Exposition aux perturbateurs endocriniens pendant la grossesse : quel devenir métabolique ?

d o s s i e r

Exposition aux perturbateurs

endocriniens pendant la grossesse : quel devenir métabolique ?

Fetal exposure to endocrine disrupting compounds:

what metabolic future?

Nicolas Chevalier^{1, 2, 3}, Charlotte Hinault^{2, 3, 4}

1 Service d’endocrinologie, diabétologie, médecine de la reproduction, hôpital de l’Archet 2, CHU de Nice.

2 Inserm U1065/UNS, Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M), équipe 5 “Cellular Basis and Signaling of Tumor Metabolism”, Nice.

3 Université de Nice-Sophia Antipolis, faculté de médecine, Institut signalisation et pathologie (IFR 50), Nice.

4 Laboratoire de biochimie, hôpital Pasteur, CHU de Nice.

Résumé Summary

»Les perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE) sont des molécules naturelles ou chimiques capables d’interférer avec le système endocrinien, mais également de perturber les voies de signalisation des métabolismes glucidique et lipidique. Ils sont ubiquitaires dans notre environnement quotidien et impliqués dans de nombreuses pathologies parmi lesquelles des anomalies de l’axe reproducteur et les cancers hormonodépendants (sein, testicule, prostate, côlon). Chez l’homme, les accidents d’exposition ont montré un lien direct entre exposition à certains polluants organiques persistants (POP) et survenue d’un syndrome métabolique ou d’un diabète de type 2 dans les années qui ont suivi des expositions aiguës. Ces données ont été confirmées à plus grande échelle, dans des études épidémiologiques longitudinales, qui ont mis en évidence des concentrations plus élevées de PEE chez les patients obèses et/ ou diabétiques de type 2, notamment de POP, qui doivent donc être considérés comme des facteurs de risque à part entière d’insulinorésistance. Leur rôle dans l’épidémie d’obésité et de diabète de type 2 ne semble plus faire de doute, et leur coût annuel a d’ailleurs été estimé à plus de 20 milliards d’euros par l’Union européenne, avec une interrogation cruciale sur la période de vulnérabilité que représente la vie fœtale.

Mots-clés : Perturbateurs endocriniens – Polluants – Diabète – Obésité – Programmation fœtale.

Endocrine disrupting compounds (EDCs) are natural or synthetic molecules found in everyday products and used in the manufacture of food. They can interfere with different hormonal pathways (synthesis, secretion, transport, activity and/or elimination), but also with glucose and lipids metabolism. Therefore, they can induce a wide range of adverse effects (developmental and reproductive effects, hormone-dependent tumors such as breast, testis, colon or prostate cancers). Epidemiological studies in humans together with accidental acute exposure reports strongly suggest an association between metabolic syndrome and type 2 diabetes and exposure to persistent organic pollutants (POPs), which must be considered as insulin resistance factors. There is now sufficient evidence suggesting that EDCs may also explain an important part in the incidence of metabolic diseases (metabolic syndrome, obesity and type 2 diabetes), with an attributable direct cost estimated at €20 billion in the EU.

Fetal life is probably a crucial period of vulnerability for the programming of these diseases.

Keywords: Endocrine disruptors – Pollutants – Diabetes – Obesity – Fetal programming.

D

du système endocrinien et ainsi induire des effets délétères sur l’individu et/ou sa descendance, qu’il s’agisse de pathologies chroniques du développement, de la reproduction, de cancers hormonodépendants ou de pathologies métaboliques (4).

Plus de 90 000 composés anthropiques chimiques sont couramment utilisés, principalement dans l’industrie chimique et/ou phytosanitaire (3). Parmi eux, les com- posés reconnus comme PEE constituent un groupe très hétérogène, incluant des solvants industriels et leurs déchets (polychlorobiphényles [PCB], dioxines), des plastiques (2,2’-bis-4-hydroxyphényl-propane ou bisphénol A [BPA]), des plastifiants (phtalates), des pes- ticides (méthoxychlore, chlorpyrifos, dichlorodiphé- nyltrichloroéthane [DDT]), des fongicides (vinclozoline) et des agents pharmacologiques (diéthylstilbestrol [DES], mycotoxines comme la zéaralénone). À ces pro- duits synthétiques s’ajoutent les substances naturelles retrouvées dans l’alimentation humaine comme les additifs de l’alimentation animale (notamment les phytoestrogènes, les isoflavonoïdes et les lignanes contenus dans le soja, la luzerne, le lin, etc., comme la génistéine et le coumestrol). Les sources d’exposition aux PEE sont diverses et peuvent varier autant dans le temps que dans l’espace. Ces produits sont largement répandus dans notre environnement quotidien, dans l’air et l’eau, dans les objets usuels ainsi que dans la chaîne alimentaire en tant que contenants, cosmé- tiques, surfactants, conservateurs ou encore retarda- teurs de flamme, y compris dans l’alimentation pour les nouveau-nés et les enfants (2, 4). Les PEE, dispersés dans l’air ou dans le sol, contaminent les nappes d’eau souterraines : les mélanges rejoignent ainsi la chaîne alimentaire via l’eau de boisson et le cycle alimentaire vers les animaux supérieurs. En général, ils ont une mauvaise solubilité dans l’eau, mais sont solubles dans les graisses, conduisant ainsi à leur accumulation dans le système adipeux et leur concentration tout au long de la chaîne alimentaire (4).

Des facteurs non classiques d’insulinorésistance

Les cibles des PEE sont multiples. Les premiers effets révélés concernaient essentiellement les gonades,

peu été évalué initialement puisqu’il paraissait quasi évident qu’une balance énergétique positive résultant d’une suralimentation, associée à un mode de vie de type sédentaire, constituaient les 2 facteurs clés de l’installation d’une insulinorésistance. Des études familiales chez les jumeaux monozygotes ont également mis en évidence une prédisposition génétique mais avec des parts d’implication très variables (allant de 20 à 80 %) [6, 7]. Malgré l’identification de ces facteurs de risque, les prévalences respectives de l’obésité et du diabète de type 2, le plus souvent superposables, ne cessent d’augmenter à travers le monde, atteignant un taux sans précédent. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que 2 milliards d’humains seront obèses ou en surpoids en 2030 (8) avec, en Europe, une augmentation annuelle du nombre d’enfants obèses ou en surpoids de 1,3 million (9). Plus de 600 millions de diabétiques seront dépistés à travers le monde en 2030 selon l’International Diabetes Federation (IDF) [10]. Les raisons de cette augmentation si rapide de la prévalence de l’obésité et du diabète de type 2 restent complexes, et pour l’instant sans réponse tranchée. Dans les années 1960, des études épidémiologiques ont permis d’identifier un facteur supplémentaire déterminant pour le développement de l’obésité et du diabète de type 2 : l’adaptation environnementale, formulant ainsi l’hypothèse d’un génotype de réserve (ou thrifty genotype), sélectionné au cours de l’évolution de notre espèce : ce génotype favoriserait la survie en cas d’exposition à une famine ou à une carence alimentaire, mais il serait dans le même temps capable d’induire une certaine insulinorésistance de manière à stocker plus facilement les substrats énergétiques en période d’abondance ou de relative abondance entre 2 périodes de famine ou de carence alimentaire (11). Parmi les facteurs non classiques d’insulinorésistance, les PEE constituent des candidats potentiels puisque plusieurs observations ont déjà pu montrer un lien entre la survenue d’un diabète de type 2 et une exposition accidentelle à un ou plusieurs polluants (11-13). La production et l’utilisation de composants chimiques ont drastiquement augmenté depuis la Seconde Guerre mondiale, quasi parallèlement à l’épidémie d’obésité et de diabète ; ainsi, comme le suggèrent

d o s s i e r

B.A. Neel et R.M. Sargis pour le diabète (11), ou P.F. Baillie-Hamilton pour l’obésité (14), cette épidémie pourrait constituer un paradoxe du progrès apporté par l’industrialisation. Actuellement, de nombreux arguments, qu’ils soient expérimentaux ou de nature épidémiologique, tendent à confirmer qu’il existe un rôle plausible des facteurs environnementaux dans la genèse d’une insulinorésistance et d’un défaut de l’insulinosécrétion, qui sont les mécanismes physio- pathologiques du diabète de type 2. Cette notion a été validée par le National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) [15] et plus récemment par l’Union européenne (16). Il a ainsi été estimé qu’une exposition chronique à certains composés chimiques était responsable d’une augmentation d’incidence de l’obésité et du diabète, et donc des coûts de santé allant de 18 à 29 milliards d’euros chaque année (16), avec une alerte notamment sur le rôle d’une exposition prénatale au BPA qui serait directement responsable de plus de 42 000 cas d’obésité infantile, avec un surcoût annuel de prise en charge pour les systèmes de santé de 1,54 milliard d’euros (16).

Concept de programmation fœtale

Les mécanismes d’action des PEE sont complexes et non prévisibles (17, 18), impliquant des récepteurs hormo naux nucléaires aux hormones stéroïdiennes (estrogènes, progestérone, androgènes, hormones thyroïdiennes et acide rétinoïque), mais également des récepteurs membranaires, des récepteurs non nucléaires, des récepteurs orphelins (comme AhR [Aryl hydrocarbon Receptor] ou GPR30) et différentes voies de signalisation enzymatique (4). L’effet observé est également très variable selon la dose d’exposition, et échappe globalement au concept toxicologique habituel d’une relation linéaire entre dose et effet, puisque de multiples observations ont rapporté que les PEE étaient capables d’induire des anomalies à de très faibles doses, voire uniquement par leur présence, alors que, paradoxalement, ils peuvent n’avoir qu’un effet faible ou nul à forte dose (3, 4, 19-21).

Un autre point important à considérer est celui de l’âge lors de l’exposition. En effet, l’exposition d’un adulte à un PEE peut avoir des conséquences très différentes de celles observées chez le fœtus ou chez l’enfant. L’exemple le plus démonstratif a été apporté par le thalidomide, utilisé comme sédatif et antiémétique chez les femmes enceintes entre 1957 et 1961, et qui détermine une phocomélie en cas d’administration entre le 20^e et le 36^e jour suivant la

fécondation, même à de très faibles doses (22). Cela a conduit à la notion de “fenêtre de vulnérabilité”, retrouvée dans de multiples composés fœtotoxiques, notamment le DES, puissant estrogène de synthèse qui a été utilisé jusqu’en 1975 pour la prévention des fausses couches, responsable de malformations du tractus génital féminin (23), mais aussi d’infertilité et de cancers hormonodépendants chez les descendants, avec un effet transgénérationnel marqué (23, 24). Plus récemment, il a été montré que l’exposition prénatale au DES était responsable de la survenue d’une obésité chez la souris, avec un phénotype similaire à celui observé chez les enfants en cas de retard de croissance intra-utérin marqué, qui présentent ensuite un rebond pondéral (catch up) cause à terme de l’obésité infantile. Ce concept n’est pas sans rappeler les travaux de D.J. Barker qui avaient montré que des conditions environnementales délétères, comme un stress, une carence nutritionnelle ou un déséquilibre métabolique, dans certaines périodes critiques du développement (comme la période fœtale ou périnatale), étaient capables, tout en s’exprimant initialement sous la forme d’une hypotrophie fœtale, de déterminer à l’âge adulte la survenue d’une obésité, d’un syndrome métabolique et/ou d’un diabète de type 2. En effet, lors de la grossesse, la mère transmet à son enfant les nutriments et l’oxygène nécessaires à son développement. Néanmoins, elle peut également transmettre des carences alimentaires auxquelles le fœtus devra s’adapter, provoquant un retard de croissance intra-utérin, associé à un risque accru de développer des maladies métaboliques à l’âge adulte comme le diabète de type 2. Il s’agit de la théorie de la programmation fœtale de la maladie chez l’adulte (Developmental Origin of Health and Disease [DOHaD]), qui suppose l’existence d’une fenêtre de vulnérabilité aux PEE, variable selon le produit considéré et selon l’organe cible (25). Cela souligne également le délai possible entre l’exposition à un ou plusieurs PEE et sa répercussion clinique, latence qui peut aller jusqu’à plusieurs décennies.

Quels arguments expérimentaux

pour suspecter un rôle des perturbateurs endocriniens ?

Le rôle des estrogènes et de leurs récepteurs classiques (plus souvent ERα que ERβ) et non classiques (GPR30, ERRγ) dans le métabolisme énergétique, la différenciation adipocytaire et les fonctions de la cellule β-pancréatique sont bien connus (26). En effet,

triglycérides dans le tissu adipeux (26, 27). Compte tenu de ces observations, il est légitime de s’interroger sur le rôle potentiel des PEE à activité estrogénique ou estrogénomimétique dans la survenue d’anomalies du métabolisme énergétique.

Dans des modèles de lignées cellulaires, l’exposition d’adipocytes murins à des mélanges de polluants organiques (dont des pesticides organochlorés) est capable d’induire une insulinorésistance et une diminution d’expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique (28). L’exposition in vitro aux phtalates, notamment au mono-(2-éthylhexyl)- phtalate (MEHP) et au monobenzyl-phtalate (MBzP), conduit quant à elle à l’activation des récepteurs PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) et ainsi à une différenciation adipocytaire marquée (29).

L’exposition prénatale à des PEE chez le rongeur est capable de déterminer des anomalies métaboliques dans la descendance, en particulier des anomalies du métabolisme glucidique (30). Ainsi, l’exposition pergravidique de souris au DES est responsable d’un plus petit poids à la naissance, suivi d’un rebond pon- déral à la puberté puis d’une obésité à l’âge adulte, similaire au phénotype décrit par D.J. Barker (25). Ces souris exposées au DES durant leur développement embryonnaire ont, par ailleurs, des taux plus élevés d’adiponectine et de leptine ainsi qu’une glycémie augmentée (31). Les résultats d’une exposition pergravidique au BPA sont plus variables d’une étude à l’autre, selon la dose utilisée, la voie d’administration et la durée d’exposition (32). Néanmoins, il semblerait qu’une exposition prénatale au BPA ait les mêmes effets délétères sur les métabolismes lipidique et glucidique qu’un régime riche en graisses (33), avec des effets différents selon le sexe (34). Cela souligne l’importance d’un environnement fœtal délétère, qu’il soit de nature carentielle ou toxique, dans la programmation de pathologies en lien avec l’insulinorésistance à l’âge adulte, comme l’a évoqué D.J. Barker (25).

Néanmoins, l’effet de programmation fœtale des PEE n’est pas limité à une interaction avec les récepteurs des estrogènes ou les récepteurs PPAR. En effets, les PEE sont classiquement capables d’induire des modifications épigénétiques qui peuvent perdurer tout au long de la vie, même sans modification de

du gène Agouti (35). Il est donc très probable que les effets métaboliques du BPA (et du DES), observés aussi bien in vitro qu’in vivo, soient la conséquence d’hyper- et/ou d’hypométhylations de plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme gluci dique et lipidique (36), ainsi que de la mise en jeu de certains microARN (37-39), déjà décrits pour être dérégulés en réponse à un régime alimentaire maternel non adapté (40), expliquant ainsi la transmission de ces anomalies (et donc des pathologies qui leur sont liées) à travers les générations. Par ailleurs, ces microARN, en plus d’être des acteurs intracellulaires clés dans de nombreux processus biologiques, notamment dans le métabolisme énergétique (41), sont également circulants, ce qui leur confère un rôle potentiel de bio marqueurs biologiques (41, 42).

Quelles données dans l’espèce humaine ?

Les arguments épidémiologiques mettant en évidence un lien fort et non discutable entre une exposition à des PEE et la survenue de troubles métaboliques (principalement le diabète de type 2) proviennent d’expositions à des doses très importantes, ponctuelles, accidentelles, dans des populations particulières, et ne peuvent être utilisés pour expliquer l’épidémie d’obésité et de diabète de type 2 observée dans le reste du monde (27, 32). Les études épidémiologiques cas-témoins réalisées dans les régions les plus polluées, ou les plus exposées aux PEE, soulèvent d’autres problèmes d’interprétation, notamment ceux du choix des populations contrôles. Ainsi, plusieurs observations ont rapporté une sur incidence d’obésité ou de diabète en cas d’ingestion régulière par l’alimentation (via les eaux de boisson et les poissons principalement) de polluants organiques persistants (notamment des pesticides organochlorés ou des métabolites du DDT) en Scandinavie ou dans la région des Grands Lacs aux États-Unis. Néanmoins, il n’est pas impossible que le régime alimentaire constitue un facteur de confusion majeur dans ces études, l’ensemble de la population étant finalement quotidien nement exposée par son alimentation et/ou les eaux de boisson à des quantités variables de PEE (43).

d o s s i e r

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

1. Colborn T. Epidemiology of Great Lakes bald eagles. J Toxicol Environ Health 1991;33:395-453.

2. Colborn T, vom Saal FS, Soto AM. Developmental effects of endocrine-disrupting chemicals in wildlife and humans.

Environ Health Perspect 1993;101(5):378-84.

3. Vandenberg LN, Maffini MV, Sonnenschein C, Rubin BS, Soto AM. Bisphenol-A and the great divide: a review of controversies in the field of endocrine disruption. Endocr Rev 2009;30(1):75-95.

4. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC et al.

Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev 2009;30(4):293-342.

5. Mauduit C, Florin A, Amara S et al. [Long-term effects of environmental endocrine disruptors on male fertility]. Gynecol Obstet Fertil 2006;34(10):978-84.

6. Rice T, Perusse L, Bouchard C, Rao DC. Familial aggrega- tion of body mass index and subcutaneous fat measures in the longitudinal Québec family study. Genet Epidemiol 1999;16(3):316-34.

7. Poulsen P, Kyvik KO, Vaag A, Beck-Nielsen H. Heritability of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance--a population-based twin study.

Diabetologia 1999;42(2):139-45.

8. Kelly T, Yang W, Chen CS, Reynolds K, He J. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes (Lond) 2008;32(9):1431-7.

9. Wang Y, Lobstein T. Worldwide trends in childhood

11. Neel BA, Sargis RM. The paradox of progress: environmental disruption of metabolism and the diabetes epidemic. Diabetes 2011;60(7):1838-48.

12. Henriksen GL, Ketchum NS, Michalek JE, Swaby JA. Serum dioxin and diabetes mellitus in veterans of operation ranch hand. Epidemiology 1997;8(3):252-8.

13. Bertazzi PA, Consonni D, Bachetti S et al. Health effects of dioxin exposure: a 20-year mortality study. Am J Epidemiol 2001;153(11):1031-44.

14. Baillie-Hamilton PF. Chemical toxins: a hypothesis to explain the global obesity epidemic. J Altern Complement Med 2002;8(2):185-92.

15. Thayer KA, Heindel JJ, Bucher JR, Gallo MA. Role of envi- ronmental chemicals in diabetes and obesity: a National Toxicology Program workshop review. Environ Health Perspect 2012;120(6):779-89.

16. Legler J, Fletcher T, Govarts E et al. Obesity, diabetes, and associated costs of exposure to endocrine-disrupting chemicals in the European Union. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(4):1278-88.

17. Swedenborg E, Ruegg J, Mäkelä S, Pongratz I. Endocrine disruptive chemicals: mechanisms of action and involvement in metabolic disorders. J Mol Endocrinol 2009;43(1):1-10.

18. Casals-Casas C, Desvergne B. Endocrine disruptors:

from endocrine to metabolic disruption. Annu Rev Physiol 2011;73:135-62.

19. Welshons WV, Nagel SC, vom Saal FS. Large effects from

20. Sheehan DM, Willingham E, Gaylor D, Bergeron JM, Crews D. No threshold dose for estradiol-induced sex reversal of turtle embryos: how little is too much? Environ Health Perspect 1999;107(2):155-9.

21. Vandenberg LN, Colborn T, Hayes TB et al. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: low-dose effects and non- monotonic dose responses. Endocr Rev 2012;33(3):378-455.

22. Vargesson N. Thalidomide-induced limb defects: resolving a 50-year-old puzzle. BioEssays 2009;31(12):1327-36.

23. Newbold RR, Padilla-Banks E, Jefferson WN. Adverse effects of the model environmental estrogen diethylstilbestrol are transmitted to subsequent generations. Endocrinology 2006;147(6 Suppl):S11-7.

24. Fenichel P, Brucker-Davis F, Chevalier N. The history of Distilbene® (Diethylstilbestrol) told to grandchildren-the transgenerational effect. Ann Endocrinol (Paris) 2015;76(3):253-9.

25. Barker DJ. The developmental origins of adult disease.

Eur J Epidemiol 2003;18(8):733-6.

26. Tiano JP, Mauvais-Jarvis F. Importance of oestrogen receptors to preserve functional beta-cell mass in diabetes.

Nat Rev Endocrinol 2012;8(6):342-51.

27. Chevalier N, Fenichel P. Endocrine disruptors: new players in the pathophysiology of type 2 diabetes? Diabetes Metab 2015;41(2):107-15.

R é f é r e n c e s

Les arguments épidémiologiques les plus formels entre exposition aux PEE et survenue d’une obésité et/ou d’un diabète de type 2 proviennent donc certainement du programme américain NHANES (US National Health and Nutrition Examination Survey), débuté en 1960, et dont l’objectif initial était de déterminer l’état de santé et le statut nutritionnel de la population américaine à partir d’un échantillon représentatif d’enfants et d’adultes. Depuis 1999, tous les 2 ans, ce programme a ajouté de manière systématique la recherche dans le sang et les urines d’un certain nombre de com- posés chimiques et a pu montrer que la plupart des participants avaient des taux sanguins et/ou urinaires détectables de plusieurs PEE, en particulier de BPA. De plus, l’existence d’un diabète était fortement corrélée avec une exposition aux PCB, aux dioxines, au p,p’-DDE (un métabolite du DDT), aux phtalates et au BPA (avec un odds ratio [OR] atteignant 2,74 [IC₉₅ : 1,44-5,23]) après ajustement pour l’âge, le sexe, l’origine ethnique et l’indice de masse corporelle (44, 45).

Plus récemment, certaines équipes ont essayé d’éva- luer le rôle d’une exposition prénatale aux PEE et la survenue de troubles métaboliques, avec des résul- tats discordants, certains montrant une corrélation entre les taux prénataux de BPA et la survenue d’une obésité infantile uniquement chez le garçon (46) et d’autres, aucune corrélation (47) ou une corrélation assez hypothétique (48).

Conclusion

L’incidence du syndrome métabolique, de l’obésité et du diabète de type 2 ne cesse de croître. Néanmoins, les modifications des habitudes alimentaires et la sédentarité accrue n’expliquent pas à elles seules l’ensemble des anomalies cellulaires observées. Bien que la participation des PEE dans la physiopathologie de l’obésité et du diabète de type 2, et plus générale- ment de l’insulino résistance, ne soit pas formellement démontrée dans l’espèce humaine, il existe des pré- somptions sérieuses sur le rôle éventuel d’un certain nombre d’entre eux, notamment les polluants orga- niques persistants ou le BPA, présent de façon ubiqui- taire dans l’environ nement quotidien. Comme cela a pu être observé chez les rongeurs, il est probable que ces molécules puissent, en cas d’exposition lors de périodes critiques du dévelop pement, même à de faibles doses, favoriser le dévelop pement de maladies métaboliques au même titre que le développement des troubles de la reproduction ou des cancers hormonodépendants (prostate, côlon, testicule). La caractérisation de bio- marqueurs capables d’évaluer la durée et l’intensité de l’exposition de chaque individu (degré de méthylation de l’ADN, microARN, etc.) pourrait constituer une aide non négligeable pour la prise en charge précoce des maladies métaboliques et limiter, de fait, l’épidémie d’obésité et de diabète de type 2. ■

30. Jimenez-Chillaron JC, Isganaitis E, Charalambous M, Gesta S, Pentinat-Pelegrin T, Faucette RR, et al. Intergenerational transmission of glucose intolerance and obesity by in utero undernutrition in mice. Diabetes 2009;58(2):460-8.

31. Newbold RR, Padilla-Banks E, Jefferson WN. Environmental estrogens and obesity. Mol Cell Endocrinol 2009;304(1-2):84-9.

32. Chevalier N, Fenichel P. Bisphenol A: Targeting metabolic tissues. Rev Endocr Metab Disord 2015;16(4):299-309.

33. Garcia-Arevalo M, Alonso-Magdalena P, Rebelo Dos Santos J, Quesada I, Carneiro EM, Nadal A. Exposure to bisphenol-A during pregnancy partially mimics the effects of a high-fat diet altering glucose homeostasis and gene expression in adult male mice. PloS One 2014;9(6):e100214.

34. Lejonklou MH, Dunder L, Bladin E, Pettersson V, Ronn M, Lind L, et al. Effects of low-dose developmental Bisphenol A exposure on metabolic parameters and gene expression in male and female fischer 344 rat offspring. Environ Health Perspect 2017;125(6):067018.

35. Dolinoy DC, Huang D, Jirtle RL. Maternal nutrient supplementation counteracts bisphenol A-induced DNA

Yengo L, et al. Low-dose exposure to bisphenols A, F and S of human primary adipocyte impacts coding and non-coding RNA profiles. PloS One 2017;12(6):e0179583.

38. Manikkam M, Tracey R, Guerrero-Bosagna C, Skinner MK.

Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations. PloS One 2013;8(1):e55387.

39. Taylor JA, Shioda K, Mitsunaga S et al. Prenatal exposure to bisphenol A disrupts naturally occurring bimodal DNA methy- lation at proximal promoter of fggy, an obesity-relevant gene encoding a carbohydrate kinase, in gonadal white adipose tissues of CD-1 mice. Endocrinology 2018;159(2):779-94.

40. Dumortier O, Hinault C, Gautier N, Patouraux S, Casamento V, Van Obberghen E. Maternal protein restriction leads to pancreatic failure in offspring: role of misexpressed microRNA-375. Diabetes 2014;63(10):3416-27.

41. Dumortier O, Hinault C, Van Obberghen E. MicroRNAs and metabolism crosstalk in energy homeostasis. Cell Metab 2013;18(3):312-24.

44. Lee DH, Lee IK, Song K, Steffes M, Toscano W, Baker BA, et al.

A strong dose-response relation between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes: results from the National Health and Examination Survey 1999-2002. Diabetes care 2006;29(7):1638-44.

45. Everett CJ, Frithsen IL, Diaz VA, Koopman RJ, Simpson WM, Jr., Mainous AG, 3^rd. Association of a polychlorinated dibenzo- p-dioxin, a polychlorinated biphenyl, and DDT with diabetes in the 1999-2002 National Health and Nutrition Examination Survey. Environ Res 2007;103(3):413-8.

46. Vafeiadi M, Roumeliotaki T, Myridakis A et al. Association of early life exposure to bisphenol A with obesity and cardio- metabolic traits in childhood. Environ Res2016;146:379-87.

47. Buckley JP, Herring AH, Wolff MS, Calafat AM, Engel SM.

Prenatal exposure to environmental phenols and childhood fat mass in the Mount Sinai Children’s Environmental Health Study. Environ Int 2016;91:350-6.

48. Tran V, Tindula G, Huen K, Bradman A, Harley K, Kogut K, et al. Prenatal phthalate exposure and 8-isoprostane among Mexican-American children with high prevalence of obesity.

J Dev Orig Health Dis 2017;8(2):196-205.