Prise en charge de l insuffisance ovarienne débutante à l ère de la préservation de la fertilité

Prise en charge de l’insuffisance ovarienne débutante à l’ère

de la préservation de la fertilité

Management of premature ovarian failure in the era of fertility preservation

Solène Duros

¹

Céline Pimentel

¹

Michael Grynberg

^2,3,4

1Service de médecine de la

reproduction, CHU Rennes, Hôpital Sud, 16 boulevard de Bulgarie, Rennes, France

<solene.duros@chu-rennes.fr>

2Service de médecine de la reproduction et préservation de la fertilité, hôpital Jean Verdier, avenue 14 juillet, 93140 Bondy, France

3Université Paris XIII, 93000 Bobigny, France

4Unité Inserm U1133, université Paris Diderot, 75013 Paris, France

Résumé.L’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) touche environ 1 % des femmes avant 40 ans et se caractérise par une perte folliculaire prématurée et/ou un blocage de matura- tion folliculaire. Dans le cadre d’un projet de grossesse, le don d’ovocyte est actuellement la principale option proposée. Cependant, avec l’amélioration des techniques de congélation, l’autoconservation ovocytaire ou ovarienne s’est largement développée. Initialement propo- sée dans le cadre de l’oncofertilité, la préservation de la fertilité féminine a vu ses indications s’élargir à toute pathologie dont l’évolution naturelle ou le traitement est susceptible d’altérer la fertilité. Les techniques envisagées seront fonction de l’âge, de la pathologie, de l’apparition d’une puberté ou non et de la présence de follicules antraux. La technique de référence est la vitrification ovocytaire après cycles de stimulation. La cryopréservation de tissu ovarien et d’ovocytes maturésin vitroreste encore expérimentale dans le cadre de l’IOP. La prise en charge doit être globale avec un accompagnement psychologique. Un conseil génétique doit être réalisé en cas d’affection transmissible à la descendance.

Mots clés :préservation de la fertilité, insuffisance ovarienne débutante

Abstract.Premature ovarian failure (POF) affects about 1% of women before 40 years old and it is characterized by a premature follicular loss and/or a blocked follicular maturation. In the context of a pregnancy project, oocyte donation is currently the main suggested option.

However, with the improvement of freezing techniques, oocyte or ovarian preservation widely developed. Initially proposed as part of the oncofertility procedure, the fertility preservation (FP) has seen its indications expand to any pathology whose natural evolution or treatment is likely to alter the fertility. The suggested techniques will depend on the age, the pathology, the appearance of puberty or not and the presence of antral follicles. The reference technique is the oocyte vitrification after stimulation cycles. Cryopreservation of ovarian tissue and oocytes vitrification afterin vitromaturation is still experimental in the context of the POF. The care must be comprehensive with a complete psychological support. A genetic counseling must also be performed to prevent any disease to be transmitted to the offspring.

Key words:fertility preservation, premature ovarian failure

L’

insuffisance ovarienne prématu- rée (IOP) est définie par une déplétion folliculaire ou un blocage de la maturation folliculaire anorma- lement précoces. L’ovaire est le siège d’un stock de follicules primordiaux défini dès l’embryogénèse. Ces fol- licules primordiaux vont, au cours de la folliculogenèse, rentrer dans un processus de maturation jusqu’à l’ovulation ou l’atrésie. Chez certaines patientes, l’accélération de la perte folliculaire peut aboutir à un épui- sement prématuré du stock et à un arrêt des sécrétions endocrines et exo- crines.

Physiologiquement, l’âge de la ménopause survient à un âge médian de 51 ans. Par définition, l’IOP sur- vient avant 40 ans. Elle affecte un peu plus de 1/100 des femmes avant 40 ans, 1/1 000 avant 30 ans et 1/10 000 avant l’âge de 20 ans [1]. Il existe une variation interethnique : la prévalence en est de 1 % chez les Caucasiennes, de 1,4 % chez les Afro-Américaines et les Hispaniques, de 0,5 % chez les Chinoises et de 0,1 % chez les Japonaises [2].

La symptomatologie de l’insuffisance ovarienne débutante (IOD) est variable. Pour certaines

doi:10.1684/mte.2018.0689

Médecine

de la

Reproduction

Tirés à part : S. Duros

femmes, le premier signe peut être un raccourcissement des cycles ou une spanioménorrhée évoluant progres- sivement vers une aménorrhée complète. L’aménorrhée primaire peut être le premier symptôme dans 10 % des cas. Les autres symptômes, reflet d’une carence œstro- génique, sont les bouffées de chaleur, des dyspareunies, des troubles du sommeil, une diminution de la libido ou une sécheresse vaginale. Cependant, il est important de relever que les femmes atteintes d’aménorrhée primaire peuvent ne jamais éprouver ces symptômes car elles n’ont jamais été exposées aux œstrogènes. En outre, pour cer- taines femmes, le diagnostic d’IOD peut être fait dans le cadre d’un bilan d’infertilité.

Sur le plan biologique, l’IOP se traduit par un hypo- gonadisme hypergonadotrope sur deux dosages à un mois d’intervalle (hormone folliculostimulante [FSH]>25 UI/L, œstradiolémie < 50 ng/mL). Il est admis qu’un taux de FSH > 15 UI/L est anormal et que si le taux de FSH est > 20 UI/L, les chances de grossesses spontanées sont très faibles. Selon certaines données, la réserve ova- rienne diminue à partir de niveaux de FSH > 10 UI/L [3]. Pour cette raison, l’hormone antimüllérienne (AMH) et le compte des follicules antraux (CFA) sont également réalisés afin d’évaluer la réserve ovarienne [4]. Si l’on peut évaluer la réserve ovarienne de manière indirecte, il n’existe, en revanche, aucun marqueur de l’évolution et de la rapidité de la chute de la réserve folliculaire.

La prise en charge de ces patientes repose sur l’instauration d’un traitement hormonal substitutif pour limiter les effets secondaires et les complications cardio- vasculaires, métaboliques, neuropsychiques et osseux. La question de la fertilité est également centrale lorsque ces patientes n’ont pas encore eu le temps de réaliser leur projet de grossesse. Le don d’ovocyte est une technique d’assistance médicale à la procréation (AMP) qui peut être proposée. Malheureusement, en France, cet accès reste limité par la pénurie de donneuses d’ovocytes. L’attente est souvent longue pour ces couples en projet de paren- talité. Cependant, l’infertilité dans le cadre de l’IOD peut ne pas être absolue. Jusqu’à 25 % des femmes en IOD peuvent spontanément ovuler, et 5 à 10 % concevront et accoucheront après avoir été diagnostiquées avec une IOD [5].

Les récentes avancées en AMP en termes de congéla- tion ont permis, au cours des cinq dernières années, de développer l’autoconservation ovocytaire et la congéla- tion de tissu ovarien. Initialement déployée dans le cadre de l’oncofertilité avant tout traitement gonadotoxique (chi- rurgie, chimiothérapie ou radiothérapie), cette technique peut s’étendre à tous les cas où l’on peut craindre une altération prématurée de la réserve folliculaire. En effet, toute patiente atteinte d’une affection pouvant altérer sa réserve ovarienne, par son histoire naturelle ou son traite- ment, doit bénéficier d’une consultation consacrée à les informer des risques d’IOP et des éventuelles possibilités

de préservation de la fertilité (PF). En France, la PF s’inscrit dans les lois de bioéthiques depuis 1994 et prévoit que

«toute personne dont la prise en charge médicale est sus- ceptible d’altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque d’être prématurément altérée, peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissues germi- naux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice d’une assistance médicale à la procréation ou en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité.»[6].

Nous présenterons, ici, les différentes techniques de PF disponibles avant de détailler les étiologies les plus fréquentes et les stratégies de PF à proposer.

Techniques de préservation de la fertilité

La technique de PF de référence est la vitrification ovo- cytaire ou embryonnaire, après stimulation ovarienne ou en cycle naturel. La cryoconservation de tissu ovarien et la vitrification d’ovocytes ou d’embryons après maturationin vitro(MIV) sont également disponibles, mais ne sont pas réalisées en routine. Enfin, certaines techniques comme l’activation folliculairein vitroou la néoovogénèse, encore au stade de la recherche, constitueront l’avenir de la PF.

Vitrification ovocytaire/embryonnaire Après stimulation ovarienne

La seule technique disponible a longtemps été la congélation lente embryonnaire, qui ne pouvait être pro- posée qu’à des patientes en couple. En effet, l’ovocyte est une cellule très fragile qui ne pouvait pas être congelée par cette technique. Depuis janvier 2013, la vitrification est autorisée en France et permet la congélation ovocy- taire [7]. Cette technique consiste en une descente très rapide de la température, jusqu’à -196^◦C, grâce à l’emploi de fortes concentrations d’agents cryoprotecteurs, évitant ainsi la formation de cristaux de glace, et permettant l’obtention d’excellents taux de survie (de l’ordre de 80 %) lors de la décongélation [8]. Les chances de grossesse après décongélation ovocytaire sont aussi bonnes qu’après l’utilisation ovocytes frais, et les issues obstétricales et néonatales sont également comparables [9]. Le principe de la stimulation ovarienne est analogue à celui appli- qué en vue d’une fécondationin vitro(FIV) dans le cadre de l’infertilité. L’objectif est de recruter et de sélectionner plusieurs follicules antraux (3-5 mm de diamètre envi- ron) jusqu’au stade préovulatoire (16-22 mm de diamètre).

La stimulation consiste en des injections quotidiennes de gonadotrophines, pendant dix à quinze jours, combinées à un agoniste ou à un antagoniste de la gonadolibé- rine (GnRH) pour empêcher une ovulation. Lorsqu’un nombre suffisant de follicules ont atteint au moins 16- 18 mm, il convient d’administrer une activité lutéinisante

(LH) pour déclencher l’ovulation (reprise de la méiose ovocytaire). Le prélèvement ovocytaire est ensuite réalisé par ponction transvaginale échoguidée, sous anesthésie locale ou générale, environ 36 h après le déclenche- ment de l’ovulation. Les ovocytes recueillis pourront être immédiatement vitrifiés et/ou fécondés pour une cryo- préservation embryonnaire. Cette technique est possible sous réserve que la patiente présente encore des folli- cules antraux visualisés sur les ovaires et que la FSH ne soit pas trop élevée. Il n’existe actuellement aucune recommandation concernant la conduite à tenir en cas de patientes en situation d’IOD. Une FSH > 20 UI/L laisse présager d’une absence de réponse aux gonado- trophines exogènes. En effet, cette technique ne permet pas de faire « réapparaître » des follicules antraux. La stimulation ovarienne devra être suffisamment forte pour obtenir un maximum d’ovocytes matures en évitant le syn- drome d’hyperstimulation ovarienne. La dose optimale de gonadotrophines sera choisie en fonction des marqueurs du statut folliculaire ovarien que sont l’âge, le poids, le dosage de l’AMH et le CFA [10]. Ces indicateurs, utilisés habituellement en médecine de la reproduction, peuvent aider à une prise de décision ; en effet, le CFA reste intéres- sant afin d’estimer le nombre de follicules qui pourraient répondre à une stimulation. Il peut fournir des informa- tions sur l’intérêt, ou non, de la PF. La patiente doit être prévenue du risque d’absence de réponse aux traitements.

Il a également été montré que, dans une population de patientes infertiles avec une mauvaise réponse ovarienne, le taux d’AMH était un marqueur prédictif des résultats en FIV [11].

Classiquement, le traitement est initié en phase fol- liculaire précoce (deuxième ou troisième jour du cycle).

Cependant, une stimulation peut être engagée à n’importe quel moment du cycle. En effet, plusieurs vagues phy- siologiques de recrutement folliculaire existent au cours d’un cycle menstruel, et de nouveaux follicules antraux apparaissent régulièrement, sensibles à la FSH. Le nombre d’ovocytes recueillis et la compétence ovocytaire ne dif- férent pas selon que la stimulation a été commencée en phase folliculaire ou lutéale, mais une variation de la durée de stimulation peut être observée [12]. À l’inverse de la PF en cancérologie, où l’urgence à introduire le traitement gonadotoxique ne permet de réaliser qu’un, voire deux cycles de stimulation successifs, dans l’IOD, on peut planifier et réaliser plusieurs cycles de stimula- tion pour augmenter le pool d’ovocytes congelés. En effet, plus le nombre d’ovocytes congelés est élevé, plus on aug- mente les chances de grossesses à la réutilisation. L’âge au moment du recueil est également un facteur pronos- tique important. Rienziet al. ont montré que la vitrification de huit ovocytes, avant 38 ans, aboutit à environ 46 % de chances de grossesses après une technique d’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) [13]. L’étude de Cobo et al. [14] montre que les chances cumulées

de naissances vivantes sont significativement plus élevées chez les patientes de≤35 ans que chez celles de≥36 ans pour le même nombre d’ovocytes congelés. Ainsi, la pro- babilité d’une naissance vivante pour huit ovocytes utilisés est de 40,8 % chez une patiente≤35 ans et de 19,9 % chez celle de ≥36 ans (p < 0,05). Dans la population des patientes de≤35 ans, le taux cumulé de naissances vivantes passe de 15,4 %, avec cinq ovocytes congelés à 40,8 % avec huit. On observe une augmentation de 8,4 % de la probabilité de grossesse par ovocyte supplémentaire congelé. L’augmentation est moins marquée après dix à quinze ovocytes, et la probabilité de grossesse atteint un plateau à 85,2 %. En revanche, on observe une augmen- tation plus modérée dans le groupe des femmes≥36 ans, avec un taux passant de 5,1 à 19,9 % pour, respective- ment, cinq et huit ovocytes obtenus. Un plateau est atteint avec onze ovocytes, avec un taux de grossesses cumulé à 35,6 %.

Ces résultats doivent nous faire insister sur deux points : – le premier est qu’il faut réaliser, si possible, la pré- servation de la fertilité avant 35 ans,

– le deuxième est qu’il faut multiplier le nombre de cycles de stimulation pour avoir au moins dix ovocytes congelés.

L’option de congeler des embryons ou des ovocytes doit être discutée avec la patiente. En effet, dans le cadre de la cryoconservation d’embryons, c’est la fertilité du couple et non la fertilité de la patiente qui est préser- vée. La patiente doit être bien informée que ces embryons ne pourront être réutilisés que dans le projet du couple.

Ces considérations poussent souvent les patientes à parta- ger la cohorte des ovocytes pour en destiner une partie à la cryopréservation embryonnaire, et l’autre partie à la vitrification ovocytaire. Cependant, dans le cadre de la préservation de la fertilité pour une IOD, le nombre d’ovocytes obtenus est souvent faible, et doit faire limiter cette stratégie.

Actuellement, en France, la réutilisation des ovocytes ne peut se faire que dans le cadre d’un couple vivant ensemble, pour une patiente<43 ans [7]. La technique utilisée est la méthode de FIV par ICSI. Après plusieurs jours de culture, un embryon est transféré – en fonction des équipes : à J3, J5 ou J6 en cycle naturel, ou après une préparation endométriale par des œstrogènes et de la progestérone.

Cycle naturel ou naturel modifié

Chez les patientes avec une réserve déjà très altérée et ne répondant pas à la stimulation, une ponction ovocytaire peut être réalisée en cycle spontané. Un ovocyte mature est alors vitrifié à chaque cycle, s’il a pu être récupéré.

Cela nécessite des ponctions itératives, puisque, comme on l’a montré précédemment, plus le nombre d’ovocytes vitrifiés est important, et plus les chances de grossesse sont fortes.

Cette technique du cycle naturel modifié consiste en une injection quotidienne d’antagoniste de la GnRH et de gonadotrophines exogènes lorsqu’un follicule atteint 13 mm, et ce, jusqu’à 18 mm. Elle semble une approche séduisante chez les patientes dont l’altération des para- mètres de la réserve ovarienne est déjà avérée [15]. Dans le cadre de l’infertilité, il a été démontré que l’âge de la femme jouait un rôle crucial dans les résultats du cycle naturel ou semi-naturel. Par conséquent, la vitrification ovocytaire par cette technique ne devra être proposée que chez des femmes de moins de 35 ans.

Maturation in vitro

La MIV consiste à recueillir des ovocytes immatures au stade de vésicule germinative à partir des follicules antraux, puis à les faire maturer in vitro. Les complexes cumulo-ovocytaires sont obtenus par ponction transvagi- nale échoguidée, sous sédation, dans des tubes héparinés.

Ils sont ensuite mis en culture pendant 24 à 48 h dans un milieu spécifique contenant de la FSH, de la LH et du sérum décomplémenté de la patiente pour obtenir des ovocytes matures. Seuls les ovocytes ayant maturéin vitro seront aptes à être vitrifiés ou congelés après féconda- tion. La MIV a été initialement développée dans le cadre de patientes présentant un syndrome des ovaires poly- kystiques (OPK) pour limiter le risque d’hyperstimulation ovarienne. Ses indications se sont ensuite élargies aux femmes porteuses d’une mutation des récepteurs à la FSH (et donc non stimulables) et aux situations d’urgence dans l’oncofertilité [16].

Actuellement, plus de 5 000 enfants sont nés par la technique de MIV, avec, pour le moment, un devenir comparable à celui des enfants nés après FIV.

Cette technique présente comme avantages d’être réa- lisable en urgence sans traitement préalable, et sans élé- vation supraphysiologique des taux d’œstradiol sérique.

Cependant, elle présente également des inconvé- nients : le recueil ovocytaire est relativement difficile et aléatoire compte tenu de la petite taille des follicules (entre 2 et 10 mm) et nécessite un CFA important pour obtenir un nombre suffisant d’ovocytes recueillis. De plus, après la MIV, seuls 50 à 78 % des ovocytes atteindront le stade de métaphase II. Le nombre d’ovocytes matures conge- lés est le principal critère d’obtention d’une grossesse à la réutilisation. Le nombre d’ovocytes recueillis varie entre huit et dix-sept et le nombre d’ovocytes vitrifiés entre six et douze [17]. Dans une étude rétrospective de 340 patientes atteintes d’un cancer, Sonigoet al. ont montré que l’obtention d’au moins quinze, dix ou huit ovocytes congelés demandaient des valeurs du CFA et de l’AMH respectivement supérieures :

– à vingt-huit follicules et à 3,9 ng/mL, – à vingt follicules et à 3,7 ng/mL, – à dix-neuf follicules et à 3,5 ng/mL, avec une sensibilité allant de 0,82 à 0,90 [18].

Enfin, le potentiel des ovocytes et embryons vitrifiés après MIV est moins bon que lorsque les ovocytes sont obtenus après une stimulation ovarienne. En effet, Gre- meau et al [19] ont montré, dans une population de patientes OPK, que le taux de grossesses cliniques était de 50,5 % dans le groupe FIV (n = 97)versus19,6 % dans le groupe MIV. Le taux de naissances vivantes était égale- ment significativement plus élevé dans le groupe FIV que dans le groupe MIV (44,3versus16,5 %).

En résumé, la MIV semble intéressante pour les patientes ayant une indication de chimiothérapie gonado- toxique urgente, ne permettant pas un délai de stimulation, ou pour celles présentant une contre-indication à la stimulation ovarienne, du fait d’une pathologie hormo- nodépendante. Cependant, elle ne semble pas présenter d’intérêt chez les patientes déjà en IOD, car aucun ovocyte ne risque d’être recueilli ou maturé.

Traitement adjuvant à la stimulation ovarienne

Des grossesses spontanées ont déjà été décrites suite à l’introduction d’un traitement hormonal substi- tutif [20]. Certaines équipes ont tenté l’administration d’éthinylœstradiol (EE) en fin de phase lutéale, pour induire un rétrocontrôle négatif sur la FSH endogène et augmenter les chances d’induction de l’ovulation par gonadotrophines exogènes chez des femmes en IOP.

Une première étude a comparé un groupe recevant un traitement de 50 ␮g d’EE, trois fois par jour, deux semaines avant la stimulation par FSH recombinante (200 UI/j) versus placebo. Les taux de FSH dans le groupe traité étaient significativement inférieurs et le taux d’ovulation de 32versus0 %. L’induction de l’ovulation était notamment possible lorsque la FSH après traite- ment par EE était inférieure à 15 UI/mL [21]. Cependant, dans une étude randomisée contrôlée sur trente-sept patientes âgées de 16-40 ans avec une aménorrhée et une FSH > 40 UI/mL, Taylor et al. ne montrent pas d’effet bénéfique de l’œstrogénothérapie sur le volume ovarien moyen, le nombre ou la taille de nouveaux follicules, ni le taux d’ovulation, suggérant plutôt un effet bénéfique du monitorage de l’ovulation chez ces patientes [22].

La déhydroépiandrostérone (DHEA) est une hormone de la stéroïdogenèse ovarienne qui pourrait améliorer la fertilité. En effet, la DHEA est connue pour augmen- ter l’IGF1 (pour insulin-like growth factor-1) folliculaire et potentialiser l’action des gonadotrophines [23]. Une étude chinoise, randomisée, a étudié l’administration de DHEA (25 mg×3/j) pendant seize semaines contre pla- cebo en double aveugle chez des patientes avec une IOP idiopathique [24]. Aucune différence n’a pu être mise en évidence sur les taux d’AMH et de FSH chez les patientes traitées par DHEA, même si le nombre de patientes avec un follicule>10 mm était significativement plus impor- tant. Cette étude n’a cependant étudié qu’un petit effectif (vingt-deux patientes).

Dans le cadre des IOP auto-immunes, l’utilisation d’immunosuppresseurs a été évoquée. Blumenfeld et al. ont obtenu quatorze grossesses chez huit des qua- rante patientes traitées par fluocortolone. Ces résultats étaient obtenus après stimulation par gonadotrophines urinaires et déclenchement de l’ovulation chez douze patientes, et spontanément chez deux patientes avec et sans désensibilisation par agonistes [25]. Une autre étude a obtenu 18 % de grossesses et une normalisation des gonadotrophines endogènes après un prétraitement par prednisolone 100 mg pendant quinze jours [26]. Enfin, une étude randomisée en double aveugle chez cinquante- huit patientes présentant une IOP avec un caryotype normal, a montré que l’ajout de la dexaméthasone à une stimulation ovarienne par gonadotrophines exogènes et agonistes de la GnRH induisait une ovulation dans 20,7 % des cas,versus10,3 % dans le groupe placebo [27].

Cependant, ces études sont anciennes, et utilisaient des protocoles de stimulation très différents sur de petits échantillons. Les étiologies«auto-immunes»sont souvent mal définies et peu documentées.

Cryoconservation de tissu ovarien

Cette technique, en plein essor, consiste à congeler le cortex ovarien d’un fragment d’ovaire ou d’un ovaire entier. Le prélèvement se fait de fac¸on chirurgicale, au bloc opératoire sous cœlioscopie. Au laboratoire, le cor- tex est isolé de la médulla et découpé en petits fragments.

Seul le cortex contenant les follicules primordiaux est congelé. Une partie est systématiquement envoyée en anatomopathologie pour vérifier l’absence de cellules malignes et mesurer la densité folliculaire. La congéla- tion de fragments ovariens est une technique fiable en termes de survie folliculaire [28]. Le prélèvement doit être idéalement réalisé avant tout traitement gonadotoxique.

Cependant, à l’inverse de la vitrification ovocytaire, il est possible de prélever un cortex ovarien après le début des traitements gonadotoxiques. Un des intérêts de la cryo- conservation de tissu ovarien est qu’il peut être combiné à un recueil d’ovocytes immatures en vue d’une MIV puis d’une vitrification ovocytaire ou embryonnaire. Le pré- lèvement peut alors se pratiquer in vivo, comme décrit précédemment, mais également ex vivo, sur la pièce d’ovariectomie [29]. Cette combinaison de techniques permet d’augmenter les possibilités de réutilisation.

La réutilisation se fait par greffe en site :

– orthotopique, dans le pelvis : au niveau de l’ovaire restant, du ligament large, près de la fossette ovarienne,

–hétérotopique : tissu sous-cutané de l’avant-bras ou de la paroi abdominale.

En France, la réutilisation est actuellement réalisée dans le cadre de protocoles de recherche dans le cadre d’un projet de grossesse. À l’heure actuelle, dans la litté- rature, près d’une centaine de grossesses obtenues après

transplantation de tissu ovarien congelé ont été rapportées.

Les résultats sont encourageants avec un taux de grossesses cumulées estimées à 57,5 % et un taux de naissances vivantes à 37 % [30].

Cette technique est également la seule à être réalisable chez la jeune fille prépubère, chez qui la stimulation par gonadotrophines exogènes serait inefficace. Elle permet également, à la réimplantation, la restauration de la fonc- tion endocrine. Des cas d’induction de puberté ont été décrits [31].

Cependant, cette technique présente plusieurs limites.

Elle reste invasive et implique une amputation de la réserve ovarienne, et donc la diminution potentielle des chances de fertilité naturelle. De nombreux follicules sont perdus à cause de l’hypoxie et de l’hyperactivation de la crois- sance folliculaire au moment de la réimplantation. Les follicules primordiaux sont les plus résistants à ces dom- mages. Les chances de restaurer la fertilité sont liées au nombre et à la qualité des follicules primordiaux dans le tissu cortical transplanté [32]. Une limite d’âge fixée à 35-37 ans est souvent respectée, du fait du déclin de la densité folliculaire du tissu ovarien observé au-delà de cet âge [33].

L’indication de cette technique est controversée en cas d’IOP, quel que soit l’âge. En effet, la densité folliculaire attendue dans ce contexte sera faible, avec des chances réduites de récupération d’une fonction endocrine et exo- crine.

Techniques d’avenir Activation folliculaire

Certaines équipes explorent la possibilité d’activation des follicules primordiaux«dormants»chez les patientes atteintes d’IOP.

La croissance folliculaire est régulée par diffé- rentes voies de signalisation. Des études sur des souris transgéniques ont révélé que la stimulation de la voie phospho-inositide 3-kinase (PI3K)/AKT/FOXO3 (pour forkhead box O3) activait les follicules primordiaux dor- mants. Parallèlement, des études ont montré que la fragmentation ovarienne supprimait la voie de signalisa- tion inhibitrice Hippo et conduisait à la croissance du follicule ovarien.

Une équipe japonaise a utilisé la combinaison de ces deux méthodes [34]. Ils ont réalisé un prélèvement ova- rien qu’ils ont vitrifié. Ils ont ensuite fragmenté le cortex ovarien afin d’inhiber la voie Hippo et les ont soumis in vitro à des activateurs Akt. Les prélèvements ont été regreffés au niveau des trompes de Fallope. Après stimula- tion ovarienne, vingt patientes sur trente-sept présentaient des follicules ovariens. Neuf ont présenté une croissance folliculaire. Vingt-quatre ovocytes ont été recueillis chez six patientes, menant à trois grossesses dont une fausse couche.

Une autre équipe a également réalisé une activation folliculaire chez quatorze patientes en IOP à partir de cor- tex ovarien frais. La moitié des patientes avaient encore des follicules primordiaux résiduels à l’anatomopathologie.

Durant la première année de suivi, quinze follicules pré- ovulatoires spontanés ont été observés chez six patientes.

Quatre patientes ont eu six ovocytes récupérés par ponc- tion transvaginale. Après transfert d’embryon frais, un garc¸on est né, en bonne santé [35].

Néoovogenèse

Le dogme de la réserve folliculaire définitivement fixée à la naissance est remis en cause par certaines équipes. Ils proposent l’existence de cellules germinales primordiales dans la médulla de l’ovaire, qui permettrait la néoforma- tion de follicules primordiaux [36]. D’autres équipes ont également élargi l’hypothèse à l’existence de«niches » capable de fournir de nouveaux follicules primordiaux [37].

Chez l’animal, des cellules ovocyte-like ont pu être obtenues à partir de différentes cellules souches de souris (embryonnaires, cellules pluripotentes induites, cellules souches de la peau fœtale ou du pancréas) [38]. Une équipe chinoise a réussi à isoler des cellules souches sur des ovaires néonataux de souris et à les greffer dans des ovaires de souris stérilisées. Les souris ont donné naissance à des souriceaux eux-mêmes fertiles [39].

Actuellement, le concept de néoovogenèse a pris de l’ampleur en raison de la découverte de cellules à activité mitotique dans les ovaires adultes de diverses espèces de mammifères (souris, humains, singes rhésus, etc.). Malgré ces études, le concept de néoovogenèse n’est pas large- ment accepté par la communauté scientifique. Il existe beaucoup de critiques et de spéculations quant à son exactitude, car il a été impossible de reproduire certains résultats [40].

Cependant, on ne peut pas présager des avancées scientifiques et l’on peut espérer un jour obtenir des ovo- cytes à partir de cellules souches issues de prélèvement ovarien de femmes en IOP.

Indications et stratégies

Les causes d’IOP sont très variables. On peut identifier trois types d’étiologies [3] :

– origine primaire : chromosomique, génétique et auto-immune,

–origine secondaire ou iatrogène : chirurgicale, post- chimiothérapie et postradiothérapie,

– idiopathique.

Sur une cohorte franc¸aise de 357 patientes présen- tant une IOP primaire, une étiologie était identifiée dans seulement 7,8 % cas [41].

Les causes génétiques

Les anomalies génétiques concernent 8,8 à 33 % des cas d’IOP. Dix à 15 pour cent des cas liés à une anomalie chromosomique sont liés à l’X. Il s’agit principalement du syndrome de Turner (TS), de délétions de l’X, d’inversion X, d’isochromosomes ou des translocations de l’X. La prémutation pour le gène FMR1 est une autre étiologie fréquente qui doit être recherchée lors du bilan initial.

D’autres gènes (autosomiques ou liés à l’X) impliquées dans l’activation des follicules primordiaux et dans la folli- culogenèse peuvent être responsables d’une IOP :NR5A1, FIGLA, NOBOX, FOXL2(syndrome de blépharophimosis- ptosis-epicanthus), FOXO1, GDF9, BMP15, NANOS3 et STAG3[42].

Le syndrome de Turner

Le TS, défini par une monosomie complète ou par- tielle du chromosome X, touche 1 naissance féminine sur 2 500. Il s’agit également de la plus fréquente des ano- malies chromosomiques responsables d’IOP et d’infertilité [43].

La difficulté de la PF, dans ce syndrome, est la perte fol- liculaire accélérée qui peut survenir avant même le début de la puberté. La survenue d’une puberté spontanée et de grossesses spontanées a plus de chances de survenir chez de patientes porteuses d’une mosaïque 46XX/45X que chez des patientes avec une monosomie complète (45X) [44].

D’après Hagenet al., l’AMH est un marqueur promet- teur de l’évaluation de la réserve ovarienne dans le TS [45]. Le diagnostic de TS est souvent posé dans l’enfance et permet de poser la question de la PF dès l’adolescence, avant l’épuisement total de la réserve ovarienne.

En cas de puberté spontanée, s’il existe un nombre suf- fisant de follicules antraux à l’échographie, la technique de référence est de réaliser une stimulation ovarienne avec vitrification ovocytaire. De fortes doses de gonado- trophines exogènes, entre 225 et 450 UI/j, doivent être utilisées En cas d’altération déjà sévère de la réserve ova- rienne, des cycles de vitrification ovocytaire en cycle semi-naturel peuvent être proposés [46]. Plusieurs cycles de stimulation pourront être réalisés pour augmenter le nombre d’ovocytes vitrifiés.

Les taux de grossesses à la réutilisation de ces ovocytes autologues ne sont pas encore disponibles. Il est certain que tous les ovocytes ne seront pas susceptibles d’être fécondés ou de se développer. Il existe probablement un risque plus élevé de fausses couches pour plusieurs rai- sons. Tout d’abord, des grossesses naturelles sont décrites dans 5,6 % des cas de TS, mais un tiers conduisent à une fausse couche [47]. De plus, on sait que le nombre d’embryons aneuploïdes est plus élevé chez les très jeunes patientes. Cependant, le recours aux techniques de diagnostic préimplantatoire permettra de réaliser un dépistage et de ne transférer que des embryons euploïdes.

La stimulation ovarienne et l’hyperœstrogénie induite sou- lèvent également le problème de l’impact potentiel sur la taille définitive de ces jeunes filles. Des protocoles de sti- mulation combinant le létrozole et les gonadotrophines exogènes peuvent être proposés pour limiter la montée de l’œstradiolémie chez les jeunes filles qui n’ont pas ter- miné leur croissance [46]. L’autre interrogation est celle de l’impact psychologique que les traitements peuvent avoir sur ces jeunes filles, chez qui l’idée de la maternité n’est pas encore construite.

Certaines équipes se sont posé la question du prélève- ment et de la cryoconservation de cortex ovarien chez les jeunes filles prépubères, qui ne peuvent bénéficier d’une stimulation ovarienne et risquent d’avoir un épuisement folliculaire avant même l’âge de la puberté. En effet, des follicules primordiaux sont observés dans les ovaires de patientes avec un TS jusqu’à 17 ans [48]. Les chances de grossesses à la réutilisation sont inconnues. La faible densité des follicules dans le TS et les risques de perte fol- liculaire au moment de la greffe rendent cette technique très expérimentale. Si un prélèvement ovarien est proposé, il doit concerner un ovaire entier et être associé à une MIV ex vivopour maximiser les chances à la réutilisation.

En résumé, chez les patientes postpubères, typique- ment dès 13 ans, si la maturité psychique permet de supporter une stimulation, la vitrification ovocytaire peut être proposée. À l’âge adulte, si l’IOD est déjà établie avec un taux de FSH élevé et une absence de follicules antraux à l’échographie, la PF n’est pas réalisable et ces patientes doivent être orientées vers le don d’ovocytes.

Prémutation deFMR1

La prémutation du gèneFMR1est retrouvée dans 0,8 à 7,5 % des cas d’IOP sporadique et dans 13 % des cas d’IOP familiale [49]. En revanche, les femmes porteuses de la mutation complète possèdent le même risque que la population générale de développer une IOP.

Le nombre de triplets CGG a une influence sans rela- tion linéaire avec le risque de développer une IOP : le risque est majeur à quatre-vingts triplets, il stagne ensuite, pour décroître au-delà de 100 triplets [49]. Le méca- nisme exact associant le gène FMR1 et l’IOP n’est pas connu. Ces patientes doivent bénéficier systématique- ment d’un conseil génétique pour les informer du risque de transmission de la mutation totale responsable d’une déficience intellectuelle chez le garc¸on et de difficultés d’apprentissage chez certaines filles. Il existe également un risque de syndrome de FXTAS (pourfragile X-associated tremor/ataxia syndrome) correspondant à une maladie neurodégénérative de l’adulte.

Dans cette situation, la technique de référence est la vitrification ovocytaire après stimulation ovarienne. Plu- sieurs cycles sont proposés pour augmenter le nombre d’ovocytes vitrifiés. De plus, la recherche de la mutation FMR1est accessible au diagnostic préimplantatoire.

Galactosémie congénitale

La galactosémie congénitale est un groupe de mala- dies métaboliques génétiques rares caractérisées par des anomalies du métabolisme du galactose. Il s’agit d’une maladie autosomique récessive liée à des mutations du gèneGALTqui code l’enzyme galactose-1-phosphate uri- dylyltransférase. La détection de la galactosémie fait partie du dépistage néonatal.

Malgré une prise en charge néonatale et une restriction en galactose, plus de 90 % des patientes développeront une IOP. Les phénotypes peuvent aller d’une aménorrhée primaire à un développement pubertaire normal avec la survenue d’une aménorrhée secondaire. Cette diminution importante de la réserve ovarienne est liée à la toxicité des métabolites du galactose sur les follicules primordiaux, entraînant une atrésie précoce [50]. La glycosylation des gènes impliqués dans la sécrétion hormonale et leurs récepteurs serait aussi délétère.

Dans une étude concernant quatre-vingt-cinq patientes [50], 55 % avaient présenté une aménorrhée primaire et ont dû bénéficier d’une induction de puberté.

Sur vingt et une patientes ayant un désir de grossesse, 42,9 % ont conc¸u naturellement, mais avec un délai moyen de vingt-quatre mois. Les patientes qui avaient une conception naturelle étaient plus jeunes (24 versus 30 ans) et avaient un taux de ménarche spontanée plus important que les femmes qui ne concevaient pas (77 versus66,7 %).

La technique de référence reste encore la stimula- tion ovarienne avec vitrification ovocytaire. Les patientes doivent être prévenues qu’une grossesse spontanée est possible, d’autant plus qu’elles ont une puberté spontanée.

Il ne faut pas différer excessivement le projet de gros- sesse, les chances de fertilité spontanée diminuant avec l’âge. Comme dans le TS, la cryoconservation de tissu ovarien peut se discuter avant la puberté. Cependant, les mêmes limites sont notées. La faible densité au moment du prélèvement ovarien risque de compromettre les chances de grossesse au moment de la réutilisation. Il est égale- ment possible que le cortex transplanté soit soumis aux mêmes facteurs préjudiciables que ceux à l’origine de l’IOP. De plus, le prélèvement d’un ovaire peut réduire de fac¸on iatrogène la réserve ovarienne et réduire les chances de grossesse spontanée, qui est possible dans la galactosémie.

Autres gènes

De nombreux autres gènes impliqués dans les situa- tions d’IOP sont actuellement en cours de découverte.

On peut citerBMP15, qui code un facteur de croissance ovarien de la famille des facteurs de croissance trans- formants ␤ (TGF␤, pour transforming growth factor ␤), SF1, qui code un récepteur nucléaire intervenant dans le développement de la stéroïdogenèse ovarienne et surré- nalienne, ou encore le gèneNOBOX. La recherche de ces

mutations étant généralement réalisée lorsque le tableau d’IOP est avancé, les techniques de PF s’adressent plus particulièrement aux membres de la fratrie [42].

Insuffisance ovarienne prématurée d’origine secondaire ou iatrogène Insuffisance ovarienne prématurée post-cancer

L’amélioration de la prise en charge des maladies oncologiques a permis, au cours des dernières décen- nies, d’augmenter la survie et l’espérance de vie des enfants et des jeunes adultes atteints de cancer. L’altération de la fonction gonadique et/ou utérine en rapport avec les différents traitements (chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie) est susceptible d’impacter négativement la fer- tilité spontanée des patientes survivantes.

En conséquence, la PF doit être systématiquement proposée avant toute initiation d’un traitement potentiel- lement gonadotoxique.

Cependant, dans certains cas d’urgence, cela n’est pas possible. Il est alors intéressant de surveiller les marqueurs de réserve folliculaire. Si la réserve ovarienne est altérée, il peut être discuté de réaliser plusieurs cycles de stimulation ovarienne suivie d’une vitrification ovocytaire à distance – au minimun un an – de la fin de la chimiothérapie.

Maladies auto-immunes

Les maladies de système (lupus érythémateux dis- séminé, connectivites, syndrome de Gougerot-Sjögren, syndrome des antiphospholipides, vascularites granulo- mateuses avec ou sans autoanticorps anticytoplasme des neutrophiles [ANCA], maladie de Behc¸et, sclérodermie, sarcoïdose, etc.) peuvent être des indications de PF [51].

En dehors de tout traitement, certaines pathologies, comme le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Behc¸et et la spondylarthrite sont directement associées à des altérations de la réserve ovarienne [52]. La baisse de la réserve ovarienne pourrait être due à l’existence d’une ovarite auto-immune, ou encore à l’effet négatif de l’inflammation chronique sur l’axe hypothalamohy- pophysaire [53]. Enfin, La sarcoïdose, les vascularites granulomateuses ou les histiocytoses peuvent être à l’origine d’un hypogonadisme hypogonadotrope via une infiltration hypophysaire.

Une technique de PF s’impose avant l’instauration d’un traitement alkylant type cyclophosphamide. Une dose cumulée de 20 g est associée à une IOP chez 50 % des patients âgés de 20 ans [54]. Dans les cas des traitements par immunothérapies (e.g., anti-TNF), la gonadotoxicité n’est pas connue. La PF peut également se discuter lorsque les traitements ou la maladie nécessitent un report du pro- jet de grossesse. En effet, cela peut avoir un impact négatif sur la fertilitéviale vieillissement physiologique ovarien.

Sur le plan de la stratégie à mettre en place, la vitri- fication ovocytaire ou embryonnaire après stimulation ovarienne sera proposée si un délai de deux semaines

est disponible avant le début des traitements. Cependant, dans certains cas (lupus actif avec un syndrome des anti- phospholipides associé), la stimulation ovarienne peut être contre-indiquée devant le risque accru de complications thromboemboliques. Dans ces cas, le recueil d’ovocytes immatures en vue d’une MIV suivie d’une congélation ovocytaire ou embryonnaire peut être indiqué [51].

Chirurgies pelviennes répétées et ovaire unique

La chirurgie pelvienne peut être à l’origine, notam- ment au niveau ovarien, d’une diminution du stock de follicules primordiaux. L’atteinte est quantitative, par un effet mécanique, et la qualité ovocytaire n’est pas impac- tée. Dans le cadre des patientes ayant eu une ovariectomie unilatérale, les données de la littérature laissent penser que des mécanismes d’adaptation se mettent en place pour épargner le stock restant [55]. Ainsi, ces femmes ne sont pas forcément en IOP. Cependant, l’étiologie pour laquelle l’ovariectomie a été réalisée (kystes dermoïdes, tumeur borderline, etc.) peut récidiver et constituer une indication de PF par vitrification ovocytaire après stimu- lation ovarienne. Les patientes doivent être informées des complications potentielles du traitement (abcès ovarien, torsion d’annexe, etc.) dont les conséquences peuvent être graves sur un ovaire unique. En cas d’impossibilité de sti- mulation ovarienne, des autoconservations ovocytaires en cycle semi-naturel pourront être proposées.

Endométriose

L’endométriose est une pathologie fréquente qui touche 5 à 10 % des femmes en âge de procréer, parmi lesquelles 30 à 50 % présentent une infertilité.

Les mécanismes ne sont pas encore clairement identi- fiés (qualité ovocytaire, effet négatif de l’environnement inflammatoire, etc.) [56]. Le traitement chirurgical des endométriomes est à risque de diminuer la réserve ova- rienne et d’induire une IOP. Il a été montré que l’AMH diminuait après chirurgie des endométriomes, et que cette diminution était d’autant plus importante que la chirurgie était bilatérale ou qu’il s’agissait d’une récidive [56]. La perte ovarienne est également plus à risque de survenir si le kyste mesure plus de 4 cm, si l’opérateur est inexpéri- menté et chez les femmes jeunes qui sont plus à risque de récidives et de réinterventions [57]. La PF passe, en pre- mier lieu, par la technique de chirurgie. Il faut préserver au maximum le cortex ovarien sain, prévenir les récidives et peser les indications de réinterventions.

L’élaboration de recommandations claires pour la PF chez les femmes atteintes d’endométriose est complexe. Il existe peu de données dans la littérature quant à l’efficacité d’un programme de PF dans cette pathologie. Des cas de greffe de cortex ovarien ont également été rapportés.

Donnez et al.ont greffé des fragments issus d’un ovaire porteur d’endométriomes sur l’ovaire controlatéral et ont ainsi montré la présence de tissu sain sur le site de la greffe. Cette équipe a également rapporté une naissance

après greffe de cortex ovarien sain à la suite d’une ova- riectomie bilatérale [58]. Dans une revue de la littérature, Somigliana et al.[59] recommandent une PF en cas de chirurgie pour des endométriomes bilatéraux ou en cas de récidives, surtout chez la femme jeune sans projet de grossesse à court terme. Dans le cas de l’endométriose profonde sans atteinte ovarienne ou en cas de marqueurs de la réserve ovarienne altérés sans chirurgie programmée, il n’existe pas de recommandations.

Au total, en cas d’indication de PF, la stimulation ova- rienne doit avoir lieu le plus tôt possible avant la chirurgie.

En effet, de nombreuses études ont montré une mau- vaise réponse à la stimulation ovarienne chez les patientes présentant une IOD à la suite d’une kystectomie pour des endométriomes [60]. Les protocoles de stimulations devront privilégier des protocoles longs avec agonistes de la GnRH pour mettre les lésions d’endométrioses au repos. Le risque d’abcédation au moment de la ponc- tion reste minime. Plusieurs cycles seront nécessaires pour permettre un nombre suffisant d’ovocytes et/ou d’embryons.

Découverte fortuite d’une baisse des marqueurs de la réserve ovarienne

Les marqueurs de la réserve folliculaire sont réguliè- rement prescrits dans le cadre de bilan de trouble du cycle, et exposent à la découverte fortuite d’une AMH et/ou d’un compte folliculaire diminués. Si ces marqueurs peuvent attester d’une réduction du stock folliculaire, ils ne constituent en rien des facteurs prédictifs d’une gros- sesse spontanée. L’indication de PF n’est, dans ce cas, pas claire. En effet, au regard de la loi franc¸aise, ces demandes sont à la frontière entre le médical et le sociétal.

L’autoconservation ovocytaire sans motif médical n’étant pas autorisé en France, la proposition de PF se fait au cas par cas, après concertation multidisciplinaire.

Éthique et préservation de la fertilité

Dans cet article, nous avons vu que dans ces popu- lations identifiées à risque, la proposition de PF doit être souvent proposée chez de très jeunes filles avant l’installation d’une IOP.

À l’adolescence, les jeunes filles sont souvent trop jeunes pour décider de réaliser une PF. En effet, il est dur pour elles de se projeter dans un projet de maternité. Elles sont en pleine période de constitution de leur image. Les parents jouent alors un rôle crucial dans ce processus.

Cependant, la décision des parents peut ne pas refléter le souhait qu’aura la jeune fille à l’âge adulte. En 2005, la Société américaine de médecine de la reproduction (ASRM) recommandait la mise en place d’une PF chez le mineur, dans leur intérêt, s’il donnait son assentiment [61].

Les mêmes critères étaient valables pour les techniques de PF qui sont encore considérées comme expérimen- tales (prélèvement de cortex ovarien et MIV) si elles étaient approuvées par l’éthique institutionnelle.

Les avantages et les inconvénients de chaque pro- cédure devront être discutés longuement. Plusieurs consultations sont nécessaires pour mûrir le projet. La jeune fille et ses parents devront être informés des chances de grossesses spontanées et de la réutilisation dans le contexte de leur pathologie donnée. Aucune garantie de grossesse ne peut jamais être donnée. Les alternatives doivent également être présentées (don d’ovocyte et adop- tion). Parallèlement, l’accompagnement psychologique avant, pendant et après la procédure est indispensable.

Conclusion

L’amélioration des techniques de PF a permis de pro- gresser considérablement dans la prise en charge des patientes atteintes d’une pathologie potentiellement délé- tère sur la réserve ovarienne et la fertilité.

Les patientes doivent être adressées de fac¸on précoce dans les centres de PF pour permettre une information claire et la mise en place d’une prise en charge adaptée avant que la réserve ovarienne ne soit épuisée. Le soutien psychologique doit faire partie de l’accompagnement.

Enfin une meilleure connaissance des mécanismes de déplétion folliculaire permettra d’avancer dans la recherche de nouvelles stratégies (activation folliculaire, néoovogénèse, etc.) ouvrant l’espoir d’améliorer la prise en charge de l’infertilité des patientes en IOP.

Liens d’intérêt : Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec cet article.

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