenne 14 jours. Après un suivi moyen de 30 mois, 65 % des patients étaient en vie sans rechute et la durée médiane de survie était de 32 mois.
Conclusion. –Ce schéma paraît faisable et permet d’intensifier la chimiothérapie postopératoire par rapport au schéma de type Macdonald. Son bénéfice clinique reste à évaluer dans une étude de phase III.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract
Purpose. –Analysis of the feasibility and results of adjuvant chemotherapy followed by conformal chemoradiotherapy after surgery for gastric carcinoma.
Patients and methods. –Twenty-six patients (R0 or R1) were treated postoperatively by three cycles of 5-fluorouracil (5-FU) and cisplatin, followed by a concomitant association of LV5FU2 chemotherapy with a conformal radiotherapy of 45 Gy.
Results. –The tumor was classified pT3-T4 in 77% of the patients and 92.5% had a nodal involvement (pN1: 54%; pN2: 31%).
∗Auteur correspondant.
Adresse e-mail :christophe.hennequin@sls.aphp.fr(C. Hennequin).
1278-3218/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.canrad.2008.04.006
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Feasibility. –(1) Adjuvant chemotherapy: nausea/vomiting grade II/III: 12 patients (48%); neutropenia grade III/IV: two patients; completed in all patients, except one. (2) Chemoradiotherapy: nausea/vomiting grade II/III: 10 patients; diarrhea grade II/3: two patients; oesophagitis grade II/III:
two patients; myocardial infarction/pulmonary embolism: two patients. All patients except one received the planned dose of 45 Gy. Radiotherapy was interrupted in six cases, with a median duration of 14 days. Survival: with a median follow-up of 30 months, 65% of the patients were alive without disease; median survival was 32 months.
Conclusion. –This postoperative schedule was judged feasible. It allowed the deliverance of a more intensified chemotherapy than the classical schedule. Its clinical benefit must be evaluated in a phase III trial.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés :Cancer de l’estomac ; Chimiothérapie ; Radiothérapie conformationnelle Keywords: Gastric carcinoma; Chemotherapy; Conformal chemoradiotherapy
1. Introduction
Bien que son incidence soit en diminution dans la plupart des pays, le cancer gastrique reste fréquent et représente la deuxième cause de mortalité par cancer dans le monde [9].
En France, 7000 nouveaux cas de cancers gastriques sont dia- gnostiqués chaque année [9]. Le nombre de décès est évalué à 5000. Le taux de survie à cinq ans des patients atteints de cancers gastriques opérés envahissant les ganglions est faible, compris entre 15 et 25 % [2,5,14]. En cas de franchissement de la séreuse (pT3), le risque de récidive locorégionale est de l’ordre de 50 à 60 %, 20 % de ces récidives étant uniquement locorégionales [10,14]. Le pronostic défavorable des cancers de l’estomac localement évolués (franchissement de la séreuse, atteinte ganglionnaire) a justifié la réalisation de nombreux essais évaluant les traitements adjuvants à la chirurgie. La chi- mioradiothérapie a été évaluée dans un large essai contrôlé, qui a montré une amélioration significative des taux de sur- vie globale et de survie sans récidive après chirurgie pour des cancers de stades Ib à IV[15]. Cependant, le protocole de chi- miothérapie utilisée à base de 5-fluoro-uracile et de leucovorine (Fufol de la Mayo Clinic) a été à l’origine d’une mauvaise tolé- rance digestive et hématologique. Récemment, une étude testant l’administration d’une chimiothérapie périopératoire à base de cisplatine a montré un bénéfice en termes de survie globale et de survie sans progression à cinq ans[4]. Afin d’améliorer le taux de réponse, nous avons systématiquement proposé aux patients atteints de cancer à haut risque (T3 et/ou N+), en bon état général après la chirurgie, une chimiothérapie adjuvante associant cisplatine et 5-fluoro-uracile puis une chimioradiothé- rapie. Durant la radiothérapie, le protocole LV5FU2 [3] a été préféré au schéma de type Mayo Clinic proposé dans le pro- tocole de Macdonald. La radiothérapie était administrée selon une modalité conformationnelle, mais en respectant les mêmes définitions de volume cible que le protocole américain [17].
L’objectif de notre étude était d’évaluer la faisabilité de ce pro- tocole.
2. Patients et méthodes
Entre janvier 2002 et juin 2005, 26 patients ont été traités selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessous. Il ne s’agit pas d’une étude prospective mais d’un programme de soins standardisé au sein de l’institution. Nous avons analysé rétro-
spectivement les résultats de cette attitude thérapeutique, avec pour objectifs :
• d’apprécier la faisabilité du traitement ;
• d’évaluer les résultats à moyen terme de cette approche.
Les critères d’éligibilité étaient un adénocarcinome gastrique confirmé histologiquement sans métastases à distance, traité par gastrectomie totale ou partielle, avec un curage ganglionnaire D1 (emportant les ganglions périgastriques : de la petite courbure, de la grande courbure, suprapyloriques, paracardial droit et infra- pylorique ou gastroépiploïque droit en cas de gastrectomie des 4/5 et les ganglions paracardiaux gauches en cas de gastrectomie totale) ou D2 (correspondant à l’exérèse des deux premiers relais ganglionnaires : D1 et les ganglions le long des trois axes vascu- laires, hépatique commune, coronaire stomachique ou gastrique gauche et splénique). Une splénectomie a été réalisée quand l’envahissement ganglionnaire peropératoire le justifiait.
La chimiothérapie postopératoire, réalisée dans le cadre d’une hospitalisation classique de trois jours, consistait en une perfusion continue de 1000 mg/m2par jour de 5-fluoro-uracile de j1 à j3, 50 mg/m2 par jour de cisplatine j1 et j2, tous les 21 jours à raison de trois cycles. Une hydratation adéquate ainsi que l’utilisation large d’antiémétiques de type anti-HT3 étaient recommandées.
La radiothérapie a été délivrée par un accélérateur linéaire de 10–18 MV, à la dose de 45 Gy en 25 fractions de 1,8 Gy dans le volume cible prévisionnel (PTV), selon une technique confor- mationnelle à trois ou quatre faisceaux. Le volume cible prévi- sionnel correspondait au volume cible anatomoclinique (CTV) et une marge de sécurité de 5 mm. Le volume cible anatomocli- nique englobait le lit tumoral, les aires ganglionnaires régionales et l’anastomose avec des marges de 2 cm en amont et en aval (Fig. 1). L’estimation du volume tumoral initial était faite sur les comptes rendus endoscopiques et la scanographie préopératoire.
Les aires ganglionnaires incluses étaient les groupes un à 14 de la classification japonaise[13]. En cas de tumeur du cardia, les aires ganglionnaires paraœsophagiennes inférieures étaient incluses dans le faisceau, sauf les groupes 12 à 14. En cas de tumeur de l’antre, les groupes dix et 11 (spléniques) étaient exclus.
Les patients ont rec¸u une chimiothérapie concomitante durant la radiothérapie par 400 mg/m2de 5-fluoro-uracile en bolus, puis 2400 à 3600 mg/m2en perfusion continue sur 44 heures, et une injection d’acide folinique (protocole LV5FU2), j1, j15 et j30.
Fig. 1. Scanographie postopératoire de dosimétrie après gastrectomie totale : délinéation du volume cible (en rouge). (a) Partie supérieure de l’anastomose et ganglions péricardiaux, (b) partie basse de l’anastomose et ganglions de la faux de l’artère coronaire, (c) groupes de la petite courbure, de la grande courbure et hile splénique, (d) idem et début du hile hépatique, (e) hile hépatique, ganglions gastroépiploïques et rétropyloriques, (f) fin du hile hépatique et racine du mésentère.
Fig. 1. Postoperative CT-scan after total gastrectomy: delineation of the target volume (in red). (a) Upper part of the anastomosis and pericardial lymph nodes, (b) lower part of the anastomosis and lesser curvature lymph nodes, (c) lymph nodes stations of the lesser curvature, greater curvature and splenic hilum, (d) idem plus hepatic hilum, (e) hepatic hilum, supra- and retropyloric lymph nodes, (f) end of the hepatic hilum and root of the mesentery.
La toxicité a été évaluée selon l’échelle CTC v.03. (http://
ctep.cancer.gov). En cas de toxicité de grade supérieur ou égal à 3 survenant pendant la chimiothérapie préopératoire, une adap- tation des doses de chimiothérapie (réduction de 25 %) était conseillée. Pendant la chimioradiothérapie, en cas de toxicité de grade supérieur ou égal à 3, en particulier digestive, une interruption du traitement était préconisée. En cas de dénutrition importante survenant en cours de traitement, une alimentation parentérale à domicile était organisée.
3. Résultats
Vingt-six patients ont été traités selon le protocole évalué, 20 hommes et six femmes, d’âge moyen 54 ans (36–74 ans).
Six patients étaient atteints d’un cancer dont les caractéristiques cliniques et histologiques permettaient de proposer ce proto- cole, mais le clinicien a jugé qu’ils étaient trop âgés, que les suites opératoires étaient trop compliquées ou que la reprise de l’alimentation était insuffisante.
L’ensemble des patients traités avait un état général conservé avant la chirurgie, 22 ayant un indice de performance de 0 et les autres 1. Une gastrectomie totale a été réalisée chez 16 patients (61,5 %) et une gastrectomie partielle chez dix (38,5 %). La résection a été de type R0 (macroscopiquement et microsco- piquement complète) chez 24 patients. Une splénectomie a été associée à la gastrectomie dans trois cas. Un curage de type D2 a été réalisé chez 46 % des patients et de type D1 chez les autres patients (54 %). Les suites opératoires ont été marquées par un
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Tableau 1
Caractéristiques des tumeurs Table 1
Characteristics of the population
Nombre de patients (n= 26)
Pourcentage (%) Stade tumoral pathologique (pT)
T1/T2 6 23
T3 15 58
T4 5 19
Nombre de ganglions prélevés
< 10 4 15,5
10–20 9 34,5
> 20 13 50
Statut ganglionnaire (pN)
N0 2 7,5
1–3 N+ 8 31
≥4 N+ 16 61,5
Différenciation histologique
Bien différencié 1 4
Moyennement à peu différencié 20 76,5
Indifférencié 1 4
Non précisé 4 15,5
Localisation tumorale
Antropylorique 14 53,5
Petite courbure 8 30,5
Cardia 2 8
Fundus 1 4
Moignon restant 1 4
abcès sous-phrénique, une cholécystite alithiasique et un hémo- péritoine. Sur le plan histologique, il s’agissait dans tous les cas d’un adénocarcinome, avec chez huit patients une composante de cellule en bague à chaton. Un patient était atteint d’un cancer sur le moignon restant après gastrectomie partielle pour ulcère survenu plusieurs années auparavant. Les caractéristiques des tumeurs sont rapportées dans leTableau 1.
Vingt-trois patients ont rec¸u les trois cycles de chimio- thérapie d’induction à base de 5-fluoro-uracile et de sel de platine. Un patient a rec¸u quatre cycles de 5-fluoro-uracile–acide folinique–oxalipalatine (Folfox)[6]et un autre six cycles de 5- fluoro-uracile–acide folinique–irinotécan (Folfiri)[3]en raison d’une contre-indication au cisplatine. Une patiente n’a pas rec¸u de chimiothérapie d’induction. Une diminution de la dose de 25 % à la troisième cure a été nécessaire chez deux patients en raison de toxicité digestive et hématologique. Cette chimiothé- rapie d’induction a été à l’origine d’une neutropénie de grade III chez un patient et de grade IV chez un autre, et d’une toxi- cité digestive (nausées et vomissements) de grade III chez deux patients (Tableau 2).
La dose médiane d’irradiation délivrée a été de 45 Gy (14–46 Gy). L’étalement de la radiothérapie a été en moyenne de 41 jours (10–63 jours). Le volume cible anatomoclinique (CTV) moyen était de 304 cm3et le volume cible prévisionnel moyen de 558 cm3. La radiothérapie a été interrompue temporairement chez six patients, en raison d’une toxicité digestive ou cardiovas- culaire, et définitivement chez un patient en raison d’une toxicité digestive majeure (Tableaux 3 et 4). Un support nutritionnel a été instauré chez six patients, dont quatre par voie parentérale et deux par voie entérale. La perte de poids moyenne durant
Tableau 2
Toxicité de la chimiothérapie d’induction Table 2
Toxicity of chemotherapy
Type de toxicité Nombre de patients
Patients évalués 23
Nausée/vomissement grade II 10
Nausée/vomissement grade III 2
Diarrhée grade II 1
Neutropénie grade II 1
Neutropénie grade III-IV 2
Neuropathie grade II 1
Tableau 3
Toxicité durant la radiochimiothérapie Table 3
Toxicity of chemoradiotherapy
Type de toxicité Nombre de patients
Nausée/vomissement grade II 8
Nausée/vomissement grade III 2
Diarrhée grade II 1
Œsophagite grade II 1
Œsophagite grade III 1
Diarrhée grade III 1
Neutropénie grade II 3
Infarctus du myocarde 1
Embolie pulmonaire 1
la chimioradiothérapie a été de 4 kg (0–10 kg). La chimiothéra- pie délivrée pendant l’irradiation était de type LV5FU2 (deux à quatre cycles). Un patient n’a pas rec¸u de chimiothérapie conco- mitante et un autre de la capécitabine. Cette chimiothérapie a été arrêtée après un cycle chez deux patients, en raison d’un infarctus du myocarde pour l’un et d’une toxicité digestive majeure pour l’autre, et après deux cycles chez un patient souffrant d’une diar- rhée grade III. Les doses ont été diminuées de 25 % chez deux patients à la troisième cure, du fait d’une toxicité hématologique.
À distance, seuls deux patients ont souffert de complications tar- dives possiblement en rapport avec la chimioradiothérapie : des vomissements bilieux itératifs depuis la fin du traitement pour l’un, une sténose de l’anastomose digestive qui a nécessité une réintervention à deux reprises pour l’autre.
Tableau 4
Arrêt de la chimioradiothérapie Table 4
Causes of interruption of chemoradiotherapy Durée de l’arrêt Nombre de
patients
Motif de l’arrêt
7 jours 2 Nausée + vomissement + œsophagite :
grade II
Nausée + vomissement + neutropénie fébrile : grade II
14 jours 2 Nausée + vomissement : grade II
Infarctus du myocarde
17 jours 1 Nausée + vomissement : grade III et
neutropénie : grade II
26 jours 1 Embolie pulmonaire
Arrêt définitif 3 Diarrhée grade III
La durée moyenne du suivi est de 24 mois (3–50 mois).
Soixante-cinq pour cent des patients étaient en vie sans rechute.
Le taux de survie globale était de 65 % à deux ans et la durée médiane de survie 32,4 mois. Neuf cancers ont rechuté après en moyenne dix mois (2–31 mois) et un patient a été atteint d’un second cancer d’origine rectale. La rechute était ganglionnaire pour deux patients, péritonéale pour quatre et métastatique pour sept.
4. Discussion
Le cancer gastrique est souvent diagnostiqué lorsqu’il est localement évolué. La gastrectomie, associée à un curage gan- glionnaire, est le traitement de référence. Les taux de contrôle et de survie à cinq ans restent cependant faibles, même après une résection chirurgicale complète pour les patients atteints de tumeur classée pT3/pT4 ou envahissant les ganglions. Cette constatation a été à l’origine de plusieurs études sur les possibi- lités thérapeutiques postopératoires dans les cancers gastriques.
La place de la chimiothérapie adjuvante s’est récemment éclaircie. Une méta-analyse publiée en 2001[12], regroupant 21 essais randomisés comparant une chirurgie seule et une chirurgie suivie d’une chimiothérapie, avait mis en évidence un avantage relatif à utiliser une chimiothérapie adjuvante. Ce résultat a été du même ordre que dans trois autres méta-analyses[8,11,16]. Le bénéfice disparaissait cependant lorsque n’étaient retenues que les études occidentales, alors qu’il est très net pour les essais asiatiques. Deux autres essais (non inclus dans la dernière méta- analyse), ayant comme bras de référence la chirurgie, étaient aussi « négatifs » : l’étude de la Fédération franc¸aise de cancéro- logie digestive (FFCD) utilisant l’association de 5-fluoro-uracile en perfusion continue et du cisplatine[7], et une étude italienne évaluant une chimiothérapie par étoposide, adriamycine et cis- platine, puis 5-fluoro-uracile et acide-folinique[1].
Récemment, une étude anglaise [4] a évalué l’intérêt d’une chimiothérapie périopératoire de type ECF (50 mg/m2 d’épirubicine j1, 60 mg/m2 de cisplatine j1 et 200 mg/m2 en perfusion continue de 5-fluoro-uracile j1), administrée tous les 21 jours à raison de trois cycles préopératoires et trois autres cycles postopératoires. Cette chimiothérapie périopératoire a été à l’origine d’une amélioration significative des taux de survie sans progression et de survie globale à cinq ans (36 % contre 23 %).
Le rôle de la chimioradiothérapie postopératoire a été établi par l’essai du Southwestern oncology group (SWOG)/intergroup 0116[15], qui comparait une chirurgie seule, suivie ou non d’une chimioradiothérapie (perfusion continue de 425 mg/m2par jour de 5-fluoro-uracile et 20 mg/j d’acide folinique pendant cinq jours, puis à j28 une irradiation à la dose de 45 Gy par frac- tions de 1,8 Gy et une chimiothérapie de 400 mg/m2par jour et de 20 mg/j de leucovorine, les quatre premiers jours et les trois derniers jours de la radiothérapie). Les durées médianes de sur- vie étaient respectivement de 36 et 27 mois dans les groupes chimioradiothérapie et chirurgie seule, et les taux de survie glo- bale à trois ans de 50 et 41 % dans le bras chirurgie seule. Le taux de complication imputable au traitement a été critiqué, car 37 % des patients n’ont pas terminé le traitement du fait d’une
toxicité digestive ou hématologique. Cette toxicité pourrait être expliquée par la chimiothérapie concomitante utilisée de type Fufol de la Mayo Clinic, qui a été responsable d’une toxicité hématologique sévère chez 54 % des patients, et par la radio- thérapie, délivrée selon des modalités classiques. Une seconde critique concernait l’étendue du curage ganglionnaire à minima chez la majorité des patients (54 %), alors que seulement 36 % des patients avaient eu un curage de type D1. À noter aussi que dans cette étude, les récidives sous forme de carcinose périto- néale ont été considérées comme une rechute régionale et non métastatique. Suite à cette étude, du fait de l’amélioration des taux de survie globale et de la survie sans rechute, la chimiora- diothérapie postopératoire est devenue une option thérapeutique dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints d’un cancer de l’estomac localement évolué (T3 et/ou N+).
Dans notre étude, 77 % des patients étaient atteints d’un cancer localement évolué (T3–T4) et le curage ganglionnaire a montré l’envahissement des ganglions dans 92,5 % des cas.
La faisabilité du traitement paraît satisfaisante : la chimiothé- rapie d’induction a été menée à terme chez tous les patients, sauf un, une réduction de dose de 25 % à la troisième cure a été nécessaire chez seulement deux patients. Durant la chimioradio- thérapie, une la radiothérapie a été interrompue chez six patients pour une durée de sept à 26 jours et arrêtée définitivement chez un patient en raison d’une toxicité digestive majeure ; 77 % des patients ont pu recevoir la chimioradiothérapie sans interruption, résultat qui apparaît sensiblement supérieur à celui observé dans l’étude de Macdonald. Deux facteurs ont pu concourir à cette meilleure tolérance : l’utilisation d’un schéma de type LV5FU2 pendant la radiothérapie et la réalisation d’une radiothérapie conformationnelle. Celle-ci a peut-être permis de réduire les volumes traités. Dans notre étude, 65 % des patients étaient en vie sans rechute : neuf cancers ont rechuté, essentiellement sous forme métastatique, après en moyenne dix mois. Au total, ce schéma thérapeutique a permis d’obtenir une durée médiane de survie de 32 mois.
5. Conclusion
Une chimiothérapie adjuvante par trois cycles de 5-fluoro- uracile et cisplatine, suivie d’une chimioradiothérapie par le protocole LV5FU2 et d’une radiothérapie conformationnelle de 45 Gy, apparaît réalisable chez la majorité des patients. Elle permet d’intensifier la chimiothérapie postopératoire par rap- port au schéma de type Macdonald. Les résultats préliminaires sont intéressants avec une durée médiane de survie de 32 mois.
Son bénéfice clinique reste à évaluer dans une étude de phase III. L’étude Trace, qui va débuter en France, va comparer dans une stratégie de phase II, une chimioradiothérapie par quatre cycles de Folfiri, suivie ou précédée d’une chimioradiothéra- pie de 50 Gy sensibilisée par 200 mg/m2de 5-fluoro-uracile en perfusion continue les jours de radiothérapie.
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