Nouveaux analogues de l'uridine portant une sonde paramagnétique: synthèse, spectroscopie et activité biologique

Thesis

Reference

Nouveaux analogues de l'uridine portant une sonde paramagnétique:

synthèse, spectroscopie et activité biologique

DE VILLEDON DE NAIDE, Fabienne Odette

Abstract

Dans cette thèse, nous avons décrit la synthèse d'analogues de nucléosides marqués à spin dans lesquels le groupe OH-3' du D-ribose a été remplacé par un groupe N-arylméthylamino N-oxyle. Ce travail est divisé en deux parties: Partie A, consacrée à la préparation de la copule glucidique des nucléosides. Dans le chapitre préliminaire, nous rappelons la synthèse des produits de départ. Dans le chapitre 1, nous décrivons comment, à partir du 1,2-O-cyclopentylidène-D-xylofuranose, le groupement OH en position 5 a été protégé pour permettre l'oxydation de la position 3, formation d'oxime puis réduction et ainsi accession à l'hydroxylamine dite "de première génération ". Dans le chapitre II, nous rapportons comment cette hydroxylamine a été mise en présence de diverses aldéhydes aromatiques pour donner les nitrones correspondantes. Ces nitrones ont été réduites et ont ainsi donné des hydroxylamines "de seconde génération", qui par oxydation ont donné naissance aux radicaux nitroxydes, sondes paramagnétiques. Ces radicaux nitroxydes ont fait l'objet d'une étude approfondie en RPE. Des [...]

DE VILLEDON DE NAIDE, Fabienne Odette. Nouveaux analogues de l'uridine portant une sonde paramagnétique: synthèse, spectroscopie et activité biologique . Thèse de doctorat : Univ. Genève, 1992, no. Sc. 2556

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:106013

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:106013

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1 / 1

UMVERSITE DE OENEVE

SECTION

DE PHARMACIE

Chimie Pharmaceutique

FACULTE

DES SCIENCES horesseun J.M.J.

TRONCHET

. NOUVEAUX ANALOGUES DE L'URIDINE PORTANT UNE SONDE PARAMAGNETIQUE

:

SYNTHESE, SPECTROSCOPTE ET ACTTVITE BTOLOGIQUE

THESE

Pnrsemn

A tA FActLTE DEs sctENcps DE L'UNTERsITE DE cENEvE

POIJR OBTENIR LE GRADE DE DOCTEUR ES SCIENCES MENTION CHIMIQI.JE

Fabienne de

VILLEDON

de

NAIDE

Toulon (France)

TrnseNo2556

Grxnræ MsoEcrrw

&

HvcmNs

1992

PAR.

de

UNIVERSITE DE GENEVE

SECTION

DE PHARMACIE

Chimie Pharmaceutique

FACULTE

DES SCIENCES Pnoressern J.M.J.

TRONCHET

NOUVEAUX ANALOGUES DE L'URIDINE PORTANT UNE SONDE PARAMAGNETIQUE

:

SYNTHESE, SPECTROSCOPIE ET ACTIVITE BIOLOGIQUE

THESE

Pnesen"rrr A

lA

FAcULTE DEs scrENcps DE LTNTERsITE DE cENEvE

POI.'R OBTENIR LE GRADE DE DOCTET'R ES SCIENCES MENTION CHIMIQTJE

Fabienne de

VILLEDON

de

NAIDE

Toulon

(France)

TuesENo2556

Grxsræ

Mrorcnc &

HvcmNE 1992

PAR

de

UNIVE

^RS

ITÉ DE

^{G E}

NÈvT

FACULTE ^{DES SCIENCES}

Doctorat ès ^sciences mention chimicque

Thèse de lVtademoiselle f ablenne O.A. de ^V ILL€.DON de ^NAID€.

intitulée

^:

"NOUVEAUX AI',IALOGUES DE L'URIDINE PORTANT UNE SONDE

PARAMAGNETIQUE : ^SYNTHESE, SPECTROSCOPIE ET

ACTMTE BIOLOGIQUE."

La Faculté des Sciences, sur le préavis de Messieurs J.M.J. TRONCHET,

professeur ordinaire et directeur de thèse ^(Section de pharmacie),

C.W. JEFFORD, professeur ordinaire (Département de chimie organique) et

H. DRIGUEZ, profésseur (Université de Grenoble), autorise I'impression de ^la présente thèse, sans exprimer d'opinion sur les propositions qui y sont énoncées.

Genève, le 30 septembre

1992

Le Doyen, ^{Pierre MOESCHLER}

N.B.

' La thèse doit porter la déclaration

précédente

et remplir les conditions

^énumérées

dans les "Informations relatives à la

présentation

des

thèses

de doctorat à

I'Université de Genève".

Nombre

d'e

xemptaires à livrer pâr colis séprré à la ^Faculté : -

^{f 0}

Thèse 2SS6

AVANT.PROPOS

I-es travaux décrits dans cette thèse ont été élaborés

de

1986

à

1992 dans

le

laboratoire

de Chimie

Pharmaceutique

de I'Univenité

de Genève sous

la direction du hofesseur

J.

M.

J.

Tronchet,

auquel

je _{tiens à} exprimer mes

sentiments

de gratitude pour I'aide qu'il a su

me prodiguer tout au long de cette période.

Mes remerciements vont aussi au Docteur H. Driguez,Directeur de laboratoire

au C.N.R.S.

(CERMAV,

Grenoble) et au Professeur C.

W. Jefford

de

I'Université

de Genève pour avoir accepté de

juger

_{ce travail.}

Je tiens aussi à remercier

Mr A.

Pinto pour tous les specfes réalisés à 400

MHz, Mlle A.

Ricca

pour

les calculs de mécanique quantique et de mécanique moléculaire, le

Dr H.

Eder pour

les

analyses élémentaires,

le Dr F.

Barbalat essentiellement

pour les

simulations des specrres RPE,

Melles

S. Wfuth, C. Ruols et

F. Mûller

pour

leur

aide,

Mr G. Moret

pour certains dessins,

Mme N.

Dolatshahi

pour les

essais biologiques

et Mme C. Gratiot pour la mise

en page des références bibliographiques et son soutien moral très précieux.

Mes

remerciements

vont

aussi à tous ceux

qui ont

su me témoigner

leur

soutien et

leur

sympathie tout au long de la rédaction de ce travail.

-l-

TABLE DES .T'AIIERTS

NTTRODUCTIO]V GENERAIJg

CHAIPITRE PRELIMINTAIRE

:

STIYÎIIESE DES PRODUITS

DE

DEPART, TDCITNI9UES CENERAT.ES

UilLISEES

1,

NTRODUCTION

2.

PRINCIPAT]XPRODUIS DE DEPAIIT UTTIJSESDANS CETRAVAIL

3.

^PARTIE D{PERIMENTALE

A.

TFnnt'ttgUBS GE ^IERTII-ES

B.

PARTIE E)QERJMENTALE

PARTIE

A:

PREPARATIOIY DE

IA

COPUI.E GLUC,IDIpI/'E

CIIAPIÎRE f

: LES IIYDROX]ÏLAJIIINES

DE

IERE CEÀIERATIOIY

L

^RAPPEI,s

B,IBIJæRAPI'I9Uî.S

1.

METHODESDEBI.OCAGE EN CHMIEDESSUCRES

A.

^D{EMPLES DE GROT./PEMEJVTSPROîECTEURS FIo.RMATION D'ETFIEIiS

Fr,.RMANON D'ESIERS

B.

SEI.E.CTNTTEDESGROIPEMENTSPROîECTEURS

2.

E)Ûg,MPLES DE METHODF,S D'O{YDATION DES SUCR&S

3.

^STNÎHESE D'OXIMæ

4.

SYNÎHESE D'LIyDRo,{YIAMINæ DE 18re GENERAÎION

N. RESULÎAÎS OBîENI/S

1.

PROTæTION SELECTII/EDU COMrcSEII

2.

SY}II^HESEDES CEÎONES 3 ET 4

3.

SI?ffHES,EDES O)(uI/fAS

5,6 ET7

4,

^SYNTTIESE

Dæ

ÈTyD.Ro,{YIAMINæ 8 à I

I m.

PROPRTETES SPECTROSCOPT9UES

1.

SPEC?ROSCOPIEWTRA-WOLETTE

2.

SPECÎRASCOPIEIIVFRA.ROUGE

3.

SPECTROSCOPIEIH-RMN

4.

SPECîROSCOPIE _'gC.RMN

5.

ET|.D.ESCONrcRMAÎTONNEIIÆS

A.

^{CYCT E} FUMNOSTOT/E

B.

^LJ/.ISON

HTCYCUqW

6 7

7

I I

10

I9 tg t5

75

t5

15 15 16 16 16 18 20

2t

21 22 23 23

24

24 24 25 25

28

28

28

6,

SPECTROMETP.dEDEII4ASSE

IV.

PARTIE^E)(PERIMEMNALE

CIIAPIÎRE II

: LES Àil?ROIIES

L

.TNIRODUCilOÀI

n

^{RAPPET^S} BIBLIOGRAPTIT9UES

1.

GENERALIÎES

2.

ISOMERIE CEOMETNqUE

3.

MUTVMERIE DAS NTXRONES

A.

TAUTOMERIENITRONE-FIYDRO,{YENAMINE

B. æ

RBIRRANGEMENT DE AEHREND

4.

PREPARATION DES NITRONES

A.

REACTIONSD'o,{)'D'ATION

B.

RETICTIONSDECOÀDENSAÎION

M, RESULIA"S OBIENI'S

rv.

PRoPRTETES SPECTROSCOPT9UES

1.

SPËCÎROSCOPTEUUIRA-WOLETTE

2.

SPECTROSCOPIEIIVFRA.ROL]GE

3.

SPECÎROSCOPIE'H.RMN

4.

SPECÎRASCOPIEI'C.RMN

5,

ET|-/,D.FS CONF]o,RMATIONNEIIÆS EICOIVfTG{./RATTONNEII.ES

A.

^CYCI-r FT/RANOSr9L/E

B.

IIAISONE)(OCYCUqW

6.

SPECTROMETP.{E DE it{AssE

V.

^PARTIE EJ'rPE;RIMENTAL;8,

CTTAPITRE

Itr

: I.ES IITDROXTI.A}TDVES DE

2W

GEMERAIIOjII ET .tJqS RADICj'ITX LIBRES NINROXÏIÆS CORRESFO]YDAJYTiS

L rrvlRoDuquoff

M, RESULÎATS

OETENTIS

rv.

PRoPRTETES SPECnROSCOPT9UES

1.

SPECTROSCOPIEu.:TRA.WOLETTE

2.

SPECTROSCOPIEIMRA-ROUGE

46

31

g5

46 46

46 47

48

48 49

so

50

5l

54 54

54 55 55

57

57

57

59 59

62

70 70

7T

7t

72 72 73

73 75 77 77 79 79 79

80 80 82 82

84 84

86 86

86 86

92 98 98 99 99 99

99

n

-3-

3.

SPECTROSCOPIEIH.RMN

4.

SPEC?ROSCOPIE'3C-RMN

5.

ET[i,ESCONFDRII4AIIONNEII^ES

A.

^CYCLE Ft/RlWASrOtÆ

B.

IIAISONE)(OCYCUSW

c.

LIAISONC-N-C-H3

6.

SPECTROMETRIEDEII4ASSE

7,

SPECÎROSCOPIE RPE

A.

^RITPPEIS BIBUOCRAPHISUæ

B.

RESIILÎAîS OBÎEMIS

C.

PRINCIPEDEEASE

D.

IECHI\rIOL/ESDEMESL/RE

E,

ANAL.IrSEDES SPECTRES DE RADICATD(MIROXYLES

26.3'

F.

EJPI,OITATIONDESRESI/LIATS

8,

^ANA.LYSE CONFORII,'ATIONNEILEDES MTROXYI.ES

A,

IIAISONHC.NO

B.

^{IIAISON CH2-NO}

PARTIE EjIrPE,RIME,NT,J.E

PARTIE

B

: SYI\llliHESE DES TVUCIæOSIDES

DtrsCRTPTTON DE

IA STRAÎEGIE SvînHEflgUE

GENERALE CIIAPITRE

IIl

: I.ES N.IIIUCIÆOSIDES

IilITRODUC"TION

RAPPEI,S

BIBLIæRAPINgUES

I. IATOWE

^PREMIERE SYÏÎHESE

2.

TECHMSUæ t,rrUSAJVf IÆS SEr,s DE

MtrAuX

I0URDS OU PROCEDURE MOUNNE DE KOENICS-KMORR

-

SEIS D'ARGEN?

.

SEI,S DEMERCURE

3.

^METHODE T.,TIUSANTDÂS SEI.S DE MEIAI]X LOURDS MODNrcE

4.

^SEI,S DE METAIJXAI,CAUNS

5.

METHODEDEFUSION

6.

CATALYSE PAR îRTINSFERT DE P}IASE

7.

METHODEDEHIIAERIJOI{NSON

8.

METHODEDEVORBRÛGGEN

v.

L

100 100 102 103 103 104 105 105 105

m.

IV,

v.

9.

VARIAIfTEDE IAMETHODE DE YORBRÛGGEAI

10.

METHODEDEMITSIÀIOBU

1

I.

N.AIJTXI,ATION DIRECTE

12.

îRANSGLrcOSYIjTTON

RESULÎAÎS

OETEilTIS

.I.

PREPARAîIOJVDES PRECURSEI./RS 32 ^ET 34 à 39

2.

PREPARATIONDESNUCIÆASDAS 40

à56

3.

DWI.æAGE DE'S MJCIÆOSIDES

IIDEIÀr'SME R&TCilOilNIEL

1.

^COMPOSAS

40 à43

2.

^COMPOSES

44à56

PROPRTEÎES SPEC"ROSCOPT9UES

I.

SPECTROSCOPIEULTRA-WOIETTE

-

coMPosEs

92ET34à39

.

NUCI.EOSIDES

2.

SPEC?RA9COPIEIMRA-ROUGE

3.

SPECîROSCOPIE'H-RMN D EP IA C E MENTS CHIT14IOUES

-

coMPosEs

32ET34à39

-

coMPosEs

40à43ET57

-

coMPosEs

44 ù56,5EEÎ59

4.

SPECÎROSCOPIE '3C.RMN

-

coMPosEs

32E'734ù39

-

coMPosEs

40à43E.T57

-

coMPosES44

à56,58

ET59

5.

106 107 107 108

to9

109 109 110

r70

110 111

714

114 114 114 114 114 114

r14

115 115 115 115 115 116 116 116 116 116 116 117 118 119 119 123 125 125 125

6.

7.

AT,I N.Y SE CONFURMA TI ON N ELLE

A.

^CYCLE FI/RIINOSIOUE

-

coMPosEs 32

ET34à39

-

coMPosEs

40à43E:T57

-

coMPosES 44 à56, 58 ET 59

B.

IIATSoNEXOCYCUqW

-

coMPosEs

34à39

- coMFosæ40à438T57

-

COMPASES 44 à 56,SEET 59

E|WE

CONF-oRMATIONNELLE D'.UN NUCLEæIDE MODELE

DEBLæW

SPECTROMETRIE DE JI4ASSE

coMPosES

34 à39

-

coMPosES

40à43

5

coMPasES 44 à 59

W.

PARÎIEEj'TPERIMENTAI.E

CJIAPITRE

V: ÎESIS BIOLOGI$Uæ

L

IMTRODUCTIOÀT

r.

TECHNT9|./ÆUîIUSEE

2,

RASI/I'A,ÎS DE

TE

TS

1.

TECHMS|./EUTTUSEE

2.

RESULÎAÎSDElESlS

127

142 770 170 770

170 170

t7t

171 171

17l

172

797

CULTNE ST/R 3T6 EIST/R I.E T{RUS DESV4O CWTNE SUR

cvl

ACTNTîE CYTU|OXSUE SUR LES CELII/LES DE ETBROBIâSTES DE CERCOPITHESUE (COS)

RESUME

EÎ

COilCII'SIOJY GENERAI.E A.

B.

I

INTRODUCTION GENERALE

Les N-nucléosides sous

forme

d'acides nucléiques

jouent

un

rôle

très

important

comme support de

I'information

génétique. Sous forme de phosphates,

tel

que I'adénosine triphosphate et autres nucléosides polyphosphatés, ils

jouent

_un rôle essentiel dans

le ransfert

de

l'énergie

et

la régulation

des systèmes métaboliques. C;ertains

d'entre eux, comme l'adénosine, sont

des neuromédiateurs

jouant un rôle important dans le

système

nerveux central et le

système cardiovasculaire.

Il

semble désormais très probable

que les

nucléosides

et les

acides aminés

furent

^les

premiers composés organiques formés au début de

l'évolution

dans

I'histoire

de none planète.

Depuis de

nombreuses années

déjà, un gland nombre de

nucléosides

puriques

et

pyrimidiques ont

été synthétisés

et

testés

pour leur activité

biologique. Certains

d'entre eux

se

sont révélés

être des

agents chimiothérapeutiques

de choix conre des virus, y compris

des rétrovirus tel que les

HIV

responsables du

SIDA,

et contre certains cancers.

Dans cette thèse, nous décrirons

la

synthèse d'analogues de nucléosides marqués

à

spin dans lesquels le groupe

OH-3'

du D-ribose a été remplacé par un groupe N-arylamino N-oxyle.

Ce travail est divisé en deux parties:

-

Partie

A,

consacrée

à la pÉparation

de

la

copule

glucidique

des nucléosides. Cette partie comporte le chapitre préliminaire et les chapitres

I,II

et

III.

-

Partie

B,

consacrée à

la

synthèse, chapitre

fV,

et à I'essai biologique des nucléosides et de certains de leurs précurseurs (chapitre

V).

Parallèlement aux discussions sur nos produits, nous ferons des rappels bibliographiques

se rapportant au type de synthèse utilisée.

-7

CHAPMRE PRELIMINAIRE: SYNTHESE DES PRODUITS DE DEPART, TECHNIQUES GENERALES UTILISEES

l.Introduction

Dans

la

première

partie

de ce

travail,

nous nous proposons de décrire

le

remplacement de

l'hydroxyle en 3 d'un sucre préalablement bloqué en 1,2 , ici

^le

O-1,2-cyclopentylidène-o,-D-xylose, par un groupe hydroxyamino, ceci avec inversion

de configuration pour obtenir un analogue du D-ribose.

H

.++

HOHN

GP : Groupement Protecteur

Pour mener à bien ce travail, nous avons choisi les étapes suivantes:

- protection sélective de

I'hydroxyle

en 5, - oxydation en cétone de la position 3,

-

synthèse de

I'oxime

correspondante,

-

Éduction

de

l'oxime

en hydroxylamine

6.

^1ère génération, - synthèse de niffones,

- et réduction de ces nitrones en hydroxylamines

6.

2ème génération.

Dans la

deuxième

partie,

nous décrirons

la

synthèse des précurseurs

de

nucléosides, puis, après

avoir choisi

une méthode appropriée, nous ^passerons

à la

synthèse proprement

dite

^des

N-nucléosides.

2.

Principaux produits

de

départ utilisés

dans ce

travail

Les sucres présentés ci-dessous ont servi de produits de départ dans le présent travail.

Ils

sont numérotés de

I

^à

III

^{(chiffres romains).}

o o

ailleurs

dans

cet article,

nous

justifions le choix du

cyclopentylidène

en tant

que groupement protecteur en

position

1,2; le

principal avantage

étant sa rapidité de solvolyse acide par rapport

à I'isopropylidène et sa grande stabilité vis à vis d'un grand nombre de

conditions réactionnelles, en particulier basiques.

Leurs synthèses ont été cependant reprises et sont mentionnées ci-après.

o o

o o

o o

II III

3.

Partie expérimentale

a. Techniques générales

Sauf mention particulière, les différentes

mesures

de

propriétés physiques

et

purifications signalées dans cette thèse ont été effectuées dans notre laboratoire selon les modalités suivantes

- les

mesures

des points de fusion ont été faites

sous microscope

à platine

chauffante

METTLER

FP52, muni de I'appareil de lecture

METTLER

FP5.

- les absolptions

UV

ont été enregistrées sur un appareil UvikonR 810 (Kontron).

- les spectres

IR

ont été effectués sur

NICOLET

20SXB FTIR, ou PYE

UNICAM

SP3-200.

-

les spectres de

IH-RMN

_{et de}

l3C-RMN

_ont été enregistrés sur un appareil

BRUKER

WP 200SY, puis sur

BRUKER

AC-F200. Certains spectres ont été effectués sur un

BRUKER AMX

400.

- les

Rp

ont

été calculés

par migration

sur des plaques analytiques

de Silicagel MERCK

60F254. I.es révélations

ont

été effectuées par

UV à

254

nm

et par

pulvérisation

à

I'aide d'uns

solution de KMnOa (0,057o) ou de réactif phosphomolybdique sulfurique2.

- les chromatographies sur colonne sèche sont

menées

le plus souvent à

^pression

atmosphérique en utilisant comme support le Silicagel 60F2s4 de

MERCK.

Certaines mesures

ont été

effectuées

à I'Université de

Genève dans

d'autres

laboratoires, dans le cadre

d'un

programme de collaboration:

(-o

OH

HO OH

o

I

-9-

- les spectnes de masse ont été enregistrés dans le Service du Professeur

A.

Buchs.

- les analyses élémentaires ont été effectuées par le Docteur H.J.

Eder (Microanalyse-CPOP).

-

les mesures de RPE ont été faiæs au Déparæment de Chimie Physique dans

le

laboratoire du

kofesseur M.

Geoffroy.

- les tests

antibactériens,

antifongiques et

antiprotozoaires

ont été effectués

dans notre laboratoire par le Docteur N. Dolatshahi.

Lors

de ce

travail,

nous avons adopté un certain nombre de symboles et de conventions qui sont détaillés ci-dessous.

I-es

points

de

fusion

sont désignés par

P.f.,

les

pouvoirs

rotatoires

par [a]pt ^où t

désigne la température au moment des mesures, faites dans le solvant et ^à la concentration mentionnés.

læs

Rp sont mesurés à température ambiante.

Ils

sont cités, suivis

du

solvant de migration et de la proportion volume

/

^volume de chacun de ^ses constituants.

l,es

lettres

UV

désignent

la

spectroscopie

Ulra-Violette.

^Nous

y

mentionnons les maximums d'absorbance exprimés en nm, et leur

coefficient d'extinction

molaire e, mesurés dans l'éthanol.

Les spectres Infra-Rouge

(IR)

ont été enregistrés soit en dispersion dans le

KBr,

soit en solution dans CCla. l-es pics cités se rapportent normalement aux pics les

plus significatifs.

Les spectres sont enregistrés entre 4000 et 600 cm-I.

IH-RMN et l3C-RMN

symbolisent les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton

et de I'isotope

13

du

carbone, respectivement.

læ

solvant

utilisé est

signalé,

de

même que la

fréquence d'opération de I'appareil. La transcription du ^{spectre IH-RMN présente}

^le

déplacement

chimique

^{(ô en ppm),}

suivi

de la description du signal, de

la

valeur de son intégrale et de son

atnibution. L'échelle

utilisée est

l'échelle

ô(avec

le

signal du

TMS

^pour référence 0).

Certaines abréviations se sont imposées :H pour proton, J pour singulet, s e/ pour singulet

élugi,

d pour doublet,

dd

pour doublet dédoublé, ddd pour doublet dédoublé deux

fois,

t pour

triplet,

rd pour

triplet

dédoublé, q pour quadruplet, r?r pour

multiplet;

,/1,2 désigne

la

constante de couplage enne les protons pofiés par les carbones

I et2.læs

valeurs sont en Hertz. I-es protons concernés sont représentés

par

I'expression

H-C, où x

est

le

numéro

du

carbone

qui porte

ce

proton

en tenant compte de la numérotation usuelle.

En ^I3C-RMN, le

solvant

utilisé

est

le

chloroforme deutérié, et

le

deutérium sert de référence

interne. La transcription des

spectres

relate le

déplacement

chimique du carbone suivi

de

I'attribution

de ce carbone.

SM

exprime

le

spectre de masse par impact électronique à 70

eV

et est enregistné sur un

VG

70-70E. Les valeurs citées sont celles des pics observés suivies de leur intensité en Vo du

pic

de base. M+'représente le

pic

moléculaire.

o

b.

Préparation

des

produits

de

départ I-Itr

o

^{1,2 :}

3,5-Di-O.cyclopentylidène-cr-D-xylofuranose (I)

Un mélange de D-xylose _{(5 g, 30}

mmol),

sulfate de

cuiwe

(5 g, 30 mmol) et H2so4 conc. (1 mL) dans la cyclopentanone anh.

(r50 mL)

est agité à température ambiante pendant 36h, puis

neutalisé

par addition de NalICO3 (5 g, 0,06

mmol).

Après 2h

d'agitation,

la cyclopentanone est évaporée et le résidu est exEait avec de

l'éther

(100 mL). La ^phase organique esr lavée à I'eau (2x50

mL),

séchée (NarSOo) et concentrée pour donner 4,5

g

(53Vo) de

produit

brut

I.

I-e

produit

est ensuite recristallisé _dans l'hexane.

I

P.f. :

88,4-89,1'C

lo]ott = *11,1'

^(c

= 1,2, ^CHCL) UV(EIOH) :

_{?'_ -_}

₌

202 nm

IR(KBr): v."*(cm-l) :

1340, 1200,1135, 110, 1000 cr gg0.

rH-RtvtN ₍₂₀₀ MHz,

cDcL)

: ô

:

1,72

et

1,89

(2m,2xg[,2 cyclopent.), 4,02(m, lH,

H-C4), 4,05

(dd, lH, _4,s"

2 Hz, J

rn ol4

^Hz,

H;C, ),

^4,20

^{(dd, lH,}

^J _o,ro ^1,5

Hz,{-C, ),

^{4,25 (d,}

lH,

rf3,4

2Hz,H-Ca),

4,45

(d,lH,,fl,2 4Hz,H-C2), 6,00(4 lH, H-Cl).

SM: mlz(Vo):282(18,M+'), 253(93), 169(47),139(17),97 (28),85(34), _69(31), 5s (r00).

Anal.

calc. pour

C,r$rO,

^(282,34)

Trouvé

s=

100

C

63,81; H

7,85.

C63,67; }J7,91.

-11- OH

o

o

1,2-O -Cy

clopentylidène-a-D-xylofuranose (II) u

Une solution de

I

^(2,82

9,0,01 mmol)

dans un mélange de

MeOH

(150

mL)

et

d'HCl

lM

⁽⁵⁰

mL)

est agitée ^à température ambiante

jusqu'à

ce que la réaction soit complète

(CCM,

2 à 3h), puis immédiatement neutralisée par addition de NaFICO, (3 g, 0,035

mmol)

pour éviter tout clivage du groupe 1,2-O -cyclopentylidène.

Le mélange est agité pendant 30 min, puis évaporé à sec et le résidu est

exmit

à chaud avec

AcOEt

(3x50 mL). Par concentration dees phases organiques combinées, on obtient un solide blanc qui, après recristallisaton dans I'heptane donne

tr

(1,5 9,697o).

P.f.:

73,8-74,2'C

la]ott = -4,2'

^(c

_{= 1,2,} CHCL) UV(EIOH) :

^À,no = ²⁰² nm

It.' =

^{220 nm}

Anal.

calc. pour C,oH,uO, (216,24) Trouvé

e=30 e=20

IR(KBr): v.o(cm-r):

3500

(vo"),

1345,1205, 1115, 1050, 1020.

rH-RMN

₍₂₀₀

MHz, CDCL )

^{: ô}

:

^1,67

et

1,90

(2m,8H,cyclopent.),

_3,'16

(dd,lH,

Jo,r^5 Hz,./sa,sb

ll Hz,H;Cr),3,80 (dd,lH,J45.56Hz,Ho-Cr),

4,15

(d,lH,J3,43Hz,H-Ca),

4,18

(ddd,lH,

H-C4), 4,40

(d,l}J.,

J

\24Ha

H-C2), 5,89(d,

lH, H-Cr).

SM:

mlz ^(Vo)

:

^{216 (9,}

^M*'),

¹⁸⁷

^(75),

¹³⁹

^(61),

¹²³

^(9),97

^{(10), 85}

^(66),

^{67 (25),}

55 (100)

C

55,55; H7,46.

C

55,53; H7,37.

OH

o

OH

2r3-O -Cy

clopentylidène-SD-ribofuranose (trI)

UI

A une solution de D-ribose commercial (10 g, 66 mmol) dans de la cyclopentanone anh.

(300

mL),

on ajoute du CuSOo anh. (12 g, 80 mmol) et

IISO.

conc. (1

mL);

le mélange est agité à température ambiante pendant 36 h, puis

fiItré.

Le

filtrat

est traité pendant

2h

aver, NaI{CO3 (10 g, 12 mmol), évaporé à sec et le résidu est extrait avec de l'éther (100 mL),

fiItré,

lavé à I'eau (3x50

mL) et

séché (NarSOo).

Une distillation directe du brut III

^échoua

^{pour donner} le produit

analytiquementpur,maisdonnadepetitesquantités(l g,9%o)du 1,5-anhydro-2,3-O-cyclopentylidène- p-D-ribofurannose.

Finalement,

le produit brut

est

purifié par

chromatographie

sur colonne de

silice (hexane:AcOEt

l:1)

pour donner 9,7 g(67Vo) de

Itr

sous forme

d'un

sirop.

lct]ott = ^{-24,1' (c=3,9, CHCL)}

IR(KBr): v.o{cm-r) :

3500, 1450, 1205, 1050,710.

rH-RMN

₍₂₀₀

MHz, CDCL )

^{: ô}

:

^1,65

^et

^1,94

(2m,BR,cyclopent.), i,73

(dd,zts,., J4,s2,3

H",/r,o" 5Hz,H"-CretHo-Cr),3,95 (t.éI.,lH,HO-C'),

4,43

(t.él.,lH,Js,O,s Hz,H-C4

),

^4,77

(d.él.,lH, Jn6Hz,

H-Ca), 5,20

(d,lH,

Jr,ou

4Hz,HO-Cr), 5,43(d,lH, H-Cl).

SM :

mtz (7o)

: 216(7, M*'),

187

(90),

169

(40),

115 (20), 97 (30), ₈₅

(45),

69 (20), s5 (100).

Anal.

calc. pour C,oH,uO, (216,24) C

55,55; H7,46.

C

55,35; H7,M.

Trouvé

PRINCIPAUX

PRODUTTS

DU CHAPITRE I

o

AcO

-N

OTol

I

OTol

7

OTr

o o

I

o

I

o

I

o

OTr

o o

o o

2

OTol

H0-N

t

Ht NO ^-oH

I ^R=H 8'R=D

OTr

11

OTol

o o 0

OTr

o

HO^-N

N

H OH

Tol ₌ C

//

o

4

cHs

23 Tr=

^CPh3

3

o I

Ofr o

,OTol

K>

^lt

o o

Ac AcO

o o

o

I

o

^I

o

o o

o

I I

o

6

I

ro-T'-

ç-i

_N

_o

_N

AcO Ac

10

PARTIE A

:

PREPARATION DE LA COPULE GLUCIDIQUE

DESCRIPTION DE LA STRATEGIE SYNTHETIQUE GENERALE

Dans

le lq chapire,

nous allons décrire

la

synthèse des hydroxylamines

6.

1ère génération à

pafiir

du D-xylose (schénn

I).

HO

o +---+ _o

o

_NHOH

o

groupement protecteur

o o

OH

Schéma

I

Pour ce faire, nous dewons

faire

un choix

judicieux

_du groupement protecteur _en

position

5,

oxyder la position 3, obtenir I'oxime, et enfin la

réduire

pour obtenir I'hydroxylamine

désirée (schénn _2).

Dans le

2ètt

chapitre, nous nous intéresserons à la synthèse des nitrones et

enfin

dans

le 3è-"

chapitre, nous décrirons la préparation des hydroxylamines

6.

2ème génération (schénn 3).

Dans ce chapitre, nous nous étendrons tout particulièrement sur la RPE

qui

met en évidence

I'existence d'un radical nitroxyle formé

spontanément

par oxydation des

hydroxylamines correspondantes.

D'une manière

^générale,

nous allons tout d'abord faire des rappels

bibliographiques concernant ces différentes étapes, puis nous décrirons les composés synthétisés.

HO

o

Schéma 2

o--

-14-

OH

o

o

+

o

o

-+

+

o _o

o

o

NHOH

o

HO-N o

OH

o

o

o

---+

o

N OH

t

=

gloupementprotecteur

NHOH

o

o

o o _o

o

o o o

o

o

Schéma 3

I.

Rappels

bibliographiques

l.

^Méthodes de blocage en

chimie

des sucres

a. Exemples de groupements protecteurs3

Quand une réaction chimique

doit êre

menée à bien sur

un

site

réactif

bien

particulier

dans un composé

multifonctionnel,

les autres sites réactifs doivent être temporairement bloqués.

Beaucoup

de

groupements protecteurs

ont

été

et

sont encorc développés dans

ce but.

Un groupement protecteur

doit remplir

un certain nombre de conditions.

Il doit

réagk sélectivement avec un bon rendement pour donner un substrat protégé qui est stable pour les réactions à venir.

Le

groupement protecteur

doit pouvoir être enlevé

sélectivement avec

un bon

rendement grâce à des réactifs aisément disponibles, de préférence

non

toxiques et

qui

n'attaquent pas le groupement fonctionnel régénéré.

Le

sucre sélectivement bloqué

doit

idéalement être aisément séparé des produits secondaires associés à sa formation ou son clivage.

Pour protéger les groupes hydroxyles, on peut synthétiser des éthers, des acétals, des cétals et des esters.

-

Formation d'éthers

L'éther le plus simple de cette catégorie est l'éther méthylique. On peut réaliser

sa

préparation

à partir du

diméthylsulfatea,

du

diazométhane5'6,

de I'iodure de

^méthyleT

ou

du trifluorométhanesulfonate

de

méthyle8.

L'inconvénient de cette

méthode

est la difficulté

de déprotection, cependant, on peut la réaliser en présence

d'iodure

de niméthylsilyleg.

Parmi les éthers méthyliques

substitués,

on rcncontre l'éùer terr-butyliquel0, l'éther allyliquell, l'éther benzylique

^(Bn)12;

les deux premiers peuvent subir une

déprotection en

milieu acide, quant au dernier, il ^faut utiliser des méùodes plus spécifiques telles

que I'hydrogénation catalytique ou encore

I'oxydation

chromique.

On peut également

renconrer

dans cette catégorie

l'éther

triphénylméthyle

ou trityle

^(Tr)13;

on peut le

déprotéger

par hydrolyse acide

aqueuse

ou anhydre, réduction catalytique

ou électrolytique, ou tout simplement par passage sur une colonne de silice.

Enfin,

on peut protéger ces hydroxyles sous forme d'éthers silylés. On peut rencontrer

l'éther triméthylsilyle ^(TMS)14, l'éther rerr-butyldiméthylsilyle (TBDMS)15; la ^méthode

^de

déprotection la plus courante étant

I'utilisation

du fluorure de tétrabutylammonium

(IBAF).

Ces éthers silylés sont cependant relativement fragiles dans certaines conditions.

-16-

'On

_peut également préparer des éthers méthyliques substitués par un hétéroatome, en

fait

^des

acétals ou des thioacétals, tels que

l'éther

méthoxyméthyle (MOM)16,

l'éther

méthylthiométhyle

(MTM)l7J'éther 2-méthoxyéthoxyméthyle(MEM;18,1'éther 2-(uiméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM)19, l'éther ténahydropyranyle Cllp;zo et l'éther tétrahydrofuranyle $If;zt. ^La

déprotection se

fait

en

milieu

acide dans la plupart des cas.

-

Formation d'esters

On les prépare en général en présence

d'un

chlorure ou

d'un

anhydride d'acide.

On peut rencontrer les acétates

(Ac)zz,les

benzoates

(Bz)8,%,

les p-méthylbenzoaæs

(Tol)x.

On ^peut

enlever ces groupements bloquants en

milieu

basique26.

Ils

sont relativement stables dans la plupart des conditions autres que celle citée précédemment.

On

renconre

également les esters sulfoniques, par exemple les tosylates (Ts)27, les mésylates (Ms)28 et les trifluorométhanesulfonates ou

triflates

(T029. Ces esten peuvent

êre

déprotégés en

milieu

basique, éventuellement

par irradiation. Ils sont le plus

généralement

utilisés

comme substrats de réactions Sp.

b.

Sélectivité

des

groupements protecteurs

Pour

choisir un

groupement protecteur sélectif,

le

chimiste

doit

considérer en

détail

tous les réactifs, les conditions de réaction et les fonctionalités mises en

jeu

dans

le

schéma synthétique proposé. Tout

d'abord, il doit

évaluer tous les groupements fonctionnels existant dans

le

substrat

pour

déærminer

ceux qui

seront instables dans

les conditions de réaction

désirées

et qui,

en conséquence,

nécessiteront

une

protection.

Quand une

protection

sélective est nécessitée, on peut

utiliser

différentes classes de protection.

De nombreuses méthodes de protection sélective ont été mises au

point;

elles sont basées sur

la

différence de

réactivité ent€

les alcools primaires

et

secondairetl3'25

uit-tr-vis

de partenaires stériquement encombr6rl3'15.

Szejau a mis ^au point une benzoylation

régiosélective

sur

un

alcool

secondaire

en utilisant la

catalyse

par transfert de

phase,

en variant les

conditions réactionnelles.

2. Exemples de méthodes

d'oxydation

des sucres3o

Bien

que

I'oxydation soit

une des réactions les plus étudiées en

chimie

des sucrcs,

le

succès

d'un

réactif particulier dans une situation donnée est parfois

difficile

^{à prévoir.}

La littérature relative aux

carbohydrates

contient de

nombreux exemples dans lesquels un agent

oxydant fut un

échec dans

une

situation

particulière, mais fut

tnès satisfaisant dans une

Malheureusement, la raison de ce succès ou de I'échec n'est pas souvent claire. Cependant, la grande

difficulté

inhérenæ

aux Éactions d'oxydation dewait être

associée

à I'instabilité

des composés carbonylés obtenus. Beaucoup

de

carbohydrates contenant

des

groupes _carbonyles subi ssent des réactions d' élimination ^as sez facilement3 ^1.

L'oxydation des

composés

qui contiennent un seul ^groupe hydroxyle non protégé

est

généralement réalisée soit avec une combinaison de réactifs incluant le ^DMSO

(diméthylsulfoxyde), soit un composé contenant du chromevl. I-es deux types d'agents oxydants convertissent les alcools primaires et secondaires respectivement en aldéhydes et cétones.

La Éaction la

plus populaire est celle proposée par

Pfitzner &

^Moffat32: cette

oxydation

est

accomplie en

^présence

de DMSO, de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et d'une

source de protons.

Une autre

méthode consiste

à employer le DMSO avec un chlorure d'acide, tel que

le chlorure d'oxalyle33. Cette réaction, connue sous le nom

d'oxydation

de Swern3a est effectuée à -78oC, température à laquelle les réactions secondaires sont minimisées.

Il existe

aussi

d'autres

combinaisons avec

le DMSO

comme

par exemple les

anhydrides d'acides (l'anhydride acétique35, le pentoxyde de phosphore36 ou le trioxyde de soufre).

læs complexes du chrome sont aussi importants que les réactifs utilisant le

DMSO.

On trouve le chrome généralement sous deux formes:

-

le trioxyde de chrome CrC)3 dans la pyridine3T, dans lequel le processus

initial

semble être

la formation d'un ester chromique qui perd ensuite des

éléments

de

H2CrO3

par

réaction

d'élimination

Eç=6.

- le

chlorochromaæ

de pyridinium

(PCC)38 dans

les

réactions

duquel des

conditions anhydres sont souvent maintenues en employant du tamis moléculaire en poudre.

L'inconvénient

de ces méthodes réside dans

le fait

que les complexes du chrome produisent des sels de chrome semblables à des goudrons; on peut remédier à ce problème par

filtration

ou encore chrom atographie.

Une autre méthode consiste à employer

le

tétroxyde de ruthénium39. C'est

un

agent oxydant

si puissant qu'il est parfois difficile d'éviter une suroxydation

également

sur les

^produits

initialement

formés. Par conséquent,

il faut

être

vigilant pour

stopper

la

réaction dès

qu'elle

a

atteint son terme.

Enfin, on rencontre I'oxydation photochimique4; elle

nécessite

la

synthèse

d'un

ester

pyruvique et la photolyse

subséquente

de cet

ester

fourni le

composé carbonylé.

I-es

étapes

"clés" de

cette réaction photochimique sont

le

transfert

inteme d'un

atome

d'hydrogène et

la fragmentation du diradical résultant. C'est un procédé très doux mais

il

n'est employé que dans des cas particuliers.

-18- 3. Synthèse

d'oximes

La

méthode

la plus

classiqueal consiste

à faire réagi

une cétone

ou un

aldéhyde avec le

chlorhydrate d'hydroxylamine (NH2OH.HCI) en milieu basique (alcooVpyridine)

à reflux42(schénta

I.I):

NH2OH.HCI

o

^{N vwrn Ql1}

pyridine

Schéma ^1.1

I-e

mécanisme

est

une

addition -élimination qui ne

nécessite pas de catalyse

vu la

grande réactivité de

I'hydroxylamine

libérée de son chlorhydrate dans le milieu.

Il

existe d'autres méthodes de synthèse des oximes:

- La nitrosation sur un carbone porteur

d'un

hydrogène actifa3(schéma 1.2):

R-CHI-Z + HONO --+ R-C-Z

N-oH il

Schéma 1.2 -

L'addition

de

NOX

sur une oléfinea(s chéma 1.3):

I-e

produit initial

est toujours un composé p-halogéno nitroso,

qui

se tautomérise en oxime.

On

rencontrs aussi

I'oxydation

d'amines primaires en composés nitroso

par I'acide

de Caro ou H2O2 dans

l'acide

acétiqueas.

Si le dérivé nitroso comporte un hydrogène en s, le composé se tautomérise

en oximea6(schénta

I.4):

N-o

cl

I

NOCI

--+ - C-

I

HO

\

î' )o'

- c-cz

c- ll

I

H <-

.- -

H iv

H

I

Schcma 1.3

+ ^H+ +

^SOoz-

OH

H

+ R- N-

I

- ^oso3-

o

I

H

N

N:O

I

R'- C-g

I

R

Cy'

Schéma 1.4

Et enfin, on rencontre la réduction de composés nitroaliphatiques en oximes (schérru 1.5):

SnC12

R -:CH2 NO2 ---+ R-CH: N-OH

Schérna 1.5

Les

composés

nitro

contenant

un

hydrogène

en s

^peuvent

être réduits en oximes

avec le chlorure

d'étain (tr)

ou

d'aures

réactifs parmi lesquels on peut trouver

les

sels de Co et de Cu

(tr)

dans

les

alkyldiamines4T,

le zinc

pulvérisé dans

I'acide acétique4, Crclr49, ou ^(pour

les a-nitrosulfones) NaNO25o.

-20- 4. Synthèse

d'hydroxylamines 6.

^1ère

^génération

Les

oximes sont en général réduites en amines quand elles sont naitées par

LiAIH

_{a $chéma}

r.6):

R- C- R' LiAlH4

_R

-

^CH

- ^R'

- N- ^OH

Schéma 1.6

Elles peuvent également donner des produits de réarrangementsl Gchénn

L7):

NH2

Ar- -R

LiAlH4

- c

N- il ^OH

Schéma 1.7

Avec certaines oximes, un traitement avec

LiAlH4

donne des aziridines'z (schéma 1.8):

PhcH2

Ph

- cH2-c-cH2-Ph ^LiAlH4

N

OH

Ar-CH- R

⁺

Ar- NH-CH2

R

NHz

Ph

H H

N

I

H

Schéma 1.8

le

BH3 à

110oC53,

I'hydrure de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminiums, le dihydro(trithio)borate

de sod.iumss, le sodium dans l'alcool56 et I'hydrogénation catalytiquesT.

D'autres Éducteurs plus doux réduisent ces oximes en hydroxylamines

; ^ainsi

^NaBH3CN58,

BH3-TI{F5e, BHr- S M e259,60, B zH o6

t

et BH3-pyridine62.

I-e

cyanoborohydrure

de sodium ^(NaBH3CN) s'est trouvé être le Éactif de choix,

en particulier dans notre laboratoirea2'

læs

conditions

de pH doivent

être rigoureusement contrôlées,

à savoir : la

réduction d'une aldoxime à

pH

3 donne

I'hydroxylamine

simple, alors

qu'à pH

4, on observe

la formation d'un

dimère en quantité non négligeable.

Les réactions de réduction avec NaBH3CN sont réalisées dans des solvants polaires protiques (MeOH _{ou H2O)} où ce réactif est relativement _{stable ;} on urilise un large excès de ce dernier ⁽¹¹ équivalents en général), ceci dans le but d'optimiser les rendements.

II.

Résultats obtenus

l. Protection

sélective

du

composé

II

Pour

protéger

la position 5 du

¹ ,2-O-cyclopentylidène-o-D-xylofuranose,

on a

testé deux méthodes de bloquage sélectif:

-

la première consiste à

faire

réagir le chlorure de p-toluoyle25 sur le composé

II

en présence de

pyridine; le

composé

I

est obtenu avec

un

bon rendement grâce à

la

meilleure

Éactivité

de

I'alcool

primaire (schéma 1.9).

HO cr

---+

II I

Schéma

1.9

- la

deuxième consisæ à

trityler la position 5 du

composé

II

avec

le le

chlorure de

trityle.

Quand on utilise les mêmes conditions que précédemment, le rendement obtenu est relativement bas (39Vo).

On

^peut

I'améliorer

en

utilisant la

méthode préconisée

par S.K.

Chaudharyl3. Cela consiste

à

remplacer

la pyridine par du DMAP (4- diméthylaminopyridine) en

présence de triéthylamine en solution dans Ie

DMF.

Cette méthode donne de très bons rendements (iusqu'à

16"o

₊

^TotOnO

\OH

o o o

-22-

9OVo),le seul inconvénient étant

la difficulté d'élimination

du

DMF

^(schérru 1.10)

HO

o

+ cr

+ DMAP DMF

o o

o pyridine o

Tol

Schéma I.II

Une deuxième méthodes consiste à oxyder le sucre avec le complexe trioxyde

de chrome-pyridine dans

le

dichlorométhane en ^présence

d'l

^mole

d'anhydride

acétique par mole

d'oxydant; elle

a permis

d'obtenir

le composé

3

avec

un

rendement encore

meilleur

^(90Vo); elle

a

^surtout

^permis de diminuer

considérablement

les

quantités

de

solvants

et de réactifs

assez onéreux mis en

jeu

.

o

II

Schéma I.I0

2. Synthèse des cétones 3 et 4

Nous avons

utilisé le

mélange

trioxyde

de chrome-pyridine3T pour oxyder ces alcools. Après

purification

puis recristallisation, les produits _{3 et}

4

sont obtenus avec des rendements de 867o et 857o respectivement (schérru

I.I I\.

@o

,

CrO:

Tr

3 4

Un

grand nombre d'oximes ont été synthétisees dans notre laboratoire4l. Cela consiste à faire

réagir une

cétone

avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en milieu

basique (alcooVpyridine) éventuellement à

reflux.

læs oximes

5

et

6

ont été synthétisées selon cette méthode4l avec une légère variante

: la

réaction a été menée à température ambiante, dans

la pyridine

anhydre, sur une période

de

12

h.

I-es rendements obtenus sont respectivement

de

627o

et de

967o

.

Ces oximes existent sous forme de deux diastéréoisomères Z et E dans le rapport

l/l

(schéma 1.12).

o @o o

NH2OH.HCI

o

o ^o

_pyridine

o

Schéma

I.I2

L'oxime 7

^provenant

de I'acétylation de I'oxime 5 n'existe que

sous

la forme d'un

seul

isomère E

^(64Vo).

Nous justifierons cette attribution de structure en détail dans la

partie

lH-RMN.

4. Synthèse des

hydroxylamines

8 à f

f

Les

composés

5 ^et 6 ont été réduits par le

cyanoborohydrure

de

^sodium42

avec

des rendements de 54Vo (E) et 46Vo (9) respectivement.

Ces réductions ont été effectuées dans MeOH sur une période de 3 à 4h (schéma

I.I3).

I-e composé

8'

a été obtenu par réduction du composé

5

avec le cyanoborodeutérohydrure de sodium (NaBD3CN) _dans CH3OD, le pH étant maintenu à 3 à

I'aide

deDCl20%o.

Quant aux composés 10 et 11,

ils

sont le résultat d'une acétylation par Ac2O dans la pyridine des hydroxylamines 8 et 9 rcspectivement.

N

I

HO

@ ^Tol

⁵

lr

6

-24-

o o

N

o

_NHOH

(

Tol

⁵

^R=H

R=D R=H

6

Schéma

1.13

III. Propriétés

spectroscopiques

l.

Spectroscopie

Ultra-Violette

Les

composés

tritylés 2, 4, 6,9 et ll

présentent tous

la

^même bande

d'absorption

à

À,,'o- 203-208 nm avec un coefficient d'extinction molaire e allant de 30.1d à 54.1d.

Cela correspond à I'absorption du reste

trityle.

Pour le composé 11, une nouvelle bande apparaît

à230

nm (e

=

^8400). Cela peut provenir du

fait

que

l'on

a ajouté un nouveau chromophore dans la molécule

(AcO-N(Ac)).

Quant aux composés

1,3, 5,7,

8 et 10,

ils

présentent deux sortes de chromophores.

- le premier à À.u* =

²⁰²

^{à 205 nm}

^{avec des}

coefficients d'extinction molaire

e

allant

de

7.ld à 18.Id.

Cela correspond ^à I'absorption du cycle aromatique.

- le

second à

I** =240 ^nm

avec 7.103

<

e

<

18.103, ceci étant

dû à

I'absorption de I'ester aromatique.

2. Spectroscopie

Infra-Rouge

læs composés 3-hydroxy I et 2 ont une bande de vibration de 3450 et 3510

^cm-l

respectivement, corespondant âu v6g.

Elle

disparaît dans

les

cétones

3 et 4 pour faire

place

à

une

nouvelle vibration

de valence vc=o

à

1770

cm-l

correspondant à la cétone créée.

la vibration

vç=6 de

l'ester

du composé 3 est

à

1725

cm'l.

Quant aux oximes

5

et

6, la vibration

v6=ry se trouve

à

1670-1690

cm-l, celle

du composé 7

o réducteur

-...-.'.*

pH=3

HO

8 E'

Tr

9

@

læs hydroxylamines

I

et 9 présentent des vibrations à 3490

et

3420

cm-l

^(ves)

,3280 ^et

^326O

(vNn)

et

1620 ^(qNH).

Dans les hydroxylamines acétylées

l0

et

ll,

^ces vibrations disparaissent pour laisser place à deux vibrations à 1790 et 1680 correspondant aux

voc4

et vryç=g respectivement.

3. Spectroscopie

IH-RMN

_(Tableau

I.I)

La

pÉsence ou I'absence de la double liaison exocyclique en 3, affecte fortement les protons avoisinants provoquant respectivement un blindage ou un déblindage.

Ainsi

dans les cétones 3 et

4,

les protons H-C1 sont déblindés

; le

^{passage du composé}

I

à 3

puis 5

déplace

le

signal de H-C1 de 5,93 à 6,12 puis 6,00-6,04.

De

même

pour le

proton H-C+

qui passe de 4,36 à 4,63 puis

5,1l-5,39.

l^e déblindage de H-C1 par

le

groupe

N-hydroxyimino

est moins

important

que

celui dû

au carbonyle.

L'effet

inverse est observé dans le cas du proton H-Ca.

Dans le

composé

58, on

observe

un

déblindage

de H-C4 dû à la proximité de

I'arome d'oxygène

du

groupe

N-hydroxyimino. En

appliquant Ie même raisonnement, on peut proposer

I'attribution

de Ia configuration de

7 :

on

dira

que

7 ala configuration E vu

que H-Ca est plus déblindé que H-C2.

Quand on ^passe de

I'oxime

à

I'hydroxylamine, I'effet

déblindant dû à la double liaison sur les protons avoisinants disparaît. On peut même noter un léger effet de blindage sur le proton H-C3, dû au remplacement par le groupe hydroxyamino

d'un

groupe oxygéné.

L'acétylation

de 8 en

l0

et de 9 en

1l

a un effet déblindant surtout

sur

H-C3 et un peu moins sur H-Ca.

4. Spectroscopie de

l3C-RMN

(Tableau 1.2)

L'analyse de nos composés ainsi que

I'utilisation

de tables de corrélation6a'65 nous ont permis de faire les attributions décrites dans le Tableau I.2.

L'hybridation

sp2

du

carbone C3 dans les composés

3 et 4

est

vérifiee par le

déplacement chimique

significatif

de ce

carbone,208,9 et2ll,4

^ppm respectivement.

On

note un déblindage

de

147,5

et

132,8 ppm

pil

rapport aux composés de dépan .

L'effet

est moins intense quand on passe aux oximes

5

et

6

.

Le

carbone C3 du composé

7

est plus déblindé que

celui

de

5

à cause de la présence de I'acétyle (effet observé en

lH-RMN;.

D'autre part, au niveau du carbone C2, on note un

déblindage

plus prononcé dans

le

-26-

TABLEAU I.l :

Déplacements

chimiques

^(ô en

ppm)

des

protons du

cycle

furanosique

des composés

II et l-ll

(dans CDCI3 sauf specifié)

*:

_{spectre effectué dans}

CD3OD ,**: ^dans

^C5D6

Composés

H-Cr H-cz

H-Cs H-C+

H"

et H5-C5

[*

I

)

3 4

z

E

z

E E

5 {

6

{

7 8 9 10 11

2**

3**

5,89 5,93 6,00 6,12 6,33 6,00 6,04 6,19 6,29 6,10 5,81 5,88 5,79 5,82 6,00 5,65

4,40 4,54 4,49 4,42 4,57 5,32 5,11 5,38 5,24 5,24 4,70 4,65 4,65 4,63 4,36 3,93

4,15 4,16 4,27

3,49 3,47 5,01 5,05 4,19

4,18 4,36 4,27 4,63 4,37 5,11 5,39 4,91 5,15 5,29 4,06 3,87 4,57 4,29 4,41 4,13

3,76

&3,80

4,77

&

4,34 3,49 &.3,58 4,45

&

4,68 3,30

&3,52

4,41 &4,67 4,59 &.4,76 3,20 &.3,47 3,29

&3,55

4,59

&

4,71 4,40

&

4,10 3,24

&3,38

4,31

&

4,68 3,12 &.3,29

3,& &

3,55 4,48

&

4,17

TABLEAU I.2

: Déplacements

chimiques

(ô en

ppm)

de

certains

carbones dans les composés

II

et

l-ll

Composés

c1

c2

c3

c4 cs

IJ*

I

2 3 4 5

t z

E

z

E

6

{

7 8 9

l0*

ll

104,53 104,40 104,50 102,70 103,20 104,31 104,48 104,72 104,72 r04,37 104,29 104,50 103,46 103,58

85,57 85,00 85,00 77,30 80,00 73,36 77,94 74,29 86,87 78,03 77,89 78,40 78,38 75,91

78,98 61,40 78,60 208,90 211,42 156,90 158,08 158,78 159,88 165,24

&,13

65,76 57,77 57,48

76,63 78,60 87,30 76,00 76,70 75,49 75,72 77,O7 78,36 76,07 65,37 77,14 73,12 74,38

60,92 74,40 61,70 63,50 64,60 65,50 64,01 66,09 63,60 63,96 76,16

&,09

62,87 62,45

*

_{: Ces} attributions ont été faites grâce à une hétérocorrélation

1tl6.tg1.

diastéréoisomère E que dans son isomère Z.

-28- 5.

Etudes conformationnelles

L'analyse

conformationnelle des composés

1-ll

est principalement basée sur les constantes de couplage en IH-RMN66 _{et sur}

I'exploitation

de

l'équation

de Karplus6T'04.

a.

Cycle furanosique

La conformation

de ce

cycle

a été déterminée à

partir

des constantes de couplage Jy2, J23, Q,a(Tableau 1.3) en tenant compte de sa configuration

rylo

^ou

^riào

suivant les composés.

Pour les composés

rylo J4

^{est nul et}

Jy2,

et J3,a varient respectivement de 3,5 à

4 etz

^{à 4,6.}

Pour les composés

ribo, Jy2,

J23 et,/32, les couplages varient respectivement de 3,5 à

4,3,5

à 5 er 9,5 à 10.

L'exploitation de ces valeurs grâce à un programme élaboré dans notre laboratoire

par

T.Nguyen-Xuan nous donne les valeurs des angles de

pseudorotation

définis pour

chaque conformation par

Altona

et Sundaralingam66.

I-es valeurs de la littérature pour les

paramètres

utilisés

dans

l'équation de Karplus

sont choisies et les constantes de couplage "modèles" sont calculées et comparées avec les J mesurés.

Bien

que cette approche.ait eu un certain succès par le passé,

il

faut bien garder en mémoire que

la

molécule n'est pas "gelée" dans une conformation donnée, mais existe dans un équilibre entre deux ou plusieurs formes.

Ainsi,

les composés 2, 8, 9 et 10 présentent une conform ation ³ 2T (schénu

I.l4):

le composé

I

présente une conformation JE (schéma

I.tS):

et le composé 11présente une conformation 2E (schéma

I.16):

La

présence du cyclopentylidène va

induire

une barrière d'énergie potentielle s'opposant à la

libre

pseudorotation. En

effet, I'angle

de pseudorotation varie entre

+l0o

et +5o pour les dérivés

rylo

^{et -11 et}

+l

pour les dérivés

ribo.

b.

Liaison exocyclique

Dans

l'étude

conformationnelle

de

cette

liaison, Blackburn et

coll.69

ont

adapté

la

règle de Karplus pour les couplages vicinaux:

JH-H= Js cos20 - 0,28

avec Jo= 9,27

Hz

si 0 < 0 < 90o

TABLEAU I.3 : constantes

de couplage (en

Hz) entre protons du

cycle

furanosique

des composés

II

et

l-11

*:

_Ces attributions ont été faites grâce à une hétérocorrélation

et

^Jo=

l2Hz

si 90 < 0

<

_l80o

læs protons H"-C5, Hu-Cs et H-C4 forment un système

ABX

dont les constantes de couplage en

rH-RMN

_{sont de}

I'ordre

de 3 à 5,5

Hzpour

J4,5" et de z à 8 Hz pour,/a,55

(,/sasÉ l2Hz).

L'analyse de I'angle dièdre 0 :

H-Ca-C5-H

montre

que

le proron

Hu-Cs

doit toujours

être Constantes

Composés

Jtz

Jz,3 Jz,q ls,q Jq,s^ J+,su Js.,su

[*

I

2 3 4

z

E

z

E

s{

6{

7 8 9

l0*

11

4 4 3,8 4,5 5 4,7 4,7 4,5 4,5 4,5 4 3,8 3,5 3,5

0 0 0

4,5 5 4 4,3

0 0 0

I I I

I 2 2

1,5 0 0 0 0

3 2 4,6

9,5 10

r0

9,9

5 4,7 3 3 2,5 5,5 2 4 3 3 5 4,5 5 4

6 8 5 4,5 2,8 2,5 3 3 3,5 3 2 3 2,7 3

11

t2

10 13,5

l0 t2 l2 l0 l0

1l

12 10,5

l2

10,5

-30- 3

2

o

8

Schcna I.I4

HO

To

o

Schéma

I.I5

synclinal (0 =

⁶⁰⁰⁾ par rapport à H-C4

;

^{quant à Hs-C5,}

il

^sera

toujours

synclinal par rapport à

H-C+ sauf dans le cas du composé

I

où

il

sera antipériplanaire (0

= ^l80o)

par rapportà H-C4.

Ces dispositions sont possibles dans le cas des deux équilibres

conformationnels gauche,gauche

ltrans,

gauche et gauche ,gauche

I

^gauche ,trans ^(schéma

LIn.

Pour tous les composés sauf

pour l, la

conformation gauche,gauche est

la

plus probable

et

,

par contre, pour le

composé

l, la conformation trans, gauche ou

^gauche,

tans

sera

la

plus favorisée. Dans un de ces deux équilibres,

H"-Cs

sera pro-S alors que dans

I'autre, il

sera pro-R et

vice

versa

pour

H5-C5.

A panir

de ces données,

il

n'est pas possible

d'attribuer

à ces protons

o

o

3

I

o

Schéma

I.16

Hsu

__-_-__->

<-

ca

04 04

gauche, gauche trans, gauche

les configurations pro-S et pro-R.

6.

Spectrométrie

de masse

læs composés 1-4 pÉsentent tous un

pic

moléculaire en général

faible.

Les composés

2

et 4 présentent un

pic

de masse mlz

=

243 représentant Ph3C+

;

d'autre part, tous deux présentent un

pic

à M'+

- Cfls'et

un pic mlz = 259 (Ph3C-O+). Ce sont des fragmentations caractéristiques du groupement

trityle

(fragmentation _en

o d'un

éther), (schémn

LI8).

Dans

le

cas des composés

I et 3,

les

pics

de masse

mlz =

I 19 représentent

le

groupement

"toluyle"

et

on le

retrouvera dans chacun des composés comportant ce groupement protecteur _;

de

même

à mlz = ^{91, on}

rctrouvera

le tolyle issu de mlz =

^{I 19}

^{par perte de C=O', ce}

^qui

correspond au carbocation nopylium, qui se dégrade ensuite en mlz = ^65,

^cation

cyclopentadiényle par perte d'acétylène,...(fragmentations typiques de cet ion).

o

Ac-

I

OAc

lt

H4 H4 Hs" RO

OR

Hsr

-32-

Hs"

---)

<-

o4 04

OR

gauche, gauche gauche, trans

Schéma

I.I7

Les

composés

5 et 7

présentent

tous deux

des

pics

moléculaires,

alors

que

le

composé 6 présente son premier fragment à mlz

=

^{454, ce qui} correspond à une perte de

OH'par

rapport au

pic moléculure

^(schérru

I.I9),

Dans les hydroxylamines, on observe de petits pics moléculaires et des

fragmentations correspondant à M'+ - H2 et M'+ - OH'.

I-e

même

pic M+' -

H2 étant observé

pour I et son

dérivé deutérié

8',

les deux hydrogènes doivent provenir du groupe hydroxyamino.

Dans le cas des produits _acétylés, on observe un fragment à M'+

-

60, ce qui correspond à une perte

d'AcOH.

H4 H4

Hso Hs" OR

Hsu